Hipersensibilidad PDF

Preview

Summary

HipersensibilidadLa hipersensibilidad alude a cuando el organismo reacciona con una respuesta inmune exagerada o inapropiada frente a algo que percibe como una sustancia extraña.Clasificación de Gell y CoombsTipo I Tipo II Tipo III Tipo IV Mediador IgE Mastocitos Eosinófilos ThIgG / IgM Complement o...

Description

Hipersensibilidad La hipersensibilidad alude a cuando el organismo reacciona con una respuesta inmune exagerada o inapropiada frente a algo que percibe como una sustancia extraña. Clasificación de Gell y Coombs

Mediador

Tipo I IgE Mastocitos Eosinófilos Th2

Mecanismo efector

Activación del mastocito

Patología

Asma alérgica Rinitis alérgica Alergias Alimentarias Anafilaxia

Tipo II IgG / IgM Complement o Neutrófilos Macrófagos Fagocitosis Activación de neutófilos y macrófagos por complejos inmunes Citopenias Nefritis Vasculitis Sinovitis

Tipo III IgG / IgM Complement o Neutrófilos Macrófagos Activación de neutófilos y macrófagos por complejos inmunes Enfermedad del suero Nefritis Vasculitis Sinovitis

Tipo IV Th1 Macrófagos

TCD8+

Activación de macrófagos por IFN-γ

Activación de células TCD8+

TBC: lesión granulomatosa Lesiones asociadas a enfermedades infecciosas y autoinmunes

Dermatitis por contacto

Recordar que un mismo estimulo puede ocasionar distintos tipos de hipersensibilidad como por ejemplo la penicilina (+ prot. Carrier ya que se comporta como un hapteno) que causa típicamente Hipersensibilidad de Tipo I pero puede causar II, III, y IV. Hipersensibilidad de tipo I (=Alergias) Subyace a las enfermedades alérgicas, como la rinitis alérgica, la conjuntivitis alérgica, el asma, la dermatitis atópica, las alergias alimentarias y las manifestaciones sistémicas agudas y graves como el shock anafiláctico. Estas enfermedades afectan al 25% de la población mundial. Son mediadas por Ac IgE producidos en respuesta a Ag “inocuos” tolerados por la mayoría de las personas. La frecuencia y gravedad de las reacciones alérgicas, sobre todo en los países desarrollados han aumentado notablemente en el transcurso de los últimos 30 años, por razones que se desconocen (asma ha aumentado a razón del 0,5 a 1% anual desde el 80).

El concepto de atopia (atopos = fuera de lugar) está estrechamente ligado con las reacciones de hipersensibilidad de tipo I y con las alergias. Los individuos atópicos presentan una predisposición para producir Ac IgE en respuesta a diferentes antígenos inocuos ambientales, denominados alérgenos. Se ha propuesto para la atopia una herencia autosómica dominante con expresividad variable. Se sabe que si uno de los padres es atópico, los hijos tendrán una probabilidad cercana al 60% de ser atópicos, mientras que si ambos son atópicos la probabilidad trepa al 80%. La mayoría de los genes que se han propuesto para la atopia se relacionan de modo directo o indirecto con las respuestas Th2 que subyacen las enfermedades alérgicas. La aparición de una enfermedad alérgica no está solo ligada a factores genéticos, también contribuyen factores ambientales. Alérgenos El concepto de alérgeno está estrechamente relacionado con el concepto de atopia. Los alérgenos son Ag ambientales inocuos, selectivamente, evocan una respuesta inmunitaria de tipo Th2 en los individuos atópicos conducente a la producción de Ac IgE. En los individuos no atópicos, la exposición a los alérgenos suele inducir la producción de bajos tenores de IgG que no causan patología. Propiedades de los alérgenos      

Actúan en bajas concentraciones. Son proteínas de bajo peso molecular (mejor aerodinámica). Tienen actividad enzimática casi siempre proteolítica (mejor acceso a través de mucosas). Tienen alta solubilidad. Alta estabilidad Algunos pueden actuar como haptenos (metales, medicamentos, etc.)

Las principales fuentes de aeroalérgenos son polen, ácaros, cucarachas, hongos, pelo animal. También pueden estar presentes en alimentos, drogas, látex y metales. Los sitios más afectados son piel, conjuntiva, y los aparatos respiratorio y digestivo. Ac IgE y receptores para el fragmento fc de la IgE (RFcε de tipos I y II) Los Ac IgE son producidos fundamentalmente por plasmocitos presentes en las mucosas. El switch isotípico que conduce a la producción de IgE es estimulado en primer lugar, por las citoquinas IL-4 e IL-13 producidas por las células Th2.

La concentración sérica de IgE es de tan solo 0,1 a 0,5 µg/ml muchísimo menor que los otros tipos (IgG 10mg/ml, IgM 1mg/ml IgA 2mg/ml). En las personas atópicas los niveles séricos de Ac IgE pueden estar aumentados hasta 10 veces (siendo igual comparativamente pequeña a los otros, a los que nunca supera), lo que se asocia a un mayor número de plasmocitos productores de IgE (lo normal en vía aéreas superiores es 1% del total y en los atópicos es de hasta el 20%). La IgE es el Ac de menor VM (2 días) (20 para IgG y 5 a 6 para IgA e IgM). Existen dos receptores para el fragmento Fc de la IgE RFcεI y RFcεII o CD23 RFcεI:  

  



Pertenece a la flia de las IG. En Mastocitos y Basófilos se expresa en forma de tetrámero (1α1β2γ) la subunidad α presenta dos dominios de reconocimiento para unir el Fc de IgE mientras que beta y gamma poseen dominios ITAM. Se expresan en un altísimo número en la superficie de los Mastocitos y también en Basófilos, Eosinófilos y CDC. Presentan una altísima afinidad por el Fc de la IgE con lo que siempre están saturados de IgE tanto en condiciones fisiológicas como patológicas. La unión de IgE al receptor no induce por sí sola la degranulación del mastocito, pero posee dos efectos que se dan por la sola unión estimula una expresión incrementada del propio receptor (up regulation) y promueve la supervivencia del mastocito (en la tutoria se plantea que la falta de activación genera un down regulation). El reconocimiento del Ag por IgE unido a RFcεI promueve su agregación (entrecruzamiento) estimulando una cascada de señalizaciones conducente a la activación del mastocito y a su degranulación.

RFcεII     

Es el único receptor para Fc de los Ac que no pertenece a la superflia de las IG. Es del tipo lectina tipo C. Es expresado por los monocitos, macrófagos, CDC, Eosinófilos, linfocitos B y plaquetas. Su expresión se incrementa por IL-4 e IL-13 (Th2) Reconoce 2 ligandos en diferentes dominios, el Fc de la IgE y CD21 (receptor del complemento tipo 2 que forma el correceptor B) RFcεII expresado en el epitelio puede mediar el transporte bidireccional de IgE a través del mismo, promoviendo la aparición de IgE en la luz así como la



incorporación de alérgenos que se hayan unido a IgE. Esto último no solo promueve la degranulación del mastocito sino que lo deja disponible a las CDC y células B favoreciendo la producción de IgE. En las células B puede solubilizarse promoviendo al unirse al CD21 el cambio isotípico a IgE perpetuando así el fenómeno alérgico.

Células Th2, Mastocitos y Eosinófilos Mastocitos Derivan junto con los Basófilos de precursores hematopoyéticos CD34+ y en su expansión desempeña un papel fundamental el SCF (stem cell factor). Se localizan en distintos tejidos pero su número es muy elevado en los tejidos que conforman la interfaz con el medio externo (piel, mucosas respiratoria y digestiva). Se localizan allí en estrecha relación con los vasos sanguíneos y las células epiteliales. Poseen una VM de semanas o meses. Tienen una característica dominante la presencia de grandes y numerosos gránulos en su citoplasma que contienen importantes mediadores biológicos en altas concentraciones como histamina, serotonina, proteasas, proteoglicanos (heparina) y peroxidasa. La histamina es el mediador de mayor relevancia que desempeña múltiples procesos fisiológicos y patológicos. Estos efectos son mediados por 4 tipos de receptores (RH1, 2 ,3 y 4) que tienen una expresión diferencial en distintos tejidos. Median efectos notables que promueven el desarrollo de procesos alérgicos:     

Contrae la musculatura lisa bronquial (bronco-espasmo). Relaja la musculatura lisa vascular (hipotensión). Incrementa la permeabilidad vascular (edema). Estimula las terminales nerviosas (dolor). Actúa sobre CDC, inhibiendo la capacidad de estimular Th1 y promoviendo Th2.

Al activarse también producen altas concentraciones de derivados del Ac. Araquidónico PGD2 y Leucotrieno C4 así como el factor de activación plaquetario (PAF). La PGD2 y el Leucotrieno C4 estimulan la contracción de la musculatura lisa bronquial producen hipotensión y estimulan las secreciones mucosas por células epiteliales. El PAF además incrementa la permeabilidad vascular y promueve la quimiotaxis de Neutrófilos, Eosinófilos y monocitos. Los Mastocitos poseen una gran capacidad para generar en cuestión de horas una amplia variedad de citoquinas y quimoquinas. En los procesos alérgicos la degranulación es inducida por el entrecruzamiento que el alérgeno provoca en los RFcεI unido a ellos activando la cascada de señalización.

Eosinófilos Derivan de precursores hematopoyéticos regulados por GM-CSF, IL-3 e IL-5, aunque IL-5 es selectiva para la producción de estos y parece ser el factor más importante en la estimulación. GM-CSF e IL-5 no solo promueven su diferenciación sino que en la periferia prolongan su VM e incrementan su producción y secreción de mediadores inflamatorios. Constituyen una población de localización predominante en los tejidos que lindan con el exterior. Se caracterizan por la presencia de gránulos prominentes en su citoplasma que contienen un conjunto de proteínas catiónicas (MBP, ECProteina catiónica EPOeroxidasa, EDNeurotoxina). Estas producen importantes efectos citotóxicos sobre diferentes tipos celulares y tejidos, modulan la fisiología de las células musculares lisas y afectan la fisiología epitelial. Suelen encontrarse en altas concentraciones en el esputo de pacientes asmáticos. MBP e ECP pueden inducir la activación y degranulación de Mastocitos y estimular la producción de secreciones mucosas. Por su parte la EPO media la producción de reactivos del oxígeno. A diferencia de los Mastocitos, que son poblaciones estables en los tejidos los Eosinófilos, deben reclutarse permanentemente desde la sangre, ya que su VM es de 48 a 72 hs pero puede extenderse hasta una semana en el curso de procesos inflamatorios. El desarrollo de los procesos alérgicos involucra y requiere la infiltración del tejido afectado por enormes cantidades de Eosinófilos, para esto es importante el rol que juegan las citoquinas del perfil Th2. Desarrollo de los procesos alérgicos El conjunto de enfermedades alérgicas presenta un origen común: la activación de los Mastocitos inducida por los alérgenos, que entrecruzan Ac IgE unidos a su superficie mediante los RFcεI. En relación al desarrollo de enfermedades alérgicas se pueden diferenciar 3 etapas: Sensibilización: La exposición del individuo atópico al alérgeno conduce al desarrollo de una respuesta Th2 y la producción de Ac IgE específicos para el alérgeno, estos se unirán a los RFcεI de la superficie de los Mastocitos. El estado de sensibilización implica una continua producción de Ac IgE alérgeno específico ya que perdura por meses o años y la IgE tiene VM de 2 días. Respuesta Temprana: Ocurre pocos minutos después de la nueva exposición al alérgeno. Al ser reconocido por IgE unidos a la superficie de los Mastocitos el alérgeno induce el entrecruzamiento de los RFcεI y la activación y degranulación del mastocito. Esta última conduce a la liberación de los mediadores que junto con los mediadores lipídicos (PGD2 y

Leucotrieno C4 que demoran unos minutos) mediaran las manifestaciones clínicas de la fase temprana de los procesos alérgicos. Respuesta Tardía: Ocurre horas o días después de la re exposición al alérgeno del individuo sensibilizado. Es mediada en primer término por las quimiocinas y citoquinas producidas por el mastocito. A través de ellas, el mastocito orquesta el desarrollo de una respuesta inflamatoria local que involucra la activación de las células presentes en el lugar y el reclutamiento de otros tipos celulares. Entre las primeras se destacan las células epiteliales, las de la musculatura, los macrófagos y las células Th2. Entre las segundas cabe destacar a los Eosinófilos. (recordar que no siempre es fácil distinguir lo temprano de lo tardío, en el asma crónico a los pocos minutos se desencadena una reacción severa que parece temprana, pero que responde a una remodelación de la vía aérea producida por una respuesta tardía) Asma Alérgica Es una enfermedad heterogénea caracterizada por la inflamación crónica de la vía aérea, hiperreactividad bronquial y un conjunto de síntomas como tos, dificultad respiratoria, etc que suelen manifestarse en forma exacerbada durante la noche o en las primeras horas de la mañana. Constituye un problema grande de salud pública con una incidencia estimada de 300 millones de personas y en su aparición confluyen aspectos genéticos y ambientales. Es inducida a través de un mecanismo de hipersensibilidad de tipo I, caracterizado por la activación de TCD4 en un perfil Th2 que conduce a la producción de IgE, la activación de Mastocitos, la infiltración de la vía aérea por un numero masivo de Eosinófilos, la estimulación de la secreción de moco por el epitelio, la hipertrofia del epitelio, el tejido subepitelial y la musculatura lisa, conducente a la “remodelación de la vía aérea”. Esta remodelación es reversible en el asma moderada, pero se torna irreversible en el asma severa. Se caracteriza por fibrosis subepitelial, incremento de la masa de la musculatura lisa, hiperplasia glandular, hiperplasia de las células de Globet, edema y angiogénesis. Al igual que la mucosa intestinal (ver apunte de mucosas) la mucosa de las vías aéreas ejerce un control efectivo sobre las CDC a fin de que estas no produzcan respuestas inflamatorias (Th1 y Th17) que puedan conducir a una condición inflamatoria persistente y al daño tisular, en este sentido parece fundamental la TSLP y la IL-33. Ambas citoquinas son capaces de promover la activación de Eosinófilos y Mastocitos, en forma sinérgica con los RFcεI.

Así el epitelio intenta generar un ambiente tolerogénico, pero en los pacientes atópicos predomina directamente el desarrollo de una respuesta Th2. Se trata con agonistas beta adrenérgicos y la administración sistémica de cortico esteroides en los pacientes que no responden a los primeros. Dermatitis atópica Es una inflamación crónica recidivante de la piel caracterizada por erupciones pruriginosas, xerosis (sequedad), eritema, descamación y formación de costras. Los pacientes que la padecen suelen presentar otras afecciones alérgicas. Tanto los alérgenos ambientales como los presentes en los alimentos pueden desencadenarla. Puede asociarse a niveles séricos altos de IgE en ese caso se llama dermatitis “realmente atópica” (aprox. 70% de los casos) o no asociarse a niveles altos, que se denomina variante intrínseca (aprox. 30% de los caso). El 80% de los pacientes con esta última comienzan luego de un tiempo a producir altos niveles de IgE. El 15% de la población padece o ha padecido dermatitis atópica, la incidencia es mayor en los niños pequeños (60% en los primeros dos años y solo el 20% a los 7) en quienes las lesiones tienden a ubicarse en las mejillas, codos y rodillas. La etiopatología no está aun definida pero se sabe que resulta de la confluencia de dos problemáticas:  

Desarrollo de una respuesta Th2 que genera hipersensibilidad de tipo I. Alteraciones estructurales que comprometen la barrera epidérmica.

Ahora se cree que las alteraciones serian la causa primaria y se vio que la presencia de mutaciones en la proteína profilagrina están presentes en el 15 al 50% de los pacientes, esto conduce a una menor producción de filagrina en el estrato córneo, lo que conduce a alteraciones en la formación de la bicapa lipídica asociada a este y como consecuencia una pérdida de agua por parte de la epidermis y defectos en su continuidad. Rinitis Alérgica Afecta a casi el 25% de la población, suele asociarse con otras enfermedades alérgicas. Se caracteriza por prurito, congestión nasal, rinorrea y paroxismos de estornudos. La mucosa nasal se encuentra inflamada y edematosa. En los casos más severos la mucosa puede verse pálida o azulada por la congestión venosa. Se desencadena tras la exposición a alérgenos ambientales permanentes (ácaros, hongos) y produce una rinitis perenne, o en ciertas épocas del año (polen) y provoca rinitis estacional. Se trata con antihistamínicos o cortico esteroides de aplicación intra nasal y buscar evitar el contacto con el alérgeno.

Alergias Alimentarias Son una reacción inmune dirigida contra proteínas contenidas en los alimentos la prevalencia se estima en un 5% en los niños y un 3% en adultos. Las fuentes de alérgenos más importantes son, leche de vaca, huevo, maní, pescados, mariscos y vegetales (trigo y tomate). Las manifestaciones clínicas son muy variadas desde leves a shock anafiláctico que puede comprometer la vida. Los sitios más involucrados son la piel, el tubo digestivo y el aparato respiratorio. Las manifestaciones sistémicas se producen por el pasaje de alérgenos a la circulación general. Pueden clasificarse en 3 categorías: 1. Mediadas por Ac IgE. 2. Mediadas por mecanismos inmunitarios independientes de IgE. 3. Mediadas por mecanismos mixtos. En todos los casos las manifestaciones se deben a fallas en los mecanismos tolerogénicos que operan frente a los antígenos de la dieta. Dos alteraciones se observan con elevada frecuencia en estos pacientes:  

Defecto cualitativo o funcional en las Treg presentes en la mucosa intestinal. Permeabilidad aumentada de la barrera epitelial asociada a un compromiso estructural o funcional.

El tratamiento consiste en evitar los alimentos que lo causan y medicar según los síntomas presentados. Anafilaxia La anafilaxia es una reacción alérgica sistémica y grave ocasionada por la liberación de histamina y otros mediadores por parte de los Mastocitos y Basófilos. Suele ser inducida por un mecanismo de hipersensibilidad de tipo I. Los principales órganos diana son piel, vías respiratorias, el tubo digestivo, el corazón y la vasculatura, y el SNC. El shock anafiláctico es una forma particularmente grave de anafilaxia que puede conducir a la muerte del paciente. Se caracteriza por una profunda reducción del tono vascular y una masiva extravasación del líquido vascular. Los desencadenantes más frecuentes son alimentos (maní, nueces, mariscos), medicamentos (penicilina, aspirina, ibuprofeno), y otros (venenos de insectos, látex y polen). La anafilaxia puede ser inducida por mecanismos no mediados por IgE capaces de conducir a la degranulación de Mastocitos y Basófilos. A estas se las llama reacciones anafilactoides, entre los estímulos capaces de generarlas están, el ejercicio, el frio, el calor, radiación UV, etanol y algunos medicamentos como los opioides.

Realizar el diagnostico es necesario ya que se puede confundir con otros cuadros (por ej shock séptico). Suele emplearse la determinación de histamina o triptasas. Los niveles elevados de histamina pueden detectarse por sólo 15 a 60 minutos después del comienzo de los síntomas, mientras que las triptasas por 3 horas. No solo es importante el diagnostico sino también identificar el alérgeno causante con pruebas cutáneas a fin de que el paciente pueda evitar la re exposición. Debe recordarse que el paciente no responderá a las pruebas cutáneas si se las efectúa en las horas siguientes a las manifestaciones clínicas, debido a la depleción masiva de los gránulos de los Mastocitos y Basófilos. Este fenómeno se conoce como taquifilaxia y dura 72 a 96 horas.

Hipersensibilidad de tipo II (Ag ubicados en la superficie celular o en la MEC) Son mediadas por IgG o IgM que reacciona con Ag ubicados en la superficie celular o en la MEC. Los Ac pueden mediar diferentes mecanismos comprendidos en las reacciones de hipersensibilidad de tipo II: 1. Opsonizan células circulantes, promoviendo su fagocitosis por células de Kupffer y macrófagos esplénicos. Este mecanismo da lugar a diferentes citopenias. 2. Activan el sistema del complemento, a través de la vía clásica, promoviendo el reclutamiento y la activación de Neutrófilos, monocitos y macrófagos. Esto conduce a la aparición de cuadros inflamatorios que afectan pr...