Hipersensibilidad TIPO 1 PDF

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Resumen hipersensibilidad tipo I
Inmunología ...

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INMUNOLOGÍA Y GENÉTICA En toda respuesta inmunológica (normal o patológica), se requiere de una fase de sensibilización, que siempre es silente. Durante esta fase, las células presentadoras de antígenos procesan los antígenos propios o extraños y los presentan a los linfocitos T CD4. Estos linfocitos serán los encargados de dirigir el tipo de respuesta inmune, ya sea de predominio celular o humoral contra este antígeno, en forma silente, hasta que al sobrepasar un determinado umbral, se desencadena el daño inmunológico y la sintomatología clínica. (1) HIPERSENSIBILIDAD TIPO I Según la clasificación de Gell y Coombs, esta respuesta corresponde a un mecanismo de daño mediado por linfocitos TH2 e inmunoglobulina E (IgE), también conocida como respuesta de hipersensibilidad inmediata y se ven en la anafilaxia, asma alérgica y eczema. Para estar en riesgo de reacciones de hipersensibilidad tipo I un individuo debe haber sido sensibilizado a un antígeno por una exposición previa. La primera exposición debe haber producido una inmunoglobulina E (IgE) específica para el antígeno; la memoria para esa IgE es entonces mantenida dentro del repertorio de células plasmáticas. Se produce en dos etapas contiguas: sensibilización y desencadenamiento (tiene la expresión clínica característica de cada enfermedad atópica). En la etapa de sensibilización los anticuerpos IgE producidos en respuesta a un antígeno se unen a receptores de membrana de los mastocitos y/o basófilos. En la etapa de desencadenamiento, se reconocen, a su vez, dos fases, una fase inicial y una fase tardía. En la fase inicial, tras una nueva exposición al antígeno, ocurre la unión a los anticuerpos fijados a las células, lo que provoca la activación y liberación con gran rapidez de diversos mediadores preformados y de otros sintetizados de novo. La acción de los mediadores determina un aumento de la permeabilidad vascular, vasodilatación, contracción del músculo liso bronquial y visceral, e inflamación local. La fase tardía, se desarrolla sin que exista una nueva exposición al antígeno y ocurre entre 2 a 24 horas luego de la exposición inicial. Involucra el reclutamiento de células,

principalmente eosinófilos y linfocitos Th2, lo que aumenta la producción de mediadores, que mantienen y exacerban el proceso inflamatorio. En resumen la hipersensibilidad tipo I comprende: 1. Sensibilización: 1. Producción de IgE frente al primer contacto sensibilizante con el antígeno. Este anticuerpo se encuentra en la sangre en bajas concentraciones en individuos normales, en cambio en individuos atópicos o infectados por parásitos, especialmente helmintos, sus títulos están aumentados. La principal función protectora de las reacciones inmunitarias mediadas por la IgE es la erradicación de parásitos. Esta reacción ocurre cuando los eosinófilos reconocen y eliminan a los parásitos recubiertos por IgE.

Hay tres factores que contribuyen a la regulación de la síntesis de IgE: la herencia y el ambiente, la naturaleza del antígeno, y las células T colaboradoras y sus citoquinas. La herencia, estudios realizados en familias con alta prevalencia de enfermedades atópicas, demuestran una clara transmisión autosómica de esta enfermedad, aunque es probable que el patrón de herencia completo sea multigénico. Se han identificado mutaciones ubicadas en distintos cromosomas que predisponen a esta patología, entre ellos en el gen del receptor de IgE, y el de algunas citoquinas, como la IL-4. Cabe destacar, que dentro de una misma familia, el órgano diana de la enfermedad atópica no siempre es el mismo, de modo que cada miembro afectado puede manifestar una enfermedad diferente y con grados variables (asma, urticaria, rinitis). No obstante, en general, todos los afectados tienen concentraciones de IgE superiores a la media. La influencia del ambiente, destacamos un aspecto cualitativo y otro cuantitativo. Cualitativo, debido al espectro de alergenos a los que está expuesto el individuo a lo largo de su vida. Actualmente, ha cobrado relevancia en el riesgo de sensibilización, la exposición a antígenos durante la vida intrauterina y los primeros años de vida. Cuantitativo, debido a que es necesario una exposición repetida a un antígeno determinado para desarrollar una reacción atópica contra ese antígeno. En relación a los alergenos, son de naturaleza muy diversa: medicamentos, pólenes, polvo doméstico, venenos de insectos,

alimentos, productos derivados de epitelios animales o de ácaros microscópicos. No poseen ningún rasgo estructural ni característica fisicoquímica que los haga especialmente idóneos para inducir una respuesta de IgE. Se postula que el problema no radica en los alergenos, que son sustancias ubicuas a las que toda la población está expuesta, sino en el hecho de que ciertos individuos tienen la capacidad de desarrollar respuestas IgE frente a ellos. Esta capacidad refleja una interacción compleja de múltiples factores genéticos y ambientales. Finalmente, con respecto a las células T colaboradoras y sus citoquinas , un paso fundamental para la producción de anticuerpos IgE, es que la IL-4 producida por los linfocitos T CD4+ de la subpoblación Th2, induzca un cambio de isotipo en las células B

2. Unión de la IgE a receptores específicos en la superficie de mastocitos y basófilos. La IgE producida luego del contacto con el alergeno, se une a los receptores de alta afinidad (Fc e RI) para la misma, ubicados en la membrana de mastocitos, basófilos y eosinófilos. De esta manera, se completa la fase de sensibilización con lo cual una nueva exposición al antígeno generará la fase de desencadenamiento, quedando el individuo sensibilizado. Es necesario aclarar que en ocasiones, puede ocurrir desensibilización frente a un determinado antígeno. El individuo se desensibiliza (deja de responder frente a ese alergeno) y esto no implica necesariamente que ocurra un mecanismo específico que revierta el proceso de hipersensibilidad de tipo I, la ausencia de repuesta puede deberse a otros factores.

2. Desencadenamiento donde se produce: 

Reexposición al antígeno e interacción del mismo con la IgE específica

Las reacciones atópicas se desencadenan cuando los alergenos se unen a las moléculas de IgE fijadas a los mastocitos, lo cual genera el entrecruzamiento de los FceRI de al menos

dos receptores adyacentes, evento requerido para la activación de estas células. En un individuo alérgico para un determinado antígeno, ya ha ocurrido previamente la sensibilización con el consecuente desarrollo de IgE específica, de forma que una proporción significativa de la IgE que se encuentra unida a los mastocitos, es capaz de reconocer a ese antígeno. Cuando estos individuos se vuelven a exponer al mismo antígeno, se genera una respuesta inmediata producto de la activación directa de los mastocitos. Los mastocitos se ubican en las puertas de entrada más importantes a los antígenos: la piel y los epitelios de los tractos gastrointestinal y respiratorio, y se encargan de alertar al sistema inmune de una agresión local, induciendo una reacción inflamatoria. En la alergia, esta respuesta inflamatoria provocada por un alergeno, genera una reacción no deseada frente a un antígeno inocuo, o sea, que no se encuentra asociado a un patógeno invasor que necesite ser eliminado. De esta forma, la consecuencia de la activación de los mastocitos dependiente de IgE, se encuentra relacionada con la puerta de entrada del alergeno. En este sentido, son varias las vías por las que el alergeno accede hacia el interior del organismo: aérea (pólenes, polvo), que es la más común; digestiva (alimentos, medicamentos), parenteral (inyección de medicamentos, picaduras de insectos) y cutáneo-mucosa, en consecuencia, la vía de acceso implicada determinará las principales manifestaciones clínicas.

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Activación celular y liberación de mediadores químicos.

Mastocitos Derivan de células madre pluripotenciales (stem cells) presentes en la médula ósea (CD34+). Normalmente los mastocitos no se encuentran en la circulación, los progenitores migran a los tejidos periféricos como células inmaduras y se diferencian in situ. Los mastocitos se distribuyen a través de todo el tejido conectivo, donde generalmente se encuentran adyacentes a los vasos sanguíneos y linfáticos, cerca o dentro de los nervios y debajo de las superficies epiteliales que constituyen la puerta de entrada de alergenos al organismo (aparato respiratorio, gastrointestinal y piel). Presentan gránulos citoplasmáticos en los cuales se almacenan mediadores químicos preformados.

Los mastocitos expresan constitutivamente FceRI en su superficie y se activan cuando el antígeno se une al menos a dos IgE contiguas determinando el entrecruzamiento de sus receptores. La activación, desencadena en segundos, la liberación de diferentes mediadores que se distinguen por la forma en que son generados y liberados durante este proceso.

Basófilos Los basófilos son granulocitos sanguíneos que presentan semejanzas estructurales y funcionales con los mastocitos. Al igual que éstos, derivan de células madre pluripotenciales (stem cells) de la médula ósea (CD34+). Se diferencian y maduran en la médula ósea y luego circulan en la sangre. En condiciones normales no residen en los tejidos periféricos pero son capaces de infiltrar sitios donde ocurren procesos inflamatorios o inmunológicos. Al igual que los mastocitos almacenan mediadores preformados en gránulos citoplasmáticos. Los basófilos expresan FceRI, por lo que son capaces de fijar IgE y activarse por la unión del antígeno a esta IgE de membrana. Por lo tanto los basófilos que migran a los tejidos donde está presente el antígeno contribuyen a las reacciones de hipersensibilidad inmediata.

Eosinófilos Son granulocitos procedentes de la médula ósea, que tras su maduración circulan en la sangre. En condiciones normales se encuentran en los tejidos periféricos, sobre todo en las mucosas de los aparatos respiratorio, digestivo y urinario, y su número puede aumentar en un contexto inflamatorio. Las citoquinas producidas por los linfocitos TH2 estimulan la activación de los eosinófilos y los atraen hacia los focos de inflamación. La IL5 es una citoquina activadora potente de eosinófilos: estimula la maduración de ellos a partir de sus precursores medulares, y mejora su capacidad para liberar el contenido de los gránulos. La infiltración de los eosinófilos a los focos de reacción tardía y a los sitios donde existe una infección por helmintos depende de la combinación de interacciones con moléculas de adhesión y quimioquinas. A su vez algunos de los mediadores lipídicos liberados por los mastocitos también son quimiotácticos para los eosinófilos. De esta forma los eosinófilos llegan al foco inflamatorio en la fase tardía, liberan el contenido de sus gránulos lo que determina la amplificación de la respuesta. Como ya mencionamos la principal función

protectora de estas células es reconocer y eliminar a los parásitos recubiertos por IgE. Las proteínas liberadas de los gránulos de los eosinófilos son tóxicas para los parásitos y pueden dañar los tejidos normales. Dentro de los mediadores producidos por los eosinófilos se encuentran, la síntesis de mediadores lipídicos (PAF, prostaglandinas y leucotrienos) y citoquinas, además dentro de sus gránulos específicos contienen hidrolasas lisosómicas como la proteína básica mayor (MBP), la proteína catiónica del eosinófilo (ECP) y la peroxidasa del eosinófilo. La MBP es toxica para helmintos, células tumorales y células del huésped. Aumenta directamente la reactividad del músculo liso por disfunción vagal. También desencadena la degranulación de mastocitos y basófilos. La ECP tiene actividad bactericida y antihelmíntica y al igual que la MBP es toxica para las células del huésped. La peroxidasa del eosinófilo es toxica para helmintos, protozoarios, bacterias, células tumorales y células del huésped. La proteína básica mayor, la peroxidasa y la proteína catiónica del eosinófilo tienen efectos citotóxicos en el epitelio respiratorio.

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Acción de los mediadores sobre los diferentes tejidos.

En la fase inicial, los mediadores preformados que se liberan son de vida media corta y por tanto sus potentes efectos se limitan a las inmediaciones donde ocurrió la activación del mastocito. Los efectos de la fase tardía también ocurren inicialmente en el sitio de activación, pero en este caso, las células reclutadas que intensifican y amplifican la respuesta, determinarán la rapidez con la que se resolverá la inflamación y por ende las consecuencias que producirá en el individuo.

Mediadores preformados

Estos mediadores se encuentran ya sintetizados y almacenados dentro de los gránulos de los mastocitos y basófilos, prontos para ser liberados una vez que ocurre la activación. La liberación ocurre por exocitosis se denomina muchas veces degranulación, proceso que asegura que los mediadores preformados rápidamente se encuentren en el sitio de lesión, lo

que permite diferenciarlos de los mediadores que deben ser sintetizados de novo. Los principales mediadores preformados son: las aminas biógenas, los proteoglucanos y las proteasas neutras.

Aminas biógenas

La histamina, es la principal amina vasoactiva humana y constituye el principal componente de los gránulos. Los mastocitos contienen prácticamente el total de la histamina almacenada en los tejidos normales con la excepción de las glándulas gástricas y del sistema nervioso central. Los basófilos son la fuente principal de la histamina de la sangre. Esta amina se une a diversos tipos celulares que expresan diferentes clases de receptores histamina (H1, H2, H3). La unión de este mediador a su receptor en la superficie de la célula diana desencadena una cascada de señalización intracelular que da lugar a diferentes modificaciones, según el tipo celular.

Los efectos de la histamina son:

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Contracción de células endoteliales vasculares, lo que permite el paso de plasma a los tejidos, aumento de permeabilidad vascular.

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Síntesis de prostaciclina (PGI2) y óxido nítrico por parte de las células endoteliales lo que produce vasodilatación.

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Contracción del músculo liso intestinal y bronquial, aumento de la peristalsis y broncoespasmo.

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Estimulo de las células parietales gástricas, aumento de la secreción de ácido gástrico.

Otra amina vasoactiva es la adenosina, que estimula la liberación de mediadores por parte de los mastocitos, provocando broncoconstricción e inhibición de la agregación plaquetaria.

Proteoglucanos (heparina y condroitin-sulfato)

Actúan como matrices para el almacenamiento de las aminas biógenas, las proteasas y otros mediadores preformados dentro de los gránulos, reteniéndolos y evitando su acceso al resto de la célula. Tras la exocitosis del gránulo, los mediadores se liberan de los proteoglucanos a diferentes velocidades, siendo las aminas biógenas las que se liberan con mayor rapidez que el resto. De esta forma, los proteoglucanos pueden controlar la cinética de las reacciones de hipersensibilidad inmediata.

Proteasas Neutras (triptasa y quimasa)

Son el mayor componente proteico de los gránulos secretorios de los mastocitos. El mecanismo exacto por el cual actúan se desconoce, no obstante in vitro se han podido demostrar, por ejemplo, que la triptasa degrada el fibrinógeno y activa la colagenasa, y que la quimasa puede degradar la membrana basal de la epidermis y estimular la secreción de moco. Lo antes mencionado contribuye a la producción de las lesiones hísticas en algunos tejidos a consecuencia de las reacciones de hipersensibilidad inmediata.

Factores quimiotácticos

Estos factores tienen gran importancia en la generación de una respuesta tardía al atraer células inflamatorias al foco de degranulación. Dentro de este grupo se encuentran el factor quimiotáctico de eosinófilos (ECF) y el factor quimiotáctico de neutrófilos (NCF).

Mediadores sintetizados de novo

Son de dos tipos: lipídicos y citoquinas.

Mediadores lipídicos Los más importantes son derivados del ácido araquidónico, por la vía de la lipooxigenasa y de la ciclooxigenasa. Ejercen efectos sobre los vasos sanguíneos, el músculo liso de los bronquios, y los leucocitos. En la vía de la ciclooxigenasa el principal mediador es la prostaglandina D2(PGD2). Esta se une a receptores de las células musculares lisas y produce vasodilatación y broncoconstricción, estimula la quimiotaxis de neutrófilos y su acumulación en los focos de inflamación. Los antinflamatorios no esteroideos (AINEs) bloquean la vía de la enzima ciclooxigenasa, determinando un desvío hacia la vía de la lipooxigenasa. En la vía de la lipooxigenasa los principales mediadores son los leucotrienos (LT) C4 y sus productos de desintegración: D4 y E4. En su conjunto los LT C4, D4 y E4 se denominan sustancias de reacción lenta de la anafilaxia, y son fundamentales en la patogenia del asma. Los leucotrienos producidos por los mastocitos se unen a receptores específicos de las células musculares lisas y provocan broncoconstricción. Citoquinas Los mastocitos y los basófilos producen diversas citoquinas que pueden contribuir a la inflamación alérgica. Entre estas citoquinas se destacan: TNF-a , IL-1, IL-4, IL-5, IL-6, IL-13, MIP-1a, y varios factores estimulantes de colonias como GM-CSF e IL3. Vale destacar que las designaciones de estas y otras citoquinas muchas veces hacen referencia al lugar o la función en las cuales fueron identificadas en primera instancia, estas designaciones se mantienen por su valor histórico, no presentando siempre una correlación estricta con su función. Estas citoquinas juegan un rol importante en el cambio de isotipo (IgM a IgE), contribuyen con la supervivencia de los eosinófilos, y estimulan la

proliferación de los mastocitos. La activación del mastocito induce la síntesis de novo de las mismas. A esto se suma TNF-a preformado que puede almacenarse en los gránulos para ser liberado con rapidez. El TNF-a activa la expresión endotelial de moléculas de adhesión que permitirán que ocurra infiltración de polimorfonucleares y monocitos. Los linfocitos TH2 que migran a los focos de las reacciones alérgicas también sintetizan algunas de estas citoquinas.

La hipersensibilidad ocurre cuando una exposición subsecuente al antígeno induce la producción de IgE a gran escala, la cual se une a los receptores de Fcε de los mastocitos y basófilos. La interacción de la IgE unida a mastocitos con su antígeno, induce desgranulación (los gránulos de los mastocitos contienen histamina) Cuando se desgranulan, la liberación de histamina causa aumento de la permeabilidad vascular y vasodilatación, lo que contribuye a los efectos inmediatos observados en la hipersensibilidad tipo I. Otros factores liberados por la desgranulación son los factores los quimiotácticos (mediadores inflamatorios), responsables de atraer eosinófilos y basófilos circulantes, así como factor activador de plaquetas lo cual contribuye aún más a los cambios vasculares observados en estas reacciones .

Los gránulos de los mastocitos contienen histamina. Cuando se degranulan, la liberación de histamina causa aumento de la permeabilidad vascular y vasodilatación, lo que contribuye a los efectos inmediatos observados en la hipersensibilidad tipo I. Otros factores liberados por la degranulación son factores quimiotácticos, responsables de atraer eosinófilos y basófilos circulantes, así como factor activador de plaquetas lo cual contribuye aún más a los cambios vasculares observados en estas reacciones.

La hipersensibilidad de tipo I puede afectar un solo órgano o provocar efectos sistémicos, entre las enfermedades que se caracterizan por presentar este tipo de hipersensibilidad se encuentra: asma alérgica, conjuntivitis alérgica, alergia a alimentos, a fármacos, a picadura de insectos, al látex, rinitis alérgica entre otras. (3) Una persona puede estar en contacto con nu...