2.6 Inmunodeficiencias primarias y secundarias PDF

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Unidad II clase 6
Modulo metabolismo normal y patológico II
2do semestre Odontologia UV
segundo año
Prof. Gonzalez
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Clase 6 Unidad II | Metabolismo II14 de septiembre de 2018 Inmunodeficiencia *Ayer supimos como el sistema inmune, estando preparado para combatir todas las infecciones, a veces comete algunos errores, y esos errores están asociados a los mecanismos que tiene el sistema inmune para actuar, interacciones de las células y todo eso. De esta manera, el sistema inmune reacciona o sobrereacciona ante un antígeno determinado, respecto a los 4 tipos de hipersensibilildad, que son asociados a la inmunidad celular, asociados a la inmunidad humoral, en el primer caso (hipersensibilidad 1) asociado a la eliminación del mastocito. Ahora, vamos a ver respecto a la inmunodeficiencia están asociados principalmente a las células que participan en el sistema inmune, ya que se asocian a la eficiencia en el funcionamiento propio de algunos tipos de células, como podemos tener el síndrome del leucocito perezoso, que afecta a la migración celular, es decir el leucocito tiene una alteración en su citoesqueleto, y no llega con tamaña rapidez hacia el sitio de acción, en este caso el neutrófilo tiene una menos velocidad porque su citoesqueleto tiene una alteración. También se puede deber a la falta de un tipo de célula o disminución en el tipo de célula. Por eso es bueno recordar de donde proviene o se originan las células, tenemos una célula madre hematopoyética que es multipotencial, denominada hemocitoblasto, de esta deriva un progenitor linfoide común, y en un progenitor mieloide común, del ultimo van a derivar la trombopoyesis (que es la generación de las plaquetas), eritropoyesis (generación de glóbulos rojos), mastocito y mieloblasto. El mieloblasto va a dar origen a los granulocitos que conocemos, basofilos, neutrófilos y eosinófilos, pasando por un

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Clase 6 Unidad II | Metabolismo II14 de septiembre de 2018 promielocito, a un mielocito, a un metamielocito y posteriormente a la célula tal como la conocemos. Del mieloblasto se origina un progenitor de los macrofagos, que es el monoblastos, promonocito y monocito, de él se tiene el macrófago que va a los tejidos, y la célula dendrítica mieloide propiamente tal (dentro de esta tenemos a la célula de Langerhans). Por el lado del progenitor linfoide común tenemos linfoblasto, que va a ser prolinfocito, y de estos dos se diferencian en prolinfocito T y B, aquí hay muchos pasos, existen etapas dentro de las cuales hay varias más, es por eso que el estudio de leucemia por ejemplo es difícil desde el punto de vista morfológico, porque además de existir etapas dentro de estas etapas, hay varias más. Tenemos dentro del linfocito B un linfoblasto, un centrocito, etc. El tema es que todo se origina de un lugar común, recordar las células que tenemos al final, ya que a partir de estas tenemos algunos tipos de deficiencias o alteraciones.

Inmunodeficiencias: Las inmunodeficiencias en general las vamos a diferenciar en primarias y secundarias. Las primarias se asocian a efectos hereditarios, son raras, y las secundarias son debidos a efectos secundarios por otros motivos, como cáncer, infección, mala nutrición, mala absorción, etc. Como común, estas inmunodeficiencias aumentan la susceptibilidad a infecciones y neoplasias malignas, sobre todo ya que últimamente hay tendencia a asociar algunos tipos de cánceres con infecciones por virus, por lo tanto, las neoplasias malignas asociadas a este tipo oncogénico se ven aumentadas en los pacientes con inmunodeficiencias. (ejemplos de virus oncogénicos sarcoma de kaposi) Esquema de medula ppt: en la medula principalmente vamos a tener el lugar donde se va a desarrollar, luego pasan a la sangre y finalmente a los tejidos. Por lo que tenemos la célula totipotencial que va a dar origen a las células pre T cell y pre B cell. Podemos tener inmunodeficiencias asociadas a T y B, y algunas que son combinadas. De las inmunodeficiencias primarias existen más de 300 descritas, porque puede afectar cualquiera de los pasos de la maduración del linfocito. También existen inmunodeficiencias combinadas, alteraciones en la respuesta son complicaciones severas en el paciente. Por ejemplo tenemos el síndrome DiGeorge, donde el linfocito T no madura correctamente, porque no consiguen migrar hacia el timo donde ellos maduran. Luego de que tengo el linfocito T producido, tenemos la deficiencia ADA, que es de la adenosin diseminasa, donde se ve una alteración en la repuesta o en la acción del linfocito, por lo tanto en la inmunidad celular, en estos pacientes vamos a tener lupus recurrente, virus, infecciones, etc. Generalmente las infecciones piogénicas recurrentes las vamos a ver más asociadas a las alteraciones de los linfocitos B. La agammadiabolinemia que es cuando el linfocito B no puede producir ningún tipo de albúmina, especialmente la G, se da por alteraciones en los prelinfocitos. Después tenemos las hipogammaglobulinemias con los linfocitos que ya están desarrollados, donde tendremos una inmunodeficiencia en la maduración de anticuerpos, pueden ser no producidos o producidos de manera deficiente. Dentro de todas las alternativas que tenemos, considerando además a las células mieloides, vamos a reconocer el organismo como general para poder entenderlo.

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Clase 6 Unidad II | Metabolismo II14 de septiembre de 2018

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Inmunodeficiencias primarias:

Son raras, es decir, poco frecuentes. En la mayoría de los casos son hereditarios. Afectan tanto a la inmunidad adaptativa como a la innata, cuando hablamos de inmunidad adaptativa es el esquema que vimos antes, si hablamos de inmunidad innata ven se afectados los macrófagos y los neutrófilos mediante la fagocitosis. Los signos y síntomas ocurren a temprana edad, los niños tienen infecciones respiratorias recurrentes, infecciones en la piel recurrentes, a partir de los 6 meses cuando ya empiezan a perder los elementos que son heredados por la madre, hasta los 2 años, los niños pasan hospitalizados. Tenemos entonces efectos inmunes primarios, vamos a tener infecciones oportunistas persistentes, esto se debe a que la respuesta inmunológica es crónica y es ineficiente, no se consigue eliminar completamente al patógeno, por lo que se produce un círculo vicioso. ¿Es solo una infección? = Cuando sospechar de una IDP La asociación de IDP dicen que hay que sospechar en los siguientes casos:     

Cuando el niño tiene un cuadro infeccioso severo El cuadro es persistente (que a pesar del tratamiento, no hay resolución) Inusual (hay organismos que son oportunistas, por lo que el niño debería tener una resolución mucho más rápida) Recurrencia es importante Ocurre en el resto de la familia (factor genético o hereditario)

Cuadro GRAVE-PERSISTENTE-INUSUAL-RECURRENTE-GENÉTICA es sospecha de IDP Para todas las enfermedades tienen un signo de cinta (como el rosado de cáncer de mama), en el caso de IDP es como una cebra. Hay 5 tipos de inmunodeficiencias (dentro de las 300 IDP se clasifican en): -

Deficiencias de linfocitos B Deficiencias de linfocitos T Deficiencias combinadas de linfocitos T y B Defectos del complemento Defectos de la fagocitosis

Esto ocurre porque falta un receptor, o porque falta un co-receptor, alteración en citoesqueleto, falta una célula, etc. (dentro de las IDP). Esta la agammaglobulinemia donde no hay producción de inmunoglobulina, las hipoglobulinemias donde hay una menor producción de inmunoglobulinas o inmunoglobulinas deficientes, en general los desordenes crónicos granulomatosos, donde el paciente forma granulomas, tiene periodos persistentes. Síndrome de Schilling que es un defecto del neutrófilo, el síndrome DiGiorgio que es un defecto en la maduración de los linfocitos T, por ejemplo hay no 3

Clase 6 Unidad II | Metabolismo II14 de septiembre de 2018 tienen respuesta a linfocitos T y no responden, hay que darles células humanas. Síndrome de hiper IgE o hiper IgM, donde hay una sobrerreacción a este tipo de enfermedades. Son solo ejemplos, hay muchas otras. En los mecanismos, podemos comenzar a jugar con que falta algún receptor, hay una deficiencia en el citoesqueleto de alguna célula, hay defecto en la inmunoglobulina, y sobre eso se debe deducir que es lo que va ocurriendo. Si bien cada una de las IDP tienen características comunes, hay algunas características que nos llevan a una tendencia u otra, si son bacterianas, virales, si son en la piel o en órganos internos, si son mucocutáneas, y pulmonares, nosotros podemos suponer lo que estamos observando. Podemos tener por ejemplo un paciente que presenta úlceras en todo el cuerpo, tanto en piel como en mucosas, va a ser ineficiente ante un patógeno o parásito. También hay estudios específicos ante ese agente, desde la detección del genoma humano es mucho más rápido. Profe dice: un síndrome X produce una alteración de la maduración de linfocitos T ¿qué ocurre? Nosotros debemos saber cómo intervenimos, como actúa ante un virus o bacteria, que respuesta hay ante un agente externo como por ejemplo un tatuaje, que es una tinta, como es la respuesta. Hay deficiencias a nivel del MHC, por lo tanto hay deficiencia ante la presentación de antígeno, ahí nosotros iremos jugando con todo esto. *si vemos una úlcera en la boca única, pensamos en afta, no en una leucopenia cíclica. Si esta afta aparece seguida pensamos en una úlcera recurrente, luego en un pénfigo, etc, pero lo que se nos enseña es a ver las probabilidades más probables a la hora de hacer un diagnóstico, pero en niños pero en niños no siempre es así, se debe pensar en cosas que no son tan comunes, pedir exámenes o derivarlos. Pensar en cebras y no en caballos

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Inmunodeficiencias secundarias:

Son más comunes, el 10% de las inmunodeficiencias son primarias, y el 90% son secundarias. El mejor ejemplo de IDS es el Sida. Se pueden deber a una malnutrición, a una infección, neoplasia linfoproliferativa como una leucemia o linfoma, que puede ser inducida por terapia inmunosupresora en inmunodeficiencia, trasplante de médula o de otros órganos, últimamente también se habla del envejecimiento. El sida es causado por un virus, que es un retrovirus, y que posee RNA en su interior, además de una doble capa lipídica, una molécula denominada transcriptasa inversa, una glicoproteína que se sirve para unirse a ciertas células especialmente linfocitos TCD4+ que es el que se ve infectado. Proteasa y una integrasa, estas junto a la transcriptasa son las principales proteínas que le permiten insertar su RNA al linfocito TCD4+ y producir inmunodeficiencia. Imagen del Robbins (célula rojita). Los receptores de quimioquina: Específicamente el que infecta al TCD4 es el CCR5, que es un receptor de la quimioquina del receptor CCL5. Lo que hacen las quimioquinas es llamar a quimiotaxis, son a través del timo, los linfonodos llaman a los linfocitos para que ellos vayan a madurar, y estas quimioquinas llaman a que vayan hacia el sitio de acción.Todo movimiento de las células

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Clase 6 Unidad II | Metabolismo II14 de septiembre de 2018 linfoides se deben a mediadores quimiotácticos llamados quimioquina, por lo tanto si quieren ir a madurar hacia un órgano determinado, ese organo determinado en sus células como fibroblastos, van a producir quimioquinas y van a llamar a los linfocitos para madurar ese lugar. De la misma manera se están produciendo quimioquinas por los macrófagos, por las células endoteliales, para que los linfocitos vayan a actuar. Es la forma de comunicarse Lo que ocurre es que las glicoproteínas de la superficie del virus se unen a este receptor, por lo tanto, actualmente hay antivirales que no van a actuar al RNA, sino al receptor con la molécula, CCR5 es un antiviral que ya está aprobado en Chile, aunque aún no se utiliza en pacientes. Nosotros sabemos que las células malignas para ir al linfonodo también son quimioatraidas, entonces lo que se busca es tratar de bloquear la unión de las células malignas al receptor para que no vayan a actuar. VIH sida es un retrovirus, se da por contacto sexual, uso de drogas intravenosa, transfusión sanguínea. Ocurre un deterioro progresivo de inmunidad mediada por células, ya que lo que afecta es el linfocito TCD4+, pero la inmunidad mediada por células nosotros sabemos que actúa en ambos (linfocitos TCD4 y 8). El virus infecta el linfocito TCD4+ y es capaz de ser reconocido por las células dendríticas, a través de este viaja al linfonodo, en él se reproduce, y ocurre un síndrome agudo de VIH, donde la infección se dispersa o difunde por el organismo. En este síndrome agudo, el paciente va a presentar una sintomatología viral, altas temperaturas, problemas respiratorios, puede tener aumento de linfonodos de varias cadenas, como la cervical, axilar, etc. Posteriormente tenemos una respuesta inmune, el organismo responde ante ello, y ocurre una disminución del efecto agudo, es decir, hay un control parcial de la rehabilitación, tenemos una latencia clínica que después de que ocurre esto, la sintomatología comienza a bajar hasta que el virus se replique nuevamente y se produce el sida propiamente tal. La infección latente no es diferente a otras infecciones virales, el string bar que afecta al linfocito B, también ocurre en la mononucleosis infecciosa que se mantiene latente, al igual que en virus herpes, tiene fase primaria, se mantiene latente, luego recurrente, etc. Esta es la forma de actuar de los virus Posteriormente de la latencia clínica, el virus comienza a afectar las otras células, ellas se replican, CD4+ tiene una maquinaria aumentada, también se replica, se duplica, prolifera y ocurre lisis por la destrucción del tejido linfoide, especialmente por la disminución del CD4+, con todas las consecuencias. Las consecuencias se caracterizan por presencia de infecciones oportunistas, lesiones orales como la candidiasis, frecuencia aumentada de sarcomas o linfomas, desórdenes neurológicos y sicológicos asociados, y muertes asociadas a infecciones oportunistas ¿Cuáles son los principales efectos asociados al VIH? -Linfopenia por la disminución de los CD4+ -Alteración o disminución de la función de linfocito T -Función alterada del linfocito T

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Clase 6 Unidad II | Metabolismo II14 de septiembre de 2018 -Alteración en los macrófagos, se altera su función, ya que si lo reconoce, también lo puede infectar -Activación de linfocitos B por los mismos macrófagos.

Terapia antiviral altamente activa HAART: Cuando se introduce la HAART hay una mayor cantidad de pacientes, pero se ha disminuido la cantidad de muertes. El VIH hoy en día es una enfermedad crónica, antiguamente era una enfermedad mortal. Si el paciente se toma sus medicamentos, lo mas probable es que muera de otra causa. Relación entre los linfocitos TCD4+ y la carga viral:  Tenemos la infección primaria, infección aguda, en donde al aumentarse la carga viral disminuyen los TCD4+ y es aquí donde ocurre la diseminación, fiebre, algún problema respiratorio, los linfonodos cervicales y axilares tienen un volumen aumentado, etc.  Después existe una leve recuperación de los CD4 y una disminución de la carga viral, es por la respuesta inmune innata, si un paciente es inmunocompetente  Ocurre una latencia, pero el virus no pierde la guerra, comienza a recuperarse y atacar los linfocitos TCD4+. Esto puede demorar incluso años, pero puede ser mucho más corta.  Cuando llegamos a una determinada carga viral y una disminución de linfocitos TCD4+, vamos a tener síntomas y enfermedades oportunistas que nos van a definir el sida propiamente tal. Es por esto que nosotros tenemos el cuadro donde se asocia el sida al conteo de linfocitos TCD4+, a los pacientes con sida se les pide el conteo de TCD4+. la carga viral, y las relaciones de CD4 Y CD8. Relación de TCD4 y TCD8 en la sangre es de 2:1. Cuando ya llegamos al límite de menos de -200 células por metro cuadrado, es cuando tenemos AIDS propiamente tal. Las manifestaciones oportunistas orales como la candidiasis se dan en 400 cell/ mm3 de los TCD4, esto nos permite detectar un poco más tempranamente el VIH sida. Cuando baja de los 100.000 cell/mm3 ya está crónico, ocurren complicaciones mayores. El paciente puede contagiar siempre, este en estado latente o crónico, porque hay carga viral, aunque esta depende del fluido. En fluidos sexuales la carga viral es mucho mayor, puede que en periodo de latencia no exista contagio a través del sudor, o la saliva que tiene mayor carga viral que el sudor. Aunque en pacientes que estén tomando medicamentos tengan una carga viral imperceptible, deben utilizar todas las barreras al momento de mantener relaciones sexuales. Se han reportado casos donde hay pacientes “portadores”, y eso es por una falla en el receptor de quimioquinas, entonces, el virus necesita del receptor para poder infectar, el linfocito TCD4+ no hace fagocitosis, para poder insertarse el virus necesita del receptor de quimioquina. Son casos raros, si no se ha eliminado el virus, si pueden contagiar, pero de todas formas el virus no sobrevive mucho en el paciente. Cuando se está en estado crónico, la replicación viral lleva a la muerte de la célula de tipo citopática, se induce la apoptosis, y el resto de las células citotóxicas van a matar.

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Clase 6 Unidad II | Metabolismo II14 de septiembre de 2018 Tenemos 2 mecanismos; la célula no se replica, muere por apoptosis, y ocurre un efecto citotóxico, a través de esto disminuye el número de linfocitos TCD4+. Esquema gráfico: Asociado a carga viral: se reactiva cuando da sida, CD4 disminuye cada día más, CD8 aumenta, pero cuando el paciente esta en la etapa final, incluso los CD8+ tienen una deflexión. ¿Qué vemos en pacientes con sida? 1) Leucoplasia pilosa: placa blanca de aspecto filiforme en los bordes laterales de la lengua asociada al síndrome Epstein-Barr, es muchas veces el primer signo que podemos ver en los pacientes con VIH, hay que hacer un diagnostico diferencial con pacientes con neoplasias y aquellos que se muerden en la lengua. Es bilateral, puede ser mas corta o más extensa, no duele. 2) Candidiasis pseudomembranosa: infección oportunista que puede aparecer en paciente joven, que no presenta prótesis, que saliva normalmente, por lo tanto, no es normal la presencia de candidiasis pseudomembranosa, por lo que la presencia de esta es un buen signo para presumir de VIH sida. Se ha visto en algunas pacientes candidiasis a nivel del dorso lingual, antes de pensar en VIH, se le pregunta al paciente si consume mucha marihuana. Uno de los efectos secundarios de la marihuana es generar hiposalivación, paciente esta con la boca permanentemente seca, por lo que la lengua es bastante irregular, por lo que pueden tener una candidiasis, se le pide disminuir el máximo de su dosis, además del tratamiento antimicótico. En otros sitios no es común, si vemos candidiasis en encía, paladar blando, úvula, etc., es raro, solamente en el dorso lingual se puede sospechar de este motivo. 3) Micosis profundas: en el histoplasma o criptocosis, paracoco, blastomicosis, se tiene una primoinfección, hay tos, paciente con síndrome de deficiencia pulmonar, hongo se mantiene en latencia (como en la tuberculosis) y luego puede tener infecciones secundarias, la sífilis también puede tener ese curso. Pero cuando se presenta de manera exacerbada, (a veces la secundaria es solamente una úlcera) con una gran cantidad de lesiones, ulceradas en boca o en piel, claramente hay una inmunodeficiencia. En niños mayores de 2 años ya se puede sospechar de sida. Recordemos que las IDP ya tienen signos entre los 6 meses y 2 años, y el VIH corresponde a una IDS. Si es un niño con 5 o 6 años, hay que sospechar de IDS o de malnutrición, sida, etc. 4) Aftas mayores: son aftas necrosantes, son casos menores, pierden la mucosa yugal completa, el afta no cicatriza, duele, y son múltiples. Queda lesión crónica. 5) Herpes simple: generalmente es en labio, son pequeñas úlceras presentes dentro de la boca en paladar duro, corresponden a pequeñas úlceras que luego serán vesículas, si son grandes no es común, se sospecha de inmunodeficiencia. 6) Gingivitis úlcero-necrótica aguda: son necrosias a nivel de las papilas, con asociación fusoespiroquetal, son fusobacterias nucleatum, se asocian para producir periodontitis o gingivitis. (Boca de trinchera) 7) Micoba...