Fisiopatologia [Resumen] 1P PDF

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Fisiopatología I Inflamación Terminología: Edema: exceso de liquido en el tejido intersticial o en las cavidades orgánicas; puede ser un exudado o un trasudado. Exudación: extravasación de líquido, proteínas y cells sanguíneas a partir de los vasos al interior del tejido intersticial o cavidades org...

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Fisiopatología I Inflamación Terminología: Edema: exceso de liquido en el tejido intersticial o en las cavidades orgánicas; puede ser un exudado o un trasudado. Exudación: extravasación de líquido, proteínas y cells sanguíneas a partir de los vasos al interior del tejido intersticial o cavidades orgánicas. Exudado: líquido inflamatorio extravascular que tiene una elevada concentración de proteínas y restos celulares. Presencia de debris (basura celular) Pus: exudado inflamatorio purulento rico en neutrófilos y restos celulares. Trasudado: líquido extravascular con un bajo contenido en proteínas (especialmente albumina); esencialmente un ultrafiltrado de plasma sanguíneo resultante de unas elevadas presiones hídricas o fuerzas osmóticas reducidas en el plasma sin que haya alteración de la permeabilidad. La inflamación es la respuesta del tejido vivo vascularizado a la lesión. Tiene la finalidad de contener y aislar la lesión, destruir los organismos invasores e inactivar toxinas, y preparar el tejido para la cicatrización y reparación. Aunque es fundamentalmente una respuesta protectora, puede ser nociva; causar reacciones de hipersensibilidad graves, lesiones con posterior fibrosis, etc. La inflamación destruye, diluye o arrastra fuera los agentes lesivos y pone en movimiento una serie de eventos para tratar de cicatrizar y reconstituir el tejido lesionado. El fenómeno reparador inicia temprano pero alcanza clímax después que se ha neutralizado el agente ofensor. Durante la reparación, el tejido agredido es reemplazado mediante la regeneración de células parenquimatosas nativas, ya sea rellenando el defecto con tejido fibroso (cicatrización) o, con mayor frecuencia, por una combinación de regeneración y cicatrización. Sin embargo, procesos de inflamación y reparación pueden resultar perjudiciales. Hay enfermedad producto de reacciones inflamatorias crónicas (Artritis Reumatoide, Aterosclerosis, Fibrosis Pulmonar) o de reacciones inflamatorias agudas excesivas como las Reacciones de Hipersensibilidad a picaduras de insectos, medicamentos, algunas toxinas, que pueden poner la vida en peligro. Causas: infección, daño mecánico, deprivación de oxígeno (isquemia), deprivación de nutrientes, defectos genéticos o inmunológicos, agentes químicos, temperaturas extremas, radiación ionizante.

Características: -Componentes principales: respuesta vascular y respuesta inflamatoria celular -Efectos mediados por proteínas circulantes en el plasma y por factores producidos localmente por cells de la pared vascular o inflamatorias -Termina al eliminar el agente agresor y los mediadores retirados. (mecanismos antiinflamatorios activos) Patrones -Agudo: comienzo temprano, corta duración. Implica edema (exudación de líquidos y proteínas plasmáticas) y emigración de PMN. -Crónico: comienzo posterior, mayor duración. Implica linfocitos y macrófagos, e inducción de proliferación de vasos sanguíneos y cicatrización. Fibrosis y necrosis de tejidos.

Signos clásicos: -Calor -Rubor -Edema (tumor) -Dolor -Limitación de la función *Componentes (respuesta vascular y respuesta celular) -Células circulantes: neutrófilos, monocitos, eosinófilos, linfocitos, basófilos y plaqueta -Células del tejido conectivo: mastocitos –que rodean de modo íntimo vasos sanguíneos fibroblastos macrófagos residentes linfocitos -La matriz extracelular consiste en: Fibras estructurales proteicas (colágena, elastina) glicoproteínas de adhesión (fibronectina, laminita, colágena no fibrilar, tenascina y otras) proteoglicanos. membrana basal (es un componente especializado de la matriz extracelular que consta de glicoproteínas adhesivas y de proteoglicanos). INFLAMACION AGUDA Estímulos al desarrollo de respuestas inflamatorias agudas Infecciones, toxinas microbianas Bacterianas, virales, parasíticas Trauma Golpe, penetración Agentes físicos y químicos Quemadura; congelación; irradiación; algunos agentes del medio ambiente Necrosis tisular De cualquier causa Cuerpos extraños Espinas; tierra; suturas Reacciones inmunes Reacciones de hipersensibilidad Componentes principales: -Alteración del calibre vascular  aumento flujo sanguíneo (calor y rubor) -Producción de exudados inflamatorios por cambios estructurales en microvascularización y abandono de la circulación de leucocitos (especialmente neutrofilos) y proteínas plasmáticas (edema) -Emigración de leucocitos de la circulación al sitio de lesión (edema y dolor) CAMBIOS VASCULARES: En un endotelio intacto la presión hidrostática hace que el líquido salga de la circulación, y la coloidosmótica del plasma hace que el líquido pase al interior de los capilares. Una vez ocurre la lesión se producen cambios en el calibre y permeabilidad de la pared vascular que afectan el flujo: -Vasodilatación (con o sin vasoconstricción previa), aumenta flujo y presión hidrostática. -Exudación de líquido rico en proteínas, disminuye presión osmótica del plasma. Esto produce el edema.

Estasis: Se produce cuando la pérdida de líquido causa concentración de hematíes y aumento de la viscosidad de la sangre, con enlentecimiento del flujo sanguíneo. Da lugar a la marginación de leucocitos (cúmulo de estos a lo largo del endotelio) y migración a través de la pared vascular. El aumento de la permeabilidad de la pared ocurre por: Formación de hendiduras endoteliales (gaps) en vénulas. Es el mecanismo más común, inducido por histamina, bradiquinina, leucotrienos, la substancia P neuropéptida y muchas otras clases de mediadores químicos. Ocurre rápidamente luego de exposición al mediador, es reversible y de corta duración (15 a 30 minutos). Constituye una respuesta inmediata transitoria. Afecta vénulas, excluyendo capilares y arteriolas. Es posible que la razón de esta restricción sea un mayor número de receptores para los mediadores en el endotelio venular. La unión de receptores a mediadores (ligandos) tales como la histamina activa vías de señalización intracelular que conducen a la fosforilación de proteínas contráctiles y del citoesqueleto (miosina, por ejemplo). Al contraerse las proteínas, se contraerá la célula endotelial y habrá separación de la unión intercelular. Ciertas citoquinas como interleucina-1 (IL-1), el Factor de Necrosis Tumoral (TNF) y el Interferon-gamma (IF-γ) también aumentan la permeabilidad vascular al inducir reorganización estructural del citoesqueleto. En contraste a la respuesta de histamina, la respuesta inducida por citoquinas es más tardía (4 a 6 horas) y más prolongada (24 horas o más). Lesión endotelial directa, con necrosis resultante y esfacelación. Este mecanismo suele ser responsable cuando ocurre daño necrotizante del tejido, y lesión directa del endotelio, como por ejemplo en quemaduras severas o en infecciones bacterianas que producen lisis. Por igual, neutrófilos adheridos al endotelio pueden lesionar las células. La mayoría de las veces la salida de suero es inmediata y sostenida a un alto nivel por varias horas, hasta que los vasos dañados se trombosan o son reparados. La reacción se conoce como respuesta sostenida inmediata, todos los vasos de la microcirculación se afectan, vénulas, capilares y arteriolas. Endotelio esfacelado a menudo se asocia con adhesión plaquetaria y trombosis. Salida prolongada tardía. Comienza de 2 a 12 horas después, se prolonga por horas o incluso días y afecta vénulas y capilares. Esta salida se produce por daños térmicos leves a moderados, radiación por rayos X y ultravioleta, y ciertas toxinas bacterianas. Lesión endotelial mediada por leucocitos. Los leucocitos se adhieren tempranamente al endotelio. En el proceso son activados y liberan especies tóxicas de oxígeno y enzimas proteolíticas que lesionan y esfacelan el endotelio y aumentan así la permeabilidad. En inflamación aguda, este tipo se lesión se restringe a sitios vasculares como vénulas, capilares pulmonares y/o glomerulares, donde los leucocitos permanecen adheridos por largo tiempo al endotelio. Aumento de transcitosis a través del citoplasma endotelial. Este fenómeno sucede en canales que consisten de grupos de vesículas y vacuolas interconectadas, no recubiertas, denominadas organelos vesicovacuolares, localizados cerca de las uniones intercelulares. Ciertas moléculas, como el Factor de Crecimiento Endotelial Vascular (VEGF), parecen causar aumento de permeabilidad al aumentar el número y quizás el tamaño de estos canales. Salida en vasos sanguíneos neoformados. Durante la reparación tisular, las células endoteliales proliferan y forman nuevos vasos sanguíneos, proceso llamado angiogénesis.

En resumen, en la inflamación aguda la pérdida de líquido y aumento de la permeabilidad ocurre en distintas fases: 1) respuesta inmediata transitoria con duración máxima de 30 minutos, mediada por la acción de histamina y leucotrienos sobre el endotelio; 2) respuesta tardía que inicia cerca de 2 horas después y se prolonga durante 8 horas, mediada por quininas, productos del complemento y otros factores; 3) respuesta prolongada más evidente cuando ha ocurrido lesión endotelial directa, por ejemplo después de una quemadura. COMPONENTES CELULARES Células fagocíticas: -Neutrófilos (polimorfonucleares. PMN) son el principal componente celular en la destrucción bacteriana. Son glóbulos blancos relativamente grandes, abundantes, de núcleo lobulado y presencia de numerosos gránulos citoplasmáticos (lisosomas). Los gránulos son de dos clases: Gránulos primarios (azurofílicos) son característicos de neutrófilos inmaduros, formas muy jóvenes. Contienen proteínas catiónicas, defensinas (proteínas de muy bajo peso molecular), proteasas (elastasas, catepsina G, etc.), lisozima, y en particular, mieloperoxidasa. Gránulos secundarios (especificos) son más característicos o específicos de los PMN maduros. Contienen lisozima y cofactores de la oxidación NADPH, lactoferrina y proteína captadora de vitamina B-12 (estas dos últimas características de gránulos secundarios). -Células fagocíticas mononucleares incluyen monocitos en la circulación, histiocitos en los tejidos, microglia a nivel cerebral, células de Kupfer en el hígado así como macrófagos localizados en cavidades serosas y órganos linfoides. También contienen gránulos similares a los neutrófilos pero son menos abundantes. Se reconocen por su morfología, capacidad de adhesión en superficies plásticas o de vidrio, sus propiedades fagocíticas y por ser CD14 positivas (es decir, mac2). Todas las células fagocíticas poseen receptores para una variedad de moléculas. Respecto a inmunidad innata, los más importantes son receptores para el fragmento Fc de la inmunoglobulina G (IgG-Fc), receptores para complemento, interferones (IFN), TNF y para ciertos componentes bacterianos (patrones moleculares asociados a patógenos, PAMPs). Las interacciones entre receptores y sus ligandos promueven fagocitosis y activación de estas células de modo tal que son muy eficientes en la lisis – muerte- de patógenos. EVENTOS CELULARES: EXTRAVASACIÓN LEUCOCITARIA Y FAGOCITOSIS Función crítica de inflamación es promover llegada de leucocitos al sitio de lesión. Los leucocitos ingieren agentes ofensores, matan bacterias y otros microorganismos, eliminan tejido necrótico y substancias extrañas. Pero hay un precio a pagar: inducen daño tisular y prolongan inflamación, dado que los productos leucocitarios que destruyen lo patógeno no discriminan los tejidos normales del huésped. Secuencia de eventos en la extravasación de leucocitos En la luz del vaso Marginación, rodamiento y adhesión endotelial. El endotelio inactivo no une células circulantes. En inflamación, se activa y favorece unión de leucocitos como preludio a su salida del vaso sanguíneo. Diapedesis Transmigración a través de las separaciones endoteliales (gaps). Quimiotaxis Migración en tejido intersticial hacia donde se halle el estimulo quimiotactico. Por factores exógenos (productos bacterianos) o endógenos (mediadores quimicos de la inflamación producidos por cells o derivados del plasma, cells muertas)

Tras la marginación y adosamiento a la pared del vaso, los leucocitos emiten pseudópodos en las uniones intercelulares y atraviesan la barrera hacia el espacio extravascular. Neutrófilos, monocitos, linfocitos, eosinófilos y basófilos utilizan el mismo mecanismo de migración. La adhesión y transmigración se halla fuertemente regulada por la acción de moléculas de adhesión (CAMs) complementarias entre sí, entre el leucocito y la superficie endotelial. A su vez, tales moléculas son influenciadas por mediadores químicos quimoatrayentes y ciertas citoquinas que modulan la expresión de superficie o la avidez de tales moléculas de adhesión. La combinación de la expresión inducida de ligandos para integrinas sobre el endotelio y la activación de integrinas leucocitarias produce uniones firmes entre ambos elementos en el sitio preciso donde se requieren leucocitos. La célula hace alto total, reorganiza su citoesqueleto y se extiende sobre la superficie endotelial. Las quimoquinas actúan sobre leucocitos adheridos y estimulan su migración a través de espacios interendoteliales hacia gradientes de concentración química (hacia sitios de lesión o infección). Ciertas moléculas de adhesión homófilas (moléculas de adhesión que se unen entre sí) presentes en la unión intercelular del endotelio también participan en este proceso. Una de estas moléculas es un miembro de la superfamilia de inmunoglobulinas llamado PECAM-1 o CD31 (platelet endothelial cell adhesion molecule). La diapedesis leucocitaria, similar al aumento de permeabilidad, ocurre de modo preferente en vénulas (excepto en pulmones, donde también ocurre en capilares). Luego de atravesar el endotelio, hay cierto retraso leucocitario en la membrana basal continua venosa, pero eventualmente las células atraviesan la membrana gracias a la acción de colagenasa. El resultado final es la acumulación de leucocitos en los sitios de necesidad. Una vez en el tejido conectivo extravascular, se adhieren a la matriz extracelular gracias a beta1integrinas y CD44. De este modo se retienen leucocitos en el sitio preciso. La importancia de estos procesos de adhesión celular es la existencia de patología asociada a deficiencias genéticas en las proteínas de adhesión leucocitaria, con alteración de la adhesión leucocitaria e infecciones bacterianas recurrentes. Ejemplos Clínicos de Daño inducido por Leucocitos Agudo Síndrome de distress respiratorio Rechazo Agudo de Transplante Asma Glomerulonefritis Lesión por reperfusión Shock séptico ¿? Vasculitis

Crónico Artritis Ateroesclerosis Asma Enfermedad pulmonar crónica Rechazo crónico

La activación de leucocitos es resultado de varias vías señalizadoras que provocan aumento del Ca2+ citosólico y activación de diferentes sistemas enzimáticos. -Producción de metabolitos derivados del ácido araquidónico, producto de la activación de fosfolipasa A2 secundaria al aumento de calcio intracelular y de otras señales. -Degranulación y secreción de enzimas lisosomales y activación del estallido respiratorio -Secreción de citoquinas, que amplifican y regulan reacciones inflamatorias. -Citoquinas causan aumento de la expresión endotelial de moléculas de adhesión y mayor avidez por integrinas leucocitarias, lo que establece firmeza en la adhesión de neutrófilos activados al vaso.

Fagocitosis Este proceso y la liberación de enzimas es responsable de eliminar por completo el agente ofensor y constituyen dos de los mayores beneficios derivados de la presencia y acumulación de leucocitos en el sitio de inflamación. Hay 3 aspectos distintos pero interrelacionados en la fagocitosis: -Reconocimiento (opsonizacion) y adhesión de la partícula a ser ingerida -Atrapamiento y formación subsecuente de vacuolas fagocíticas [fagolisosoma] -Muerte o degradación del material ingerido. Luego de fagocitosis, los neutrófilos rápidamente experimentan muerte por apoptosis y son ingeridos por macrófagos. Células residentes en tejidos con función importante en la iniciación de la respuesta Mastocitos reaccionan a trauma físico, productos de degradación del complemento, productos microbianos y neuropéptidos. Liberan histamina, leucotrienos, enzimas y muchas citoquinas (incluso TNF, IL-1 y quimoquinas). Macrófagos reconocen productos microbianos y secretan la mayor parte de las citoquinas esenciales en inflamación aguda. Al ser residentes titulares rápidamente reconocen estímulos lesivos potenciales e inician las reacciones de defensa del huésped. TERMINACIÓN DE LA RESPUESTA INFLAMATORIA AGUDA En parte, la inflamación declina por la sencilla razón de que los mediadores son de vida media corta, son degradados luego de su liberación y son producidos en picos rápidos únicamente mientras persista el estímulo. Pero a medida que se desarrolla el proceso inflamatorio también se producen señales de alto que de manera activa finalizan la reacción. Estos mecanismos activos incluyen cambio en la producción de leucotrienos pro-inflamatorios a lipoxinas anti-inflamatorias; liberación de citoquinas anti-inflamatorias; impulsos neurales (descargas colinérgicas) que inhiben producción de TNF en macrófagos. MEDIADORES DE INFLAMACIÓN La vasodilatación, un evento temprano, es causada por histamina, prostaglandinas y óxido nítrico. El aumento en la permeabilidad vascular se debe a histamina, anafilotoxinas (C3a y C5a), cininas, leucotrienos (C,D,E), PAF y la substancia P. En quimiotaxis, los contribuyentes más notorios son el fragmento C5a del complemento, productos de lipooxigenasa (LTB4) y quimoquinas. Las prostaglandinas tienen que ver en vasodilatación, dolor y fiebre, además de potenciar el edema. IL-1 y TNF son críticos en las interacciones leucocito:endotelio así como en el reclutamiento posterior de leucocitos y producción de reactantes de fase aguda. Productos lisosomales y radicales derivados de oxígeno son los más fuertes candidatos responsables de la destrucción tisular resultante. El óxido nítrico también se halla implicado en vasodilatación y produce daño en los tejidos. Fases Iniciación: Estimulación. Cambios estructurales en los vasos que permiten la extravasación de líquidos y células Emigración de leucocitos al lugar de inflamación Amplificación: Activación y amplificación de mediadores químicos y células de la inflamación. Finalización: Desaparición de los mediadores químicos

Proteasas plasmáticas: sistema de complemento -Anafilotoxinas: C3, C4, C5 -Vasodilatacion, permeabilidad: C3a, C5a Quimiotaxis. Adhesión y activación de leucocitos: C5a Fagocitosis: C3b Constituyentes lisosomales de los leucocitos: -Proteasas acidas: degradación de basterias y restos celulares en los fagolisosomas -Proteasas neutras: degradación de compontentes extracelulares (col, memb basal, cartilago) Citoquinas: TNF, IL-1, IL-6 NO: limita replicación de algunas bacterias, hongos y parásitos (protozoos) -Inhibe la agregación plaquetaria -Inhibe la acción de los mastocitos -Disminuye la capacidad de adhesión leucocitaria Neuropeptidos: sustancia P (pulmon, aparato digestivo) -incremento permeabilidad Transmisión de dolor Aminas vasoactivas (histamina y serotonina)

RESUMEN SUSTANCIAS Vasodilatacion

Aumento permeabilidad

-Prostaglandinas -Óxido nítrico -Histamina

-Aminas vasoactivas -C3a y C5a -Bradicinina -Leucotrienos (C4, D4, E4) -FAP -Sustancia P -Radicales libres -NO

Quimiotaxis, reclutamiento y activación leucocitaria -C5a -Leucotrieno B4 -Quimiocinas -IL-1, TNF -Radicales libres -Productos bacterianos

Fiebre

Dolor

Daño tisular

-IL-1, TNF Prostaglandinas

Prostaglandinas Bradicinina

-Enzimas lisosomales de neutrofilos y macrofagos -Radicales libres -NO

Patrones morfológicos de la inflamación aguda Inflamacion serosa: en las membranas serosas recibe la denominación de derrame, pero puede producirse en cualquier lugar. Hay acumulación de líquido tisular e indica un modesto aumento de la permeabilidad vascular. Inflamacion fibrinosa: es un aumento mas acusado de la permeabilidad vascular y los exudados contienen grandes cantidades de fibrinógeno. Este es convertido a fibrina con activación del sistema de la coagulación. Inflamacion supurativa o purulenta: producción de exudados purulentos (pus) que constan de leucocitos y de cells necróticas. Un abs...