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GENITAL FEMENINO Infecciones Muchas infecciones frecuentes del tracto genital femenino (p. ej., Gandida, Trichomonas y Gardnerella) producen típicamente molestias, pero no determinan secuelas graves. Otras (p. ej., Neisseria gonorrhoeae y Chlamydia) son causas importantes de infertilidad femenina; las infecciones por Ureaplasma urealyticum y Mycoplasma hominis están implicadas en los partos prematuros. Los virus herpes simple (VHS) pueden producir úlceras genitales dolorosas, mientras que las infecciones por virus del papiloma humano (VPH) están relacionadas con la patogenia de los cánceres cervicales, vaginales y vulvares. Muchas de estas infecciones se transmiten por vía sexual, como la tricomoniasis, la gonorrea, el chancroide, el granuloma inguinal, el linfogranuloma venéreo, la sífilis, las infecciones por Mycoplasma o Chlamydia, el VHS y el VPH. Infecciones del aparato genital inferior •

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Virus herpes simple (VHS): aunque el VHS-1 suele producir una infección orofaríngea, mientras que el VHS-2 afecta típicamente a la mucosa genital y la piel, ambos tipos de virus pueden producir lesiones en cualquiera de estas localizaciones. Hacia los 40 años, un 30% de las mujeres son seropositivas para los anticuerpos frente al VHS-2. Solo un tercio de las pacientes recién infectadas son sintomáticas. La infección debuta con pápulas rojas a los 3-7 días del contacto, que progresan a vesículas y úlceras dolorosas coalescentes, asociadas a fiebre, malestar y adenopatías dolorosas. Aunque las lesiones se curan de forma espontánea en 1-3 semanas, el VHS da lugar a una infección latente en los ganglios nerviosos lumbosacros y se puede reactivar en condiciones de estrés, traumatismos, inmunodepresión o cambio hormonal. El diagnóstico se establece a partir de los hallazgos clínicos y los cultivos para virus. Los fármacos antivíricos pueden acortar la duración de las lesiones sintomáticas, aunque no eliminan la infección latente. La consecuencia más importante de la infección por el VHS es su transmisión al neonato durante el parto. Molusco contagioso: infección por poxvirus de la piel y las mucosas. De los cuatro tipos existentes, el más frecuente es el I, mientras que el tipo 11 es el que más se transmite por vía sexual. Tras un período de incubación de 6 semanas, aparecen las típicas lesiones con forma de cúpula con una depresión central, en las que se encuentran células con inclusiones víricas intracitoplásmicas. Las infecciones fúngicas (candidiasis) son frecuentes; las levaduras son parte de la microflora normal de la vagina y pueden expandirse para ocasionar infecciones sintomáticas cuando se altera el ecosistema microbiano normal de la paciente (p. ej., diabetes, antibióticos, embarazo o inmunodepresión). Trichomonas vaginalis es un protozoo flagelado que se transmite mediante contacto sexual; las pacientes pueden estar asintomáticas o consultar por una secreción vaginal amarillenta espumosa, molestias vulvovaginales, disuria o dispareunia. Gardnerella vaginalis es un bacilo gramnegativo y es la causa principal de vaginitis bacteriana; las pacientes consultan por una secreción vaginal fina, de color gris-verdoso y con olor a pescado. Estas infecciones pueden precipitar un parto prematuro. Las infecciones por Chlamydia trachomatis adoptan principalmente la forma de cervicitis; algunas infecciones ocasionales pueden ascender hasta el útero y las trompas de Falopio, con desarrollo de endometritis y salpingitis (por lo que son una de las causas de enfermedad inflamatoria pélvica [EIP]).

Infección del aparato genital inferior y superior o Enfermedad inflamatoria pélvica: La EIP se debe a infecciones originadas en la vulva o la vagina y que ascienden hasta afectar a las demás estructuras genitales (p. ej., cuello uterino, útero, trompas de Falopio y ovarios); los síntomas son dolor pélvico, hipersensibilidad anexíal, fiebre y secreción vaginal. La causa más frecuente es el gonococo, seguido de las clamidias e infecciones polimicrobianas después de un aborto o un parto (p. ej., estafilococos, estreptococos, coliformes y/o Clostridium perfringens). Las infecciones ascendentes por gonococos suelen extenderse por las superficies mucosas y determinan una reacción supurativa aguda; las infecciones no gonocócicas (tras un aborto u otras intervenciones terapéuticas) se distribuyen a través de los vasos linfáticos y las venas. La peritonitis y la bacteriemia (con diseminación sistémica) son complicaciones agudas, mientras que entre las secuelas crónicas destacan la cicatrización y obstrucción de las trompas, la infertilidad, el aumento del riesgo de

embarazo ectópico, el dolor pélvico y las adherencias digestivopélvicas, que pueden ser origen de una obstrucción intestinal. VULVA Quiste de Bartholin Los quistes de las glándulas de Bartholin son lesiones frecuentes producidas por la oclusión inflamatoria de los conductos de drenaje; se revisten típicamente de un epitelio aplanado y pueden ser grandes (3-5 cm) y dolorosas. Su tratamiento consiste en la extirpación o en su apertura permanente (marsupialización). Las infecciones de las glándulas de Bartholin pueden producir también abscesos, que deben ser drenados. Trastornos epiteliales no neoplásicos Un grupo heterogéneo de lesiones, que clinicamente se llaman leucoplasias, cursan como un engrosamiento opaco, blanquecino a modo de placa, con frecuencia asociado a prurito y descamación. Las causas inflamatorias se deben distinguir de las neoplásicas.  Liquen escleroso: Las lesiones comienzan como pápulas o máculas, que acaban coalesciendo en áreas lisas blancas a modo de empedrado. Desde un punto de vista microscópico se produce un adelgazamiento de la epidermis, con hiperqueratosis superficial y fibrosis de la dermis, con un infiltrado perivascular mononuclear escaso. Los labios se pueden atrofiar y quedar rígidos, lo que estenosa el orificio vaginal. Se ha implicado una respuesta autoinmunitaria.  Hiperplasia de células escamosas: Se trata de una respuesta inespecífica ante un rascado o frotamiento repe tido para aliviar el prurito; se caracteriza por placas blancas, en las que histológicamente se reconoce un epitelio engrosado, con hiperqueratosis e inflamación dérmica. Aunque no se encuentra atipia epitelial y no hay riesgo aumentado de sufrir tumores malignos, es frecuente encontrar hiperplasia de células escamosas en los márgenes del carcinoma de vulva. Lesiones exofiticas benignas A diferencia de los condilomas acuminados (debidos a la infección por el VPH;) o los condilomas planos (asociados a la sífilis; los pólipos fibroepiteliales vulvares (acrocordones) y los papilomas escamosos no guardan relación con ningún agente infeccioso. Estos últimos son proliferaciones exofíticas benignas revestidas por un epitelio escamoso no queratinizado y pueden ser solitarios o numerosos (papilomatosis vulvar).  Condiloma acuminado: Se trata de lesiones verrugosas localizadas en la vulva, el perineo, la vagina y (con menos frecuencia) el cuello uterino, que se transmiten de forma sexual por los VPH de tipos 6 u 11. Histológicamente, se corresponden con proliferaciones epiteliales ramificadas sésiles de epitelio escamoso estratificado; las células epiteliales superficiales maduras muestran un aclaramiento citoplásmico perinuclear característico con atipia del núcleo (atipia coilodtica). Los condilomas acuminados no se consideran lesiones precancerosas. Lesiones neoplásicas escamosas  Neoplasia intraepitelial vulvar y carcinoma de vulva: El carcinoma de vulva es relativamente infrecuente y solo representa el 3% de todos los cánceres genitales femeninos; la mayor parte afecta a mujeres mayores de 60 años. Un tercio de los casos corresponden a carcinomas basaloides o verrugosos relacionados con infecciones por el VPH (habitualmente VPH-16), mientras que los otros dos tercios son carcinomas epidermoides queratinizantes no relacionados con el VPH. El pronóstico de los carcinomas de vulva depende del tamaño, la profundidad de la infiltración y el estado de los ganglios; las pacientes que tienen lesiones menores de 2 cm de diámetro muestran una supervivencia a los 5 años del 90% tras la vulvectomía y la linfadenectomía, mientras que las metástasis en ganglios regionales se asocian a mal pronóstico. o Los carcinomas basaloides y verrugosos se originan a partir de unas lesiones precancerosas in situ denominadas neoplasia intraepitelial vulvar (VIN) clásica (antes se llamaba carcinoma in situ o enfermedad de Bowen); la mayoría presentan el VPH-16 y con frecuencia se asocian a lesiones por el VPH en la vagina, el cuello uterino o ambas localizaciones. El riesgo de cáncer aumenta con la edad y la inmunodepresión. o El carcinoma epidermoide queratinizante se origina típicamente sobre un liquen escleroso o zona de hiperplasia de células escamosas de larga evolución; las lesiones premalignas se llaman VIN diferenciada y se caracterizan por una atipia basal con maduración y diferenciación en apariencia normales de las células epiteliales superficiales. El riesgo de aparición de cáncer depende de la edad, la extensión y el estado inmunitario. Lesiones neoplásicas glandulares

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Hidroadenoma papilar: Este tumor benigno se origina a partir de las glándulas sudoríparas apocrinas modificadas. Se presenta como un nódulo bien delimitado de conductos tubulares, revestidos por células cilíndricas no ciliadas que se sitúan por encima de una capa de células mioepiteliales aplanadas. Enfermedad de Paget extramamaria: Esta lesión maligna cursa como una zona geográfica, bien delimitada, rojiza y costrosa. Histológicamente, se reconocen células grandes, anaplásicas y que contienen mucina, que se disponen sueltas o en pequeños agregados dentro de la epidermis o los anejos; la mayor parte de las lesiones se limitan a la epidermis y es poco frecuente la infiltración, aunque la frecuencia de recidivas es elevada, incluso tras una resección amplia.

VAGINA Anomalías del desarrollo • La vagina tabicada (doble) se asocia a un útero doble y se debe a la falta de fusión completa de los conductos de Müller. Las causas son síndromes genéticos, exposición intrauterina a dietilestilbestrol (DES) o alteraciones de la transmisión de señales epitelio-estroma durante el desarrollo fetal. • La adenosis vaginal corresponde a unas placas granulares rojizas constituidas por restos de epitelio cilíndrico de tipo endocervical que no ha sido sustituido por el epitelio escamoso normal propio de la mucosa vaginal adulta. Se describe con una frecuencia baja en mujeres normales, pero afecta a entre el 35 y el 90% de las mujeres expuestas de forma intrauterina a DES; en este último grupo de pacientes la adenosis vaginal puede ser el sustrato para un carcinoma de células claras. • Los quistes del conducto de Gartner son lesiones relativamente frecuentes que se originan en restos del conducto de Wolff (mesonéfrico) y se localizan a lo largo de las paredes laterales de la vagina. Se trata de quistes submucosos de 1-2 cm llenos de líquido. Neoplasias premalignas y malignas de la vagina La mayoría de los tumores vaginales benignos afectan a mujeres en edad fértil y entre ellos se encuentran los pólipos estromales, los leiomiomas y los hemangiomas. Neoplasia intraepitelial vaginal y carcinoma epidermoide Los carcinomas primarios de vagina son poco frecuentes; prácticamente todos son carcinomas epidermoides asociados a una infección por el VPH de alto riesgo. Surgen a partir de una neoplasia intraepitelial vaginal, que es análoga a las lesiones precursoras de malignidad del carcinoma de cuello uterino. La parte superoposterior de la vagina es la zona afectada con más frecuencia. o Rabdomiosarcoma embrionario: Es un tumor vaginal de comportamiento muy agresivo, poco frecuente, que afecta a lactantes y niñas y está constituido por rabdomioblastos embrionarios. Los tumores son masas polipoideas voluminosas con agregados a modo de uvas (lo que explica el nombre alternativo sarcoma botrioideo), que pueden protruir desde la vagina. Las células tumorales son pequeñas, con núcleos ovalados y pequeñas protrusiones excéntricas citoplásmicas. Los tumores suelen infiltrar localmente y producen la muerte por pene~ tración en la cavidad peritoneal o por obstrucción del aparato urinario. CUELLO UTERINO El cuello uterino comprende ectocérvixy canal endocervical; el ectocérvix se reviste por epitelio escamoso maduro que está en continuidad con la pared vaginal. En el orificio cervical externo el ectocérvix converge con el endocérvix, que se reviste por epitelio cilíndrico mucosecretor. Esta transición se denomina unión escamocilíndrica y su posición es variable, aunque tiende a ascender con el tiempo hacia el canal endocervical. La progresiva sustitución del epitelio glandular por el avance del epitelio escamoso se llama metaplasia escamosa. La zona en la que el epitelio cilíndrico se sitúa por encima del epitelio escamoso se llama la «zona de transformación» y es un entorno único altamente susceptible a las infecciones por el VPH dada la presencia de células epiteliales escamosas metaplásicas inmaduras; en consecuencia, esta es la zona de origen de los cánceres y las lesiones precursoras. Inflamaciones o Cervicitis aguda y crónica: Los lactobacilos dominan el ecosistema microbiano cervical y vaginal; su producción de ácido láctico (que mantiene el pH por debajo de 4,5) y peróxido de hidrógeno suprime el crecimiento de otras especies saprofitas y patógenas. Sin embargo, un pH más alto (asociado a las duchas vaginales, las hemorragias o las relaciones sexuales) puede reducir la producción de peróxido de hidrógeno y el tratamiento antibiótico puede diezmar las bacterias y permitir el sobrecrecimiento de las especies patógenas (cervicitis o vaginitis aguda). La

cervicitis crónica afecta con una intensidad baja prácticamente a todas las mujeres y tiene escasa importancia clínica. Sin embargo, las infecciones por gonococos, clamidias, micoplasmas y VHS pueden producir una cervicitis aguda y/o crónica importante y pueden dar lugar a una enfermedad de la parte proximal del aparato genital y/o a complicaciones durante el embarazo. Una inflamación cervical intensa determina cambios reparativos y reactivos en el epitelio, que pueden asociarse a alteraciones en la triple toma citológica cervicovaginal. Pólipos endocervicales Los pólipos endocervicales son proliferaciones exofíticas benignas; pueden debutar como un sangrado vaginal irregular («spotting»). Son lesiones mucoides blandas constituidas por un estroma de tejido conjuntivo laxo, con glándulas dilatadas e inflamación, revestido de epitelio endocervical. Neoplasias premalignas y malignas del cuello uterino A escala mundial, el cáncer de cuello uterino es el tercer tumor maligno más frecuente en las mujeres y cada año se producen más de 500.000 casos nuevos con una mortalidad del 50%. En comparación, aunque el cáncer cervical era la principal causa de muerte por cáncer en EE. UU. hace solo 50 años, en este momento solo se produce aproximadamente unos 12.000 casos nuevos de cáncer cervical al año, que determinan 4.000 muertes. La causa de esta diferencia ha sido la citología cervicovaginal, lo que indica que la detección selectiva generalizada permite la detección y erradicación de las lesiones preinvasivas que pueden progresar a cáncer sin tratamiento. Patogenia: Los genotipos de alto riesgo del VPH son el factor más importante en la oncogenia cervical (los virus de bajo riesgo oncógeno se asocian al condiloma acuminado); el VPH-16 (60% de los casos de cáncer cervical) y el VPH-18 (10% de los casos) son los más importantes. Otros factores de riesgo guardan relación con la probabilidad de exposición (p. ej., múltiples parejas sexuales) y las respuestas inmunitarias del anfitrión. La mayor parte de las infecciones por el VPH son asintomáticas y no determinan cambios tisulares; el 50% se eliminan en 8 meses, y el 90%, en 2 años. La infección persistente (igual que los tipos de alto riesgo o la inmunodepresión) incrementa el riesgo de desarrollo de tumores malignos. Los VPH son virus de tipo ADN que infectan exclusivamente a las células basales inmaduras del epitelio escamoso (a través de una solución de continuidad del epitelio) o las células escamosas metaplásicas de la unión escamocilíndrica. Sin embargo, el VPH se replica en las células escamosas en maduración que no proliferan (esta proliferación vírica determina el cambio coilocítico en las células). Para que el VPH induzca la replicación del ADN en estas células debe ser capaz de reactivar el ciclo mitótico celular y este virus lo consigue, fundamentalmente, alterando la función de los supresores de tumores p53 y Rb. Por eso, las proteínas E6 y E7 víricas hacen lo siguiente: • Regulación al alza de la expresión de ciclina E (E7 induce la degradación deRb). • Interrumpen las vías de apoptosis (E6 induce la degradación de p53). • Inducen la duplicación del centrosoma y la inestabilidad genómica (E6, E7). • Regulación al alza de la expresión de telomerasa (E6). Es importante destacar que todos los tipos de VPH aumentan la proliferación y la supervivencia de las células infectadas; el riesgo oncógeno relativo de los distintos tipos de virus puede guardar relación con que el ADN vírico se integre (cáncer) o sea episómico (condilomas y lesiones precancerosas) o si los virus de alto riesgo inducen cambios genéticos adicionales (p. ej., deleciones de 3p). Las infecciones por el VPH no son suficientes por sí solas para causar cáncer. El desarrollo definitivo de un tumor maligno depende también de efectos relacionados con otras coinfecciones, respuestas inflamatorias, influencias hormonales y exposiciones a carcinógenos.  Neoplasia intraepitelial cervical (lesiones intraepiteliales escamosas): Los cambios histológicos precancerosos del epitelio cervical se clasifican como lesiones escamosas intraepiteliales de bajo o alto grado (LSIL y HSIL, respectivamente). Más del 80% de las lesiones de LSIL y el 100% de las de HSIL se asocian al VPH de alto riesgo; el VPH de tipo 16 es el que con más frecuencia se relaciona con ambas lesiones. o En el LSIL solo se encuentra una displasia leve, que afecta a las capas más basales del epitelio. Aunque se asocia a una infección productiva por el VPH, no se produce ninguna alteración importante en el ciclo de la célula anfitrión infectada. Aproximadamente el 60% de los LSIL regresan de forma espontánea en 2 años, mientras que otro 30% persisten más allá de este período; solo el 10% de los casos evolucionan a HSIL y no se produce la evolución directa de LSIL a carcinoma infiltrante. Por tanto, no se debe tratar como una lesión premaligna.

En el HSIL se encuentra una displasia moderada a grave, que va a afectando de forma progresiva cada vez un mayor espesor del epitelio; dentro de este grupo se incluye también el carcinoma in situ. Se produce una alteración secundaria al VPH en la regulación del ciclo celular, con aumento de la proliferación, reducción de la maduración epitelial y menor replicación vírica. Aproximadamente el 30% de los HSIL regresan en 2 años, el 60% persisten y el 10% evolucionan a carcinoma en un período que varía entre 2 y 10 años. Morfología Las lesiones se clasifican en función de la distribución de la atipia celular y nuclear, considerando el aumento de tamaño de los núcleos, la hipercromasia, la granularidad de la cromatina, la variación del tamaño y la coilocitosis:  En el LSIL la atipia queda limitada al tercio basal del epitelio.  En el HSIL la atipia afecta a dos tercios ( o más) del espesor del epitelio.  Carcinoma cervical: El carcinoma epidermoide representa el 80% de los carcinomas cervicales, mientras que el adenocarcinoma corresponde al 15%, y los carcinomas adenoescamosos y neuroendocrinos suponen en conjunto el 5%; todos estos tumores se asocian al VPH de alto riesgo. La edad de máxima incidencia del carcinoma infiltrante de cuello uterino son 45 años; cada vez se detectan más carcinomas de cuello uterino en estadios subclínicos gracias a la detección selectiva mediante triple toma cervicovaginal. Morfología Macroscópica: las lesiones pueden ser exofíticas o infiltrantes. Microscópica: las lesiones escamosas pueden ser queratinizantes o no; los adenocarcinomas son glandulares, pero carecen relativ...