Glucagón - Glucgon enfocado desde punto de vista de la bioquimica PDF

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Glucgon enfocado desde punto de vista de la bioquimica
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Glucagón Estructura química El glucagón es un polipéptido grande, con un peso molecular de 3.485, es un péptido de 29 aminoácidos. La estructura de glucagón es idéntica en todos los mamíferos y ha conservado un alto grado de analogía a lo largo de la evolución. Biosíntesis y secreción. Sintetizado y segregado por las células α del páncreas endocrino. El glucagón deriva del procesamiento selectivo por las células α de un precursor llamado preproglucagón. La región transcripta del gen de preproglucagón está compuesta por seis exones que comprenden dominios de ARNm funcionalmente diferentes: una región 5’ que no se traduce, la secuencia N-terminal de señal (característica de prehormonas que están destinadas a atravesar las membranas durante el proceso de biosíntesis), las secuencias que dan lugar a glucagón, GLP-1, GLP-2 y la región, tampoco traducida, 3’. Uniones alternativas de los exones originarían ARNm distintos, codificando cada uno glucagón o GLPs. Se han descrito cinco elementos de control de la transcripción de ADN en el promotor del gen: G1, G2, G3, CRE e ISE. El primero confiere expresión específica del gen de glucagón en el páncreas, y G2 y G3 son activadores de la transcripción en las células de los islotes pancreáticos, pero no se restringen a ellas. CRE estimula la transcripción del gen de preproglucagón mediada por AMPc, e ISE es determinante para la expresión transcripcional del gen en células intestinales.

El ARNm del preproglucagón se expresa en páncreas e intestino humanos, así como en células del núcleo del tracto solitario. El procesamiento alternativo al que es sometido el preproglucagón, en los diferentes tejidos, parece ser el resultado de la expresión diferencial de un grupo de enzimas, llamadas prohormona convertasas, que tienen capacidad para romper la molécula en lugares específicos de la unión entre aminoácidos. Dos, de las cinco convertasas identificadas, se expresan en el páncreas con niveles altos. La secreción de glucagón está regulada principalmente por nutrientes y hormonas, siendo la glucosa y la insulina los más importantes. La secreción de glucagón e insulina por el páncreas insular depende, en gran medida, de la concentración de glucosa del líquido extracelular. La glucosa tiene un efecto directo en la secreción de glucagón y otro indirecto mediado por insulina. Hoy se conoce que la glucemia por sí misma tiene un efecto independiente de la insulina sobre la secreción de glucagón. La respuesta de las células α a la ingesta de nutrientes depende también de la liberación de hormonas intestinales, algunas con acción estimulante (colecistoquinina) y otras con acción inhibidora (GLP-1). Otras hormonas, además de las insulares e intestinales, modulan la secreción de glucagón. Las

hormonas contrarreguladoras ejercen su acción hiperglucemiante parcial o totalmente, a través del estímulo de la secreción de glucagón. Por último, existe un control neural mediado por neurotransmisores. La norepinefrina estimula la secreción del glucagón (e inhibe la de insulina) vía α y β receptores. Varios nutrientes y efectores que estimulan y suprimen la secreción de glucagón o GLP también ejercen un control semejante sobre la expresión del gen del preproglucagón a varios niveles: transcripción, estabilidad de ARNm o traducción.

Mecanismo de acción y acciones biológicas El glucagón induce en el hepatocito una cascada catabólica. Su acción se inicia al unirse a la subunidad reguladora del receptor de membrana, activando la adenilciclasa e incrementando los niveles de AMPc intracelular. Este activa a una 6 protein kinasa A, que inicia todas las acciones conocidas del glucagón, fosforilando enzimas clave y redirigiendo su actividad hacia el catabolismo. Existe una segunda vía de acción del glucagón no mediada por AMPc, sino a través de un incremento en el calcio citosólico que activaría una protein kinasa C. Se desconoce qué proteínas son fosforiladas como consecuencia de esta activación.

El glucagón desempeña un papel importante como proveedor de combustibles al sistema nervioso central (SNC) en el período de ayuno. En el estado no cetósico, los requerimientos de energía del SNC sólo pueden ser cubiertos por glucosa, sin la cual, la función cerebral se altera y se produce daño celular.

Las acciones del glucagón tienen lugar fundamentalmente en el hígado y el resultado final es la liberación de glucosa a la sangre:  Estimula la glucogenólisis: al fosforilar a la fosforilasa b (inactiva) y convertirla en fosforilasa a (activa). Esta es la enzima limitante de la glucógenolisis.  Inhibe la glucogenogénesis: fosforilando la GSa, por lo que se convierte ésta en la forma b ó inactiva.  Estimula la gluconeogénesis e inhibe la glucólisis: disminuyendo los niveles intracelulares de fructosa 2-6 difosfato, al fosforilar una enzima bifuncional, que dependiendo de su estado de fosforilación, puede actuar como: 1) Fosfofructokinasa II que convierte fructosa-6-fosfato en fructosa 2-6 difosfato. 2) Fructosa 2-6 difosfatasa que invierte la reacción convirtiendo fructosa 2-6 difosfato en fructosa-6-fosfato. La fructosa 2-6 difosfato es un estimulador de la glucólisis y un inhibidor de la gluconeogénesis. El resultado de la depleción de fructosa 2-6 difosfato es un incremento de la producción de glucosa a partir de precursores no glucídicos y una disminución del piruvato, sustrato para la lipogénesis.

 Inhibe la lipogénesis al reducir la concentración de malonil-CoA, el primer producto intermedio de la lipogénesis. El glucagón reduce los niveles de malonil-CoA por un doble mecanismo: 1) Inhibiendo la glucólisis (limitando la producción de piruvato). 2) Inhibiendo la acetil-CoA carboxilasa, la cual convierte la acetil-CoA en malonilCoA.  Favorece la cetosis. La reducción de los valores de malonil-CoA desinhiben

la carnitina-palmitoiltransferasa (CPT), permitiendo que los ácidos grasos sean transportados a las mitocondrias, donde serán oxidados a cuerpos cetónicos. Los cuerpos cetónicos pueden convertirse así en combustibles del SNC en los estados cetósicos....