Inmunodeficiencias primarias y secundarias y tipos de hipersensibilidad PDF

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FISIOPATOLOGÍAGrupo: 3639INMUNODEFICIENCIASe manifiesta en la clínica como un aumento de las infecciones, que pueden ser nuevas o una reactivación de las infecciones latentes.*Anomalía en uno o más de los componentes del sistema inmunitario que se traduce en un aumento en la susceptibilidad a los es...

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Valadez Montero Eva Lorena FISIOPATOLOGÍA Grupo: 3639

INMUNODEFICIENCIA Se manifiesta en la clínica como un aumento de las infecciones, que pueden ser nuevas o una reactivación de las infecciones latentes. *Anomalía en uno o más de los componentes del sistema inmunitario que se traduce en un aumento en la susceptibilidad a los estados patológicos que en circunstancias normales se erradican gracias a una respuesta inmunitaria con función apropiada, lo que incluye la infección por microorganismos invasores o el desarrollo de síndromes neoplásicos. PRIMARIAS: → Tambien llamadas CONGÉNITAS que tiene una causa genética, son accidentes de la naturaleza que algunas moléculas del sistema inmune se ven alteradas. ● ●

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Afectan a: fagocitos, linfocitos NK, o al complemento, es decir a la INMUNIDAD INNATA. Se detectan en la infancia, entre los 6 meses y los 2 años de vida, sospechamos con infecciones de repetición, que pueden llevar hasta defectos en la activación y maduración de linfocitos T y B. Trastornos por inmunodeficiencia primaria pueden ser congénitos o heredarse como un rasgo relacionado con el sexo, autosómico dominante o autosómico recesivo.

SECUNDARIAS: → Que se desarrollan en una fase posterior de la vida. Es causa de otros estados fisiopatológicos, como desnutrición, cánceres diseminados, infección de las células del sistema inmunitario—en especial el virus de inmunodeficiencia humana (VIH)—, y por el tratamiento con fármacos inmunosupresores, como agentes quimioterapéuticos, corticosteroides o medicamentos contra el rechazo del trasplante.

Cambios morfológicos de las inmunodeficiencias primarias y secundarias: ●

Inmunodeficiencias primarias:

Hipogammaglobulinemia ligada al gen X La agammaglobulinemia ligada al cromosoma X es una inmunodeficiencia hereditaria debida a una mutación en un gen situado en el cromosoma X (sexual). El trastorno da lugar a la inexistencia de linfocitos B (o células B, un tipo de linfocitos) y a una concentración muy baja o inexistente de anticuerpos (inmunoglobulinas). Los trastornos ligados al cromosoma X afectan únicamente a los niños de sexo masculino. - Los bebés con agammaglobulinemia ligada al cromosoma X empiezan a tener tos y/o infecciones recurrentes de los oídos, la nariz, los senos nasales, la piel y los pulmones alrededor de la edad de 6 meses.

Valadez Montero Eva Lorena FISIOPATOLOGÍA Grupo: 3639 - El diagnóstico se realiza mediante análisis de sangre para medir la concentración de inmunoglobulinas además del número de linfocitos B. - Se puede administrar concentrado de inmunoglobulinas durante toda la vida, así como antibióticos de forma continua. Aproximadamente durante los primeros 6 meses de vida, las inmunoglobulinas de la madre los protegen de las infecciones. En torno a los 6 meses, la concentración de inmunoglobulinas empieza a descender, y los bebés afectados comienzan a contraer de forma recurrente tos, infecciones nasales (rinitis) y/o infecciones en los oídos, en la piel, en los senos paranasales y en los pulmones. Las infecciones se deben generalmente a bacterias como los neumococos, los estreptococos y las bacterias Haemophilus. También pueden contraerse infecciones cerebrales de tipo vírico, pero no es habitual. Las amígdalas son muy pequeñas y los ganglios linfáticos no se desarrollan. La agammaglobulinemia ligada al cromosoma X aumenta el riesgo de desarrollar infecciones en las articulaciones (artritis infecciosa), dilatación irreversible de las vías respiratorias debida a la inflamación crónica (bronquiectasias) y ciertos tipos de cáncer. → Diagnóstico -

Análisis de sangre: Se realizan para medir la concentración de inmunoglobulinas además del número de linfocitos B.

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A veces, estudios genéticos: Las pruebas genéticas pueden hacerse para confirmar el diagnóstico de agammaglobulinemia ligada al cromosoma X, pero generalmente no se necesitan. Las pruebas se recomiendan en el caso de los familiares cercanos.

Se recomienda realizar un cribado genético prenatal cuando se ha identificado la mutación que causa la agammaglobulinemia ligada al cromosoma X en familiares de la persona afectada. - síndrome de Digeorge Hipoplasia o aplasia tímica y paratiroidea que da lugar a una inmunodeficiencia del linfocito T y un hipoparatiroidismo. El síndrome de DiGeorge es un trastorno de inmunodeficiencia primaria con defectos de células T. Se debe a deleciones o supresiones génicas en la región cromosómica de DiGeorge en 22q11, mutaciones en otros genes del cromosoma 10p13 y mutaciones en otros genes desconocidos, lo que causa una disembriogenia de estructuras que se desarrollan a partir de las bolsas faríngeas durante la 8a semana de gestación. La mayoría de los casos son esporádicos; se ven igualmente adecuados niños y niñas.

El síndrome de DiGeorge puede ser Parcial: las células T funcionan en cierto grado Completa: la función de las células T está ausente

Valadez Montero Eva Lorena FISIOPATOLOGÍA Grupo: 3639 → Signos y síntomas Los lactantes con síndrome de DiGeorge tienen pabellones auriculares de implantación baja, hendiduras faciales en la línea media, una mandíbula pequeña y retraída, hipertelorismo, surco nasolabial acortado, retraso del desarrollo y cardiopatías congénitas (p. ej., arco aórtico interrumpido, tronco arterial, tetralogía de Fallot, comunicación interauricular o interventricular) También presentan hipoplasia o aplasia tímica y paratiroidea que produce la deficiencia de linfocitos T y el hipoparatiroidismo. Las infecciones recidivantes comienzan al nacer, pero el grado de inmunodeficiencia varía considerablemente y la función del linfocito T puede mejorar de manera espontánea. La tetania hipocalcémica aparece a las 24 a 48 h del nacimiento. A menudo, el pronóstico depende de la gravedad del problema cardíaco. → Diagnóstico - Evaluación de la función inmunitaria con las concentraciones de inmunoglobulinas (Ig), los títulos de la vacuna, y los recuentos de las subclases de linfocitos -

Evaluación de la función paratiroidea Análisis cromosómico presentación clínica.

Se realiza un recuento absoluto de linfocitos, seguido por uno de lintocitos B y T y evaluación de los subgrupos de linfocitos si se detecta leucopenia; se llevan a cabo análisis de sangre para evaluar la función de linfocitos T y paratiroidismo. Se miden los niveles de Ig y los títulos de vacunas. Si se sospecha de síndrome de DiGeorge completo, también se debe indicar la prueba del círculo de escisión del receptor de células T (TREC). Una radiografía de tórax puede contribuir a evaluar la sombra tímica. La prueba de hibridación fluorescente in situ (FISH) puede detectar la deleción cromosómica en la región 22q11; se pueden realizar análisis cromosómicos estándares para confirmar otras anormalidades. Si se sospecha síndrome de DiGeorge, se realiza ecocardiografía. Se puede realizar un cateterismo cardíaco si los pacientes presentan cianosis. Porque la mayoría de los casos son esporádicos, la detección en los familiares no es necesaria. → Tratamiento Sindrome pacial: suplementación con calcio y vitamina D Síndrome completo: El trasplante de células madre hematopoyéticas o de tejido tímico cultivado En el síndrome de DiGeorge parcial, el hipoparatiroidismo se trata con calcio y vitamina D; no influye en

Valadez Montero Eva Lorena FISIOPATOLOGÍA Grupo: 3639 la supervivencia a largo plazo. El síndrome de DiGeorge completo es letal sin tratamiento, que es el trasplante de tejido tímico cultivado o de células madre hematopoyéticas. - Inmunodeficiencia combinada grave La inmunodeficiencia combinada grave se caracteriza por linfocitos T escasos o ausentes y un número bajo, alto o normal de linfocitos B y de células NK. La mayoría de los lactantes presentan infecciones oportunistas en los primeros 3 meses de vida. El diagnóstico se realiza demostrando la linfopenia, un número nulo o muy bajo de linfocitos T y respuestas proliferativas del linfocito reducidas a los mitógenos. Los pacientes deben permanecer en ambientes protegidos; el tratamiento definitivo es el trasplante de células madre hematopoyéticas. La inmunodeficiencia combinada grave (IDCG) es una trastorno de inmunodeficiencia primaria que implica inmunodeficiencias humoral y celular combinadas. Es causada por mutaciones en alguno de los muchos genes diferentes (p. ej., para las formas autosómicas recesivas, Janus kinase 3 [JAK3], protein tyrosine phosphatase, receptor type, C [PTPRC, (proteintirosina fosfatasa), o CD45], recombination activating genes 1 [RAG1] y 2 [RAG2]). Hay varias formas de IDCG que son autosómicos recesivas; por lo tanto, para que el lactante presente una inmunodeficiencia combinada grave, el mismo gen debe estar mutado en ambos cromosomas. Existen 4 fenotipos diferentes de linfocitos anormales. En todas las formas de inmunodeficiencia combinada grave faltan los linfocitos T (T-), el número de linfocitos B y/o de células NK puede ser bajo o nulo (B-, NK-) o alto o normal (B+; NK+), dependiendo de la forma de inmunodeficiencia combinada grave. Pero los linfocitos B, incluso cuando son normales en número, no pueden actuar porque faltan los linfocitos T. La función de las células natural killer generalmente se compromete. La forma más común es la ligada al X. Afecta a la cadena gamma común del receptor de la IL-2 (un componente de al menos 6 receptores de citocinas) y por ello causa una enfermedad grave; el fenotipo es T- B+ NK-. Es el resultado de una mutación en el gen gamma del receptor para la IL-2 (IL-2RG). La segunda forma más común se debe a una deficiencia de adenosina desaminasa (ADA), lo que conduce a la apoptosis de los precursores de los linfocitos B, T y células NK; el fenotipo es T- B- NK-. La siguiente forma más común se debe a una deficiencia de la cadena alfa del receptor de la IL-7; el fenotipo es T- B+ NK+.

INMUNODEFICIENCIA SECUNDARIA Fisiopatología del SIDA

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→ La infección por el virus de inmunodeficiencia humana (HIV) se debe a 1 de 2 retrovirus similares (HIV-1 y HIV-2) que destruyen a los linfocitos CD4+ y comprometen la inmunidad celular, lo que a su vez aumenta el riesgo de ciertas infecciones y cánceres. La infección inicial puede manifestarse como una enfermedad febril inespecífica. ●

El riesgo de que aparezcan otras manifestaciones relacionadas con la inmunodeficiencia es proporcional al recuento de depleción de linfocitos CD4+.

El HIV puede dañar directamente el encéfalo, las gónadas, los riñones y el corazón, causando deterioro cognitivo, hipogonadismo, insuficiencia renal y miocardiopatía. Las manifestaciones van desde la portación asintomática hasta el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (sida), que se define por el desarrollo de diversas infecciones oportunistas o cánceres o por un recuento de CD4 < 200/microL. La infección por HIV puede diagnosticarse con: - pruebas que busquen anticuerpos, ácidos nucleicos (RNA del HIV) o antígenos (p24). Todos los adultos y los adolescentes deben someterse a pruebas de cribado en forma sistemática. El tratamiento tiene como objetivo suprimir la replicación del HIV mediante combinaciones ≥ 3 o más fármacos que inhiben las enzimas del virus; el tratamiento puede restaurar la función inmunitaria en la mayoría de los pacientes si se mantiene la supresión de la replicación. → Los retrovirus son virus RNA con cubierta que se definen por su mecanismo de replicación a través de transcripción inversa para sintetizar copias de DNA que se incorporan en el genoma de la célula huésped. Varios retrovirus, que incluyen dos tipos de HIV y dos tipos de virus linfotrópicos T humano (HTLVver Infecciones por HTLV), causan enfermedades graves en el ser humano.

Valadez Montero Eva Lorena FISIOPATOLOGÍA Grupo: 3639 → El HIV se adhiere a las células T del huésped y penetra en ellas a través de la mediación de moléculas CD4+ y receptores de quimiocina (véase figura Ciclo vital simplificado del HIV). Después de la adhesión, el RNA y varias de las enzimas codificadas por el HIV se liberan dentro de la célula huésped. Para que el virus se replique, la transcriptasa reversa (una DNA polimerasa dependiente de RNA) debe copiar al RNA del HIV para producir DNA proviral; este mecanismo de copiado es susceptible de errores que producen mutaciones frecuentes y, en consecuencia, nuevos genotipos de HIV. Estas mutaciones facilitan la generación de HIV resistente al control del sistema inmunitario del huésped y a algunos antirretrovirales. → El DNA proviral ingresa en el núcleo de las células huésped y se integra en el DNA del huésped mediante un proceso en el que participa la integrasa, otra enzima del HIV. Durante cada división celular, el DNA proviral integrado se duplica junto con el DNA del huésped. A continuación, el DNA proviral del HIV puede transcribirse a RNA y traducirse a sus proteínas, como las glucoproteínas 41 y 120 de la envoltura. Estas proteínas se ensamblan en viriones de HIV en la membrana interna de la célula huésped y brotan de la superficie celular dentro de una envoltura de la membrana celular humana modificada. Cada célula huésped puede producir miles de viriones. → Después de la gemación, la proteasa, que es otra enzima del virus, escinde las proteínas virales, lo que convierte al virión inmaduro en un virión infeccioso maduro.

TIPOS DE HIPERSENSIBILIDAD HIPERSENSIBILIDAD TIPO I (INMEDIATA)

Valadez Montero Eva Lorena FISIOPATOLOGÍA Grupo: 3639 Mediada por IgE tras la exposición al antígeno. La secuencia típica consiste en: exposición al antígeno, activación de linfocito T y su diferenciación en una célula Th2, síntesis y secreción de citocinas como IL-4, IL-5, IL-9 e IL-13, producción de IgE, unión de la IgE a receptores Fc de alta afinidad presente en mastocitos y activación de los mastocitos, lo que da lugar a liberación de mediadores por los mastocitos con los siguientes efectos: vasodilatación, aumento de la permeabilidad vascular, broncoconstricción, quimiotaxis de neutrófilos, destrucción tisular; produciéndose finalmente enfermedad: anafilaxia, rinitis alérgica, urticaria, eczema, asma bronquial.

HIPERSENSIBILIDAD TIPO II (CiTOTÓXICA) Es una hipersensibilidad causada por autoanticuerpos. Los anticuerpos son principalmente del tipo IgG e IgM. Los anticuerpos se unen a antígenos en células o tejidos extracelulares concretos, no suele ser una enfermedad sistémica. Los anticuerpos frente a estos antígenos pueden causar daño y enfermedad mediante tres mecanismos: I. OPSONIZACIÓN Y FAGOCITOSIS. Los anticuerpos optimizan las células y pueden activar complemento (vía clásica) mediante la unión de C1q a IgM e IgG. Esto genera productos del complemento como C3b, que también opsonizan la célula facilitando su fagocitosis a través de receptores Fc para IgG e IgM y receptores de complemento (CR3) de los fagocitos.

II. INFLAMACIÓN MEDIADA POR EL COMPLEMENTO Y EL RECEPTOR FC.

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Los anticuerpos atraen leucocitos uniéndose a sus receptores Fc o activando el complemento, con la liberación de productos intermedios que poseen actividad quimiotáctica para los leucocitos, produciéndose inflamación y lesión del tejido al liberarse enzimas lisosómicas y especies reactivas de oxígeno. III. ANTICUERPOS CONTRA ANTÍGENOS Y RECEPTORES ESPECÍFICOS

HIPERSENSIBILIDAD TIPO III (MEDIADA POR COMPLEJOS INMUNES) En este tipo de hipersensibilidad se forman complejos inmunes en sangre, es decir; agregados de anticuerpos IgG o IgM unidos a antígenos propios o extraños, que finalmente son depositados en varios tejidos (arterias de pequeño calibre, glomérulo renal, membrana sinovial), principalmente en aquellos donde hay mayor presión sanguínea y turbulencia. Los inmunocomplejos interactúan con basófilos y plaquetas, liberándose aminas vasoactivas que aumentan la permeabilidad vascular y el depósito de inmunocomplejos en la pared de vasos sanguíneos y la formación de microtrombos. Se estimulan macrófagos para que liberen TNF-α e IL-1. Los neutrófilos tratan de ingerir los inmunocomplejos, que al no poder hacerlo, liberan enzimas lisosómicas y destruyen tejido. Los inmunocomplejos opsonizados con C3b tras la activación del sistema de complemento, son eliminados posteriormente por el sistema fagocítico mononuclear, sobre todo en hígado y el bazo. La eliminación es mediada por el receptor de C3b, el CR1 (CD35). Los inmunocomplejos más grandes son eliminados con rapidez por el hígado, debido a que se unen mejor a los eritrocitos; los inmunocomplejos pequeños circulan más tiempo y se depositan en las membranas basales, causando lesión y daño. La mayoría de las enfermedades asociadas a este tipo de hipersensibilidad se caracterizan por presentar la tríada nefritis, artritis y vasculitis.

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HIPERSENSIBILIDAD TIPO IV (TARDÍA) -> MEDIADA POR CÉLULAS Las reacciones de hipersensibilidad tardía están mediadas por linfocitos Th1, Th17 y CD8+. Esta reacción se caracteriza por un retraso del tiempo para que la reacción se desarrolle, y existe un gran infiltrado de macrófagos y neutrófilos. En la fase de sensibilización, las células presentadoras de antígenos como macrófagos y células de Langerhans, presentan antígenos mediante una molécula del MHC clase II a linfocitos T CD4+, diferenciándose en linfocitos Th1 bajo un ambiente de IL-12 e IFN-γ, secretando IL-2 e IFN-γ; o bien se diferencian en linfocitos Th17 bajo un ambiente de IL-1, IL-6 y TGF-β, y secretan IL-17 e IL-22. La exposición subsecuente al antígeno induce la fase efectora. Los linfocitos Th1 secretan citocinas como IFN-γ que activa macrófagos e inducen aumento en la expresión de moléculas MHC clase II; así como TNF-α que inducen inflamación; también secretan citocinas como IL-2 e IL-8. Los macrófagos aumentan la población de linfocitos Th1 al secretar IL-12. Los linfocitos Th17 secretan IL-17 que recluta neutrófilos y provocan daño tisular. La reacción de hipersensibilidad tipo IV se evidencia 24 hrs tras el segundo contacto con el antígeno, la reacción llega a su máximo en 48 a 72 hrs tras el contacto. La reacción granulomatosa aparece 21 a 28 días tras el contacto. Los macrófagos son importantes por ser defensa del hospedero ante patógenos intracelulares. El aumento de su actividad fagocítica y acumulación de enzimas líticas ocasionan destrucción de células infectadas por los patógenos. Si la eliminación de antígenos no es fácil, la reacción de hipersensibilidad tardía se prolonga generando daño y se forma una reacción granulomatosa. Se desarrolla un granuloma cuando la activación continua de macrófagos los induce a que se adhieran entre sí, asumiendo una forma epitelioide y muchas veces, células gigantes multinucleadas (de Langhans). La formación de granulomas está mediada por TNF-α y el IFN-γ. Estas células gigantes desplazan a las células normales, forman nódulos palpables y liberan concentraciones elevadas de enzimas líticas que destruyen el tejido circundante.

ENFERMEDADES AUTOINMUNES

Valadez Montero Eva Lorena FISIOPATOLOGÍA Grupo: 3639 → Lupus eritematoso El lupus eritematoso sistémico es una enfermedad inflamatoria crónica multisistémica de etiología autoinmunitaria que predomina en mujeres jóvenes. Las manifestaciones más frecuentes pueden incluir artralgias y artritis, síndrome de Raynaud, exantema malar y en otras regiones, pleuritis o pericarditis, afección renal o del sistema nervioso central y citopenias hematológicas. El diagnóstico se basa en criterios clínicos y serológicos. El trx de la enfermedad activa grave se realiza con corticosteroides e inmunosupresores. El 70 al 90% de los casos se presentan en mujeres (por lo general, en edad fértil). El lupus eritematoso sistémico (LES) es más frecuente en personas de raza negra y asiáticos que en blancos. Puede afectar a pacientes de cualquier edad, incluso neonatos. En algunos países, la prevalencia de lupus eritematoso sistémico es mayor que la de artritis reumatoide. El lupus eritematoso sistémico puede desencadenarse por factores ambientales desconoc...