Hilfsstoffe St Ex - Hilfsstoffliste und theoretische Erläuterungen PDF

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Hilfsstoffliste und theoretische Erläuterungen...

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2.STEX

TECHNOLOGIE - HILFSSTOFFE

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Hilfsstoff

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Alginsäure bzw. deren Salze Bentonit (Quellton) Benzalkoniumchlorid Carbomer = Polyacrylsäure Cellulose & -derivate Cetylstearylalkohol (Lanette) Citronensäure Cyclodextrine Ethanol Fette Öle Gelatine Glycerol Hartfett Kakaobutter Lactose (= Milchzucker) Lecithin Macrogole = Polyethylenglykole = PEG Magnesiumstearat Mannitol Methacrylsäurederivate (Eudragite) Natriumchlorid Natrium-Tenside Parabene = p-Hydroxybenzoesäureester Polyacrylsäure = Carbomer Polyethylen, Polyethylenglykol = Macrogole Polysorbate (Tween) Propylenglykol PVP (Polyvinylpyrrolidon, Povidon) Saccharose (Rohrzucker, Sucrose) Siliciumdioxid, hochdisperses (Aerosil) Sorbitol, Sorbit Stärke Talk (Speckstein) Titandioxid Traganth Triglycerid-Grundlagen Vaselin Weißer Ton Wasser Weinsäure Übersicht: Tenside, Emulgatoren

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Alginsäure bzw. deren Salze -

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Polysaccharid aus 1,4 verknüpfter α-L-Guluronsäure (G) und β-D-Mannuronsäure (M) Bildung homopolymerer Bereiche, in denen Mannuronsäure oder Guluronsäure als Block vorliegt (GG- oder MM-Blöcke). Im Bereich der GG- und MM-Blöcke kommt es zu einer Art Faltstruktur, die bei der Gelierung eine wesentliche Rolle spielt. Insbesondere die GG-Blöcke bilden eine regelmäßige Zickzack-Struktur aus Einsatz von Natriumalginat (3-6%) für pharmazeutische Belange:

Werden der Zubereitung Ca-Ionen (z.B. Calciumcitrat)  Konsistenzerhöhung tritt ein (zurückzuführen auf die Ausbildung von Calciumbrücken zwischen den einzelnen Polymannuronsäureketten ( „Aushärtung“ von Alginatgelen durch Ca2+-Zugabe bei Herstellung von Mikrokapseln ausgenutzt)

Bentonit (Quellton, Montmorillonit) -

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Dreischicht-Aluminiumhydroxidpolysilikat (Dicke 5-10nm) Aluminiumoktaederschicht begrenzt von 2 Siliciumdioxid-Tetraederschichten: Aluminiumionen (3+) teilweise durch Magnesiumionen (2+) isomorph ersetzt (Kationendefizit) o Ausgleich des Ladungsdefizits durch einund zweiwertige Kationen (Na+, Ca2+) in den Zwischenräumen (1wertige Kationen = gute Qualität  bessere Hydratation & Quellung) Einwertige Ionen können leicht ausgetauscht werden, randständige Kieselsäure- und Aluminiumhydroxidgruppen können in Abhängigkeit vom pH-Wert dissoziieren  Bentonite = Kationenaustauscher Ausgeprägte Quellneigung auf die an der Schichtoberfläche befindlichen nicht vollständig abgesättigten Sauerstofffunktionen der Si-O Gruppierung zurückführbar  Ausbildung von Wasserstoffbrücken  Anlagerung von Wasser bei Wasserzusatz Hydratisierung der Ionen in den Zwischenschichten (z.B. Na+)  starke Quellung nicht nur an der Partikeloberfläche, sondern auch an den Oberflächen der Innenschichten möglich (Interkristalline Quellung, Auseinanderdrücken der Schichten)  Erzeugung thixotroper Gele o Thixotropie (reversibel)  = verzögerter Aufbau eines plastischen = Bentonit (Aufwärtskurve nicht durch den Ursprung gehend da ja plastisch) oder Pseudoplastischen Körpers (Aufwärtskurve geht durch den Ursprung) nach vorherigem Strukturabbau  Hysterese zwischen Scherung und Erholung, Hysteresefläche ist umso größer, je langsamer der Wiederaufbau erfolgt. Wenn Strukturabbau sehr groß und Hysteresefläche Regeneration sehr langsam, dann Hysterefläche groß  Zeitabh. Verfestigung bei abnehmender Scherbelastung Abwärts Anwendung: Suspensionsstabilisator  erhöht Viskosität  keine Sedimentation Inkompatibilitäten mit kationischen AS bedingt durch den Kationenaustauscher-Charakter Aufwärts 2

Benzalkoniumchlorid -

Konservierungsmittel für Augentropfen (innerlich schlecht wegen Schleimhautreizung, Allergie), Desinfektionsmittel (im alkalischen Bereich) Cl-

+

C12H25

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Mischung von Alkyldimethylbenzylammoniumchloriden Invertseife, oberflächenaktive, quartäre Ammoniumverbindung o Kationenaktiver O/W-Emulgator  verantwortlich für Emulgatorwirkung (Unterschied zu den Seifen) ist das Kation (quartäre Ammoniumverbindung) o Vorteil: keine Fällung durch Calcium- & Magnesiumionen, in hartem Wasser Beibehaltung der vollen wirksamkeit o Nachteil: keine Verwendung zusammen mit anderen Seifen, da infolge der Ladungsverschiedenheit sich der kationische Alkylrest mit dem anionischen Rest der Seife zu einer unlöslichen, oberflächenaktiven Verbindung umsetzt Hygroskopisch, leicht löslich in Wasser und Ethanol Mögliche Probleme: o Auge: Emulgierung des Hydrolipidfilms am Auge o Nase: Schädigung der Zilien, Anschwellen der Nasenschleimhaut bei chronischem Gebrauch

Carbomer = Polyacrylsäure -

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Carbomer, teilweise hohes MG bis zu 4 Mio.

 mit geringer Quervernetzung durch Polyalkenether von Zuckern oder Polyalkoholen bereits Zusatz von 0,5% ausreichend für klare Hydrogele  mit höheren Konzentration entstehen salbenartige Gele (0,6-25%) Neutralisation mit Basen (Alkalihydroxide oder organische Basen, z.B. Trometamol (Tris))  erst bei der Neutralisation kommt es zur Gelbildung: o Weißes, trockenes (hygroskopisches) Pulver enthält die vernetzte Polyacrylsäure die zu Einheiten im Mikrometerbereich agglomeriert ist o Im trockenen Zustand sind die protonierten Polymerketten stark geknäult o Beim Dispergieren leichte Entknäuelung der Ketten und Aufnahme von etwas Wasser, die Systeme bleiben aber flüssig (pH-Wert = 3) o Durch Neutralisation mit entsprechender Menge Base  Deprotonierung der Polyacrylsäure o So entlang der Polymerkette entstehende Ladungen stoßen sich ab und nehmen größtmöglichen Abstand voneinander an  vollständige Entknäulung und Streckung der Ketten, die mit starker Wasseraufnahme (Quellung!) der Partikel (bis zum 1000fachen des Originalvolumens) unter Ausbildung des Gels 3

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Herstellung im Kalten Verträglichkeit mit Alkohol  kühlende Zubereitungen (in der Lage, bis zu 30% EtOH aufzunehmen) Kaum thixotrop geringere Temperaturabhängigkeit im Gegensatz zu anderen Gelbildnern unterschiedlich hohe Viskositäten der einzelnen Typen Gele sind aber nur im pH-Bereich 6-10 viskositätsbeständig, im Sauren und bei pH-Werten >10-11 tritt rapider Viskositätsabfall ein Unverträglichkeiten mit vielen kationischen WS oder Polymeren Unverträglichkeiten (Konsistenzminderung/ Koagulation) durch mehrwertige Kationen wie Ca2+ oder Al3+ (auch Ammonium) (Salzempfindlichkeit der Carbomere)  Alternative: Celluloseether als Gelbildner Anwendung: o z.B. Verdickungsmittel/Viskositätserhöher in Augentropfen, die erst im Auge viskos werden (pseudoplatische Sole)  Polymerlösungen am Auge nicht nur im Ruhezustand, sondern bei jedem Lidschlag sehr stark geschert  Deshalb ist das rheologische Verhalten der Polymerlösungen sowohl in Ruhe als auch während des Blinzelns zu betrachten  pseudoplastische Sole: Effekt der Scherverdünnung; das bedeutet, dass deren Viskosität während des Lidschlags abnimmt und der Lidschlag nicht erschwert wird o Suspensionsstabilisator

Cellulose

Kristalliner Bereich

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β-1,4-verknüpfte Polyanhydroglucopyranose (linear, β-Faltblattstruktur, nah aneinander gelagert)

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teilkristallines wasserunlösliches, aber hydrophiles Polymer (noch geordnetes Polymer) Amorpher Bereich o Wasser kann nicht mehr zwischen die Fäden in den teilkristallinen Bereichen eindringen, da WeWi zu stark sind  wasserunlöslich! (trotzdem hydrophil) o Wasser kann aber in amorphe Bereiche eindringen fibrillärer Aufbau mit kristallinen Bereichen (Elementarfibrille enthält kristalline Bereiche = Kristallite oder Mikrokristalle) und amorphen Teilen in einer Faser nahezu rein in Flachs und Baumwolle; ca. zu 50% in Holz (Zellstoff =Cellulose aus Holz, da ist zusätzlich noch Lignan drin) Variation des Kristallinitätsindex (KI) je nach Herkunft (0,5-0,6) durchschnittlicher Polymerisationgrad (DP) = 1000 – 15000 Ausbildung von intra- und intermolekularen H-Brücken Adsorption von Wasser ist vorwiegend in amorphen Bereichen möglich Hydrolyse, z.B. mit Mineralsäuren, erfolgt bevorzugt in amorphen Bereichen Grenzpolymerisationsgrad DPL: ca. 100-300 Cellulose selbst nur in Form bestimmter mikrokristalliner Qualitäten zur Hydrogelbildung verwendbar (Bildung eines partikulären Gelgerüstes)

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Hilfsstoffe aus Cellulose - Beispiele o Cellulosepulver (PC): mechanisch behandelt (KI 0,2-0,4) o mikrokristalline Cellulose (MCC): chemisch-mechanisch behandelt (KI 0,6-0,8) o Cellactose (Cellulose + Lactose): coprozessiert o Celluloseester, Celluloseether: Derivate - Herstellung von PC = Cellulosepulver o Holz  Holzaufschluss  α-Cellulose  mechanische Behandlung, trocknen  PC o bessere Wasserabsorption (durch mahlen baut kristalline Ordnung ab, KI ↓, Amorph↑) - Herstellung von MCC (Avicel) o Holz  Holzaufschluss  α-Cellulose  partielle Hydrolyse (nur amorphe Bereiche abgebaut, KI ↑), waschen, mechanische Behandlung (Zusatz von NaCMC), sprühtrocknen (Suspension!, daher kein amorphes Produkt)  (kolloidale) MCC o schlechtere Wasserabsorption  Verbesserung durch Mahlen (Sorptionsisotherme) MCC – Mikrokristalline Cellulose MCC -

Einsatzgebiete o Direkttablettieren o Kompaktieren o Feuchtgranulieren o Direktpelletieren (RotorWirbelschicht, Schnellmischer) o Extrudieren

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Einsatzgebiete o Suspensionen o Emulsionen o Extrudieren

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chemisch rein gut plastisch verformbar gutes Bindevermögen zerfallsbeschleunigend teilweise gut fließend (gilt für große) hohes Verdünnungspotential (viel AS, trotzdem feste Tabletten

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Funktionen o Bindemittel o Füllmittel o Zerfallhilfsmittel o Granulierhilfsmittel o Extrudierhilfsmittel

kolloidale MCC (nach Koprozessierung mit NaCMC) -

Funktionen o Viskositätserhöhung o Thixotropisierung o Stabilisator o Extrudierhilfsmittel

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Schmiermittelempfindlichkeit teilweise schlecht fließend (gilt für kleine) Verschlechterung des Bindevermögens (Kompaktibilität) aufgrund feuchter Granulierung nach Feuchtgranulieren oder Extrudieren

Vorteile

Nachteile

coprozessierte MCC -

Beispiel: verkieselte MCC (SMCC) o 98% MCC + 2% hochdisperses Siliciumdioxid (Fließregulierungsmittel, lagert sich an Oberfläche von MCC an) o gemeinsam sprühgetrocknet o bessere Fließeigenschaften o bessere Kompaktibilität = Bindemitteleigenschaft o weniger Verlust an Kompaktibilität nach Feuchtgranulieren („geringere Empfindlichkeit“) o erniedrigte Schmiermittelempfindlichkeit o besser als reine MCC oder MCC/SiO2-Mischung (Verbesserung der Nachteile durch Koprozessierung)  Einfaches Mischen der Bestandteile hat nicht den gleichen Effekt wie Koprozessierung 5

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Beispiel: kolloidale MCC o NaCMC 1-2% als Schutzkolloid um Kristallite  Verhalten in Wasser wird verändert  gleichsinnige Ladung nach Dispersion in Wasser  wenig mechanische Energie zur Dispersion nötig  Negative Ladungen reichern sich an Wasseroberfläche an (Na+ geht weg)  stark thixotropes Verhalten („Schutzkolloid“)  NaCMC = Abstandshalter der Kristallite der MCC o c < 1%  Dispersion o c > 1%  thixotrope Gele o zuerst kolloidale MCC dispergieren, dann andere Hilfsstoffe zugeben o hohes Schergefälle sichert gute Dispersion  starkes rühren verbessert Dispersionsbildung o Flocken nach Zugabe kleiner Mengen an Elektrolyten (durch die Veränderung des Zetapotentials), Nachteilig!  Zugabe von Schutzkolloiden  verzögerte Flockung (Nichtionogene Polymere verringern den Elektrolyteffekt) o geringe Temperaturabhängigkeit gegenüber anderen Hydrogelbildnern o Gel nicht transparent, da Cellulose nicht gelöst

Cellulosederivate - Derivatisierung, um Wasserlöslichkeit zu erlangen: o da jeder Glucose-Baustein im Cellulose-Molekül nur noch 3 freie OH-Gruppen besitzt, können bis du 3 Substituenten eingeführt werden, der durchschnittliche Substitutionsgrad kann also höchstens den Wert 3 erreichen o je höher Viskosität desto größer Kettenlänge desto höher der DP 3 freie Hydroxylgruppen  Umsetzung mit…   Säure Ether   Ester Ether Reine Cellulose Cellulose, Teilveretherung (DS=1) - Hydrophil - Kann keine Kristalle mehr bilden wegen - Teilkristallin sperrigem Substituent (z.B. mit NaCMC - Sehr schlecht löslich verethert)  amorphes Polymer - Hydrophil (2 OH-Gruppen pro Monomer + Säuregruppe!) - Hervorragend wasserlöslich

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Celluloseether (DS=3) - Lipophil (alle OH-Gruppen umgesetzt z.B. mit Ethylether) - Amorph - Wasserunlöslich

Eigenschaften o durchschnittlicher Polymerisationsgrad (DP)  Kettenlänge  höhere Kettenlänge = höhere Viskosität bei gleichem DS und Substituenten   Angabe als Viskosität einer 2%-igen Lösung bei 25°C o durchschnittlicher Substitutionsgrad (DS)  Variation von 0 bis 3 (wieviel OH-Gruppen am Monomer umgesetzt werden  0 = reine Cellulose ; 3 = vollständig umgesetzt  molarer Substitutionsgrad nicht immer gleich DS, Werte > 3 möglich 6

Aufweitung des Kristallgitters durch Substituenten  Hydratisierung der restlichen Hydroxylgruppen, Folge: kleiner DS  erhöhte Wasserlöslichkeit  Erhöhung des DS bei lipophilen Substituenten  Abnahme der Sättigungslöslichkeit wegen Hydrophobisierung des Moleküls Art des Substituenten (Hydrophilie)  Durch Einführung eines Substituenten können sich Ketten nicht mehr berühren (Wechselwirkungen sinken)  Mit zunehmender Substitution wird Kristallinität verringert, bis irgendwann amorpher Zustand erreicht  Wenn Amorph  nur noch Hydrophilie für Wasserlöslichkeit ausschlaggebend  z.B. Ethylcellulose DS = 2,5-3  lipophil und hoher DS  nicht wasserlöslich (Handel: nur DS>2)  z.B. Methylcellulose DS = 1-2 (im Handel nur als Methylcellulose DS DS möglich (z.B. bei Umsetzung hydrophiler Reste mit eigener OH-Gruppen in der Seitenkette!  diese OH-Gruppe kann weiterreagieren, mehr „Mol umsetzen“  molarer Substitutionsgrad steigt!) meist amorph, da Reste die Monomere auseinanderdrücken, nur bei sehr niedrig substituierten Cellulosederivaten teilkristallin (wasserunlöslich, aber gut quellfähig) Löslichkeit (bei niedrigen Temp. besser wasserlöslich, Ausfallen bei bestimmter Temperatur) - Löslichkeit und DS o Bei kleinem DS  steigende Wasserlöslichkeit o Aufweiten des Kristallgitters durch Substituenten  Hydratisierung der restlichen Hydroxylgruppen durch Wasser o bei lipophilem Substituent Abnahme Sättigungslöslichkeit bei Erhöhung des DS o Beispiele  MC: DS < 2  wasserlöslich  EC: DS = 2,5  wasserunlöslich Viskosität von Lösungen (durch Kettenlänge bestimmt)  Einsatz als Viskositätserhöher Permeabilität für Wasser und Arzneistoffe Inkompatibilitäten (z.B. Elektrolyte, Alkohole) Gelbildung, Quellfähigkeit (begrenzt, unbegrenzt)  sehr niedriger DS: gut quellbar Filmbildung  wasserlöslich (Feuchtigkeitsschutz, Geschmacksschutz)  magensaftresistent (Schutz des AS oder des Magens): lipophile Substitution von OHGruppen  nur wenige COOH-Gruppen  pH-abh. Löslichkeit (sauer: COOH protoniert  unlöslich; alkalisch: COOH deprotoniert  löslich) Matrixbildung Trocken- und Feuchtbindemittel (Tabletten, Granulate) Zerfallhilfsmittel Mikroverkapselung 

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Celluloseether

Celluloseester

NaCMC (Natriumcarboxymethylcellulose), DS = 1 CN (Cellulosenitrat)  Keine pH-Abhängigkeit wegen freier OH Filtermaterial, wasserunlöslich Gruppen Bindemittel, Verdickungsmittel, Überzüge Croscarmellose (cross linked) CTA (Cellulosetriacetat) EC (Ethylcellulose), DS = 2,5 Filmbildner (nicht wasserlöslich) für Retardüberzüge/Einbettungen, aus denen WS durch Diffusion freigetzt werden soll MC (Methylcellulose) DS < 2 Wasserlösliches Bindemittel, Wasserlösliche Überzüge, Hydrogele, Einbettungen

HPMC (Hydroxypropylmethylcellulose) Überzugsmaterial, Verdickungsmittel, O/WPolymeremulgator z.B. bei Hautunverträglichkeiten gegen Tenside - R = Methoxy- oder HydroxypropoxyGruppen - (unterschiedliche Verhältnisse  verschiedene HPMC-Typen) o gemischter nichtionogener Ether der Cellulose mit 19-30% Hydroxypropylgruppen o HPMC 300  2%ige Lösung hat Viskosität von 300 mPa*sec  Hydroxypropy-Rest = hydrophil  Methyl-Rest = lipophil  Verhältnis beider Substituenten entscheidend für Eigenschaften HPC (Hydroxypropylcellulose) Überzugsmaterial für feuchteempfindliche Kerne, da sie wasserfrei aufgetragen werden können (gute Löslichkeit in organischem LM) L-HPC (low substituted HPC), teilkristallin, wasserunlöslich, aber quellbar HEC (Hydroxyethylcellulose) Verdickungsmittel, Bindemittel, Überzugsmaterial

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CA (Celluloseacetat)  Membranen

HPMCP (Hydroxypropylmethylcellulosephtalat)  Ein Teil der freien OH-Gruppen Phthalsäure als Halbester, ansonsten Methyl- und Hydroxypropylether  Durch Änderung des Mengenverhältnisses: pH-abhängige Löslichkeit Magensaftresistenter, dünndarmlöslicher Filmbildner CAP (Celluloseacetatphtalat) pH-Abhängigkeit  2fache Säure, d.h. eine COOH-Gruppe frei, DS3  pH 1: ganz schlecht wasserlöslich  pH↑: Deprotonierung  bessere Löslichkeit  Magensaftres. Überzüge (DS muss ↑)

HPMCAS (Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat)

Cetylstearylalkohol (Lanette) -

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Nichtionisches Tensid, W/O Gemisch der Alkohole Cetylalkohol (Hexadecanol = C16) und Stearylalkohol (Octadecanol = C18) Da die beiden Komponenten häufig durch Reduktion der entsprechenden Fettsäuren hergestellt werden, werden diese Alkohole auch als Fettalkohole bezeichnet (aber auch Gewinnung z. B. durch Hydrolyse von Wachsen) Weiß, wachsartig, unlöslich in Wasser, aber in Ether, EtOH, Petrolether Anwendung: o W/O-Emulsionenstabilisierend o Komponente in Komplexemulgatoren o Wird zur Herstellung von emulgierendem Cetystearylalkohol zugesetzt  Typ A: 90 T Cetylstearylalkohol + mindestens 7 T Natriumstearylsulfat  Typ B: 90 T Cetylstearylalkohol + mindestens 7 T Natriumdodecylsulfat  Komplexemulgator  die besten Emulsionen erreicht man mit geeigneten Emulgatorgemischen (= Komplexemulgatoren)

Citronensäure -

Säurekomponente von Brausemischungen Puffer bzw. Pufferbestandteil Komplexbildner für Schwermetallionen Peptisator o Peptisation: Stabilisierung disperser Systeme durch Überkompensation des Nernstpotentials o Peptisatoren  sind starke Elektrolyte, wie Citrat. Diese können in Suspensionen als mehrwertige Gegenionen durch Adsorption an die Teilchenoberfläche geladener Partikel deren Nernst-Potenzial überkompensieren. Es kommt hierbei zu einer Umpolarisation, also zu einer Vorzeichenumkehr.  So können durch Citrate/Weinsäure in der Umgebung von Partikeln mit positivem Nernstpotential relativ hohe negative Zetapotentiale verursacht werden, die trotz hoher Elektrolytkonzentration eine hohe Stabilität der Dispersion erlauben

Cyclodextrine -

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Verbesserung der Löslichkeitseigenschaften durch Einschlußkomplexe mit Cyclodextrinen (= zyklische Oligosaccharide, 6-8 hohlzylinderförmig verbundene Glucoseeinheiten; 1,4-αglykosidisch verknüpft) Biotechnologische Gewinnung durch Abba von Stärke mit Cyclodextrin-Glycosyl-Transferasen Je nach Reaktionsführung und eingesetzten Enzyme, bilden sich Cyclodextrine, die nach Ringgröße unterschieden werden in o -CD: 6 Glucoseeinheiten o -CD: 7 Glucoseeinheiten o -CD: 8 Glucoseeinheiten o δ-CD: 9 Glucosemoleküle -Cyclodextrin: Äußere Fläche = Hydrophil Innere Fläche = Hydrophobe Eigenschaften, kann mit unpolaren WS-Molekülen WW eingehen

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Besondere Fähigkeit: Im gelösten wie auch häufig bereits im festen Zustand durch einfaches, intensives Mischen, Aufnahme anderer Moleküle in ihren Hohlraum  Solubilisierung von schlecht löslichen Wirkstoffen, kontrollierte Freisetzungen oder sogar verbess...