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Injuria celular...

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Dr.$E.$Peña$–$Injuria$Celular!

1!

! En!condiciones!normales,!las!células!tienen!la!capacidad!de!la!regulación!frente!a! cambios! del! ambiente! (homeostasis),! cuando! hay! un! estrés! que! va! más! allá! de! las! capacidades!de!la!célula,!se!produce!una!adaptación,!la!cual!está!relacionada!con!distintos! estímulos!o!lesiones!que!son!nocivas!para!la!célula!pero!que!no!causa!su!muerte.! La!Célula!tiene!distintas!formas!con!las!cuales!puede!adaptarse:!! " Aumento!de!demanda!! à฀!!!!!!! hiperplasia!e!hipertrofia!! " Aumento!de!la!estimulación!!à฀!! hiperplasia!e!hipertrofia! " Disminución!de!nutrientes! à฀!!!!! atrofia! " Daño!de!tipo!crónico! ! à฀! se!responde!con!metaplasia!! ! à฀Hipertrofia:! célula! se! adapta! aumentando! su! tamaño! para! suplir! alguna! demanda! funcional.! Otra! característica! es! que! la! hipertrofia! se! da! principalmente! en! células! que! tienen!baja!tasa!de!proliferación.!Ejemplo!la!hipertrofia!de!los!miocitos!en!el!corazón.! ! à฀Hiperplasia:! a! diferencia! de! la! hipertrofia! se! da! en! células! con! alta! capacidad! proliferativa! o! mitótica.! En! este! caso! no! aumenta! el! tamaño! de! la! célula,! sino! que! el! número.!! ! à฀Atrofia:! Reducción! en! el! tamaño! de! la! célula! relacionada! con! factores! adversos! como! falta! de! nutrientes.! Célula! se! acorta! para! reducir! sus! necesidades! metabólicas! y! así! requerir! menos! nutrientes.! Se! da! también! en! la! disminución! de! la! estimulación,! por! ejemplo! cuando! se! disminuye! la! acción! hormonal! del! crecimiento! celular,! la! célula! diminuirá!de!tamaño.! ! à฀Metaplasia:!Daño!o!irritación!crónica,!!se!cambia!un!tipo!celular!por!otro!y!este!cambio! es!más!resistente!en!comparación!al!tipo!celular!original!frente!a!la!irritación!crónica.!Es! un!mecanismo!que!soporta!la!afección.! ! 1)$HIPERTROFIA:!hay!tanto!fisiológica!como!patológica.!Está!dada!principalmente!por!un! aumento! en! la! síntesis! de! los! componentes! celulares,! por! ejemplo! en! la! hipertrofia! del! corazón! (músculo! cardíaco)! al! aumentar! la! demanda! funcional,! el! corazón! requiere! expulsar!mas!sangre;!para!esto!debe!generar! más!fuerza,!esto!se!logra!produciendo!mas! proteínas!que!van!aumentar!la!fuerza!contráctil!de!la!musculatura!cardíaca,!por!lo!tanto!si! aumenta!la!cantidad!de!proteínas!en!la!célula,!ésta!va!a!aumentar!de!tamaño! Hipertrofia!puede!ser:! • Compensadora:! En! el! sentido! de! que! se! aumenta! el! trabajo! de! un! tejido! como! mecanismo!de!ventaja!del!individuo:!Ej.!atletas,!etc.! • Hormonal:! Por! ejemplo! en! células! de! epitelio! mamario! durante! embarazo! o! endometrio! durante! período! (menstrual),! aumentan! de! tamaño! por! estimulación! hormonal.! ! Pagina$nueve$ La! hipertrofia! del! miocardio! se! da! por! 3! vías,! relacionada! con! receptores! mecánicos,!y!estos!receptores!son!captadores!de!distensión!del!corazón,!ejemplo,!si!llega!

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!Esteban!!Torres!Leal!–!Tecnología!Médica!2012!

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Dr.$E.$Peña$–$Injuria$Celular!

! más!sangre!al!corazón!o!al!necesitar!expulsar!un!mayor!volumen!cardíaco,!el! corazón! se! distiende! más,! esto! se! detecta! con! los! receptores! mecánicos,! quienes! activan! vías! de! transducción!de!señales!generándose!factores!de!transcripción,!así!aumenta! la!síntesis!de! proteínas!y! se!produce! también!factores!de!crecimiento;! también!puede! ser! a!través! de! agonistas! como! hormonas,! y! otras! moléculas! para! producir! también! factores! de! crecimiento!que!autoestimularán!a! la! célula!a! que! crezca! más,!para! aumentar! la!síntesis! de!proteína.!! ! Dato:! El! músculo!tiene!una!leve!capacidad!natural!de!aumentar!de!tamaño,!pero!siempre! será!mayor!la!hipertrofia!como!mecanismo!de!adaptación!en!el!corazón.! ! Hipertrofia!Hormonal!(fisiológica)! Se! da! en! células! musculares! lisas! del! útero,! estas! responderán! a! las! hormonas! circulantes! durante! el! embarazo! y! aumentan! la! síntesis! de! proteína! que! aumentan! de! tamaño!celular.!! En!condiciones!fisiopatológicas,!existen!concentraciones!anormales!de!hormonas!en!el! cuerpo! como! se! da! en! individuos! que! usan! esteroides! o! la! hiperproducción! de! TSH! (HormonaWtiroWestimulante)!que!produce!el!aumento!del!tamaño!de!la!tiroides,!lo!que!se! conoce!como!BOCIO.! ! Dato:!Hipertrofia!e!hiperplasia!se!relacionan,!pero!una!se!expresa!mas!dependiendo!de!la! capacidad!mitótica!de!la!célula.! ! 2)$HIPERPLASIA:!también! puede!ser!fisiológica!o! fisiopatológica!y!se!da!en!tejidos!con!alta! capacidad!de!división!celular.! Hiperplasia!puede!ser:! • Compensadora:!regeneración!hepática!por!ejemplo.! • Hormonal:! en! glándulas! mamarias! que! responden! a! la! hormona! aumentando! el! número!celular.! ! Hiperplasia!Patológica:! Ejemplo:! hiperplasia! benigna! que! se! produce! en! la! próstata,! se! produce! por! aumento! en! estimulación! hormonal;! en! este! caso! andrógenos,! como! consecuencia! se! puede!ocluir!el!uréter,!lo!que!produce!dolor!e!incapacidad!de!micción,!porque!aumenta! el! tejido!conectivo.!También!existe!hiperplasia!en!el!bocio!tiroideo.! ! 3)$ATROFIA:$Puede!darse!también!en!casos!fisiológicos!y!fisiopatológicos.!Se!disminuye! el! tamaño!celular!!para!reducir!necesidades!energéticas.! Las!causas!pueden!ser:! " Disminución!de!demanda!funcional:!por!ejemplo!una!persona!tiene!una!fractura!y! es!enyesada;!al!no!tener!actividad,!el!músculo!va!a!disminuir!de!tamaño!(atrofia).! " Aporte! inadecuado! de! oxígeno,! por! ejemplo! en! la! arterioesclerosis,! en! la! cual! va! diminuyendo! el! diámetro! de! los! vasos! sanguíneos! y! el! porcentaje! de! oxígeno! disminuye.!Se!da!en!cerebro.! $! $

!Esteban!!Torres!Leal!–!Tecnología!Médica!2012!

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Dr.$E.$Peña$–$Injuria$Celular!

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Escasez!de!elementos!nutritivos! Interrupción!de!estimulación!endocrina!! Por!perdida!de!innervación,!esto!se!da!en!músculos!!

! Ejemplos:! " La!atrofia!muscular!se!genera!con!edad.! " Involución!del!timo!durante!la!adolescencia!! " Involución!del!miometrio!post!parto.! ! Relacionada! con! la! atrofia! está! la! autofagia.! Insuficientes! nutrientes! por! ejemplo,! puede!producir! autofagia,! que! es!la! degradación!…! de!la! célula!a! si!misma! para!obtener! energía! y! seguir! sobreviviendo.! La! autofagia! podría! llevar! a! la! muerte! celular! si! este! mecanismo!no! se! lleva!a! cabo! correctamente.!(página$ 17).$ La! autofagia! es!realizada! por! vesículas! que! tienen! distintos! componentes! celulares,! como! partes! de! organelos.! Estás! vesículas!se!fusionan!con!lisosomas,!así!degradan!obteniendo! proteínas,!aminoácidos,!etc.! a!partir!de!los!mismos!componentes!celulares.! ! 4)$METAPLASIA:!cambio!de!un!tipo!celular!por!otro,!se!da!principalmente!frente!a!algún! tipo!de!irritación!crónica.! " por!ejemplo!se!produce!metaplasia!en!las!vías!aéreas!entre!un!epitelio!pulmonar! por!otro!escamoso!(similar!al!de!la!piel)!ya!que!el!escamoso! es!más!resistente!a!la! acción!dañina!del!humo!del!cigarro.! " En! el! cuello! uterino! se! produce! metaplasia! entre! epitelio! cilíndrico! (interior! de! útero)!por!epitelio!escamoso!(que!va!por!fuera)! " Vejiga!Urinaria:!epitelio!normal!a!epitelio!escamoso!(cálculos)! " Epitelio! esofágico! escamoso! a! cilíndrico! (similar! al! estomacal)! à฀(Esófago! de! Barrett)! se! produce! este! cambio! porque! esófago! esta! mayormente! expuesto! a! reflujos!de!ácido!a!través!del!estómago.! ! Dato:!La!metaplasia!es!una!adaptación!un!poco!más!riesgosa,!es!considerada!un!factor!de! riesgo!para!enfermedades!graves!como!el!cáncer.! Cuando!el!daño!es!leve,!podría!ser!que!epitelio!volviera!a!su!forma!original,!pero!en! el! caso! de! la! metaplasia,! es! un! caso! muy! distinto! con! un! alto! factor! de! riesgo,! lo! que! la! hace!irreversible.! ! Lesión$celular$ Cuando!se! produce!el!estrés!la! célula!tiene!la!capacidad!de!adaptarse!y!después!volver! a!la! normalidad,! en! el! caso! en! que!la! célula! no! se! pueda! adaptar! se! produce!una! lesión! celular.!Esta! lesión!celular!puede!deberse!a!la!acción! de! distintas! noxas,!que!van!a!ser!los! agentes!injuriantes!o!dañinos!que!van!a!producir!esta!lesión.!Ellas!son:! " hipoxia:!disminución! en!el!aporte!de!oxigeno,!se!da!por!isquemia!(interrupción! en! el!flujo!sanguíneo!hacia!algún!tejido),!por!falla!cardiorrespiratoria!o!por!anemia!e! intoxicación!con!CO2.!

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!Esteban!!Torres!Leal!–!Tecnología!Médica!2012!

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Dr.$E.$Peña$–$Injuria$Celular!

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Agentes! físicos:! como! traumas,! temperaturas! extremas,! cambio! de! presión,! radiación,!etc.! Agentes! químicos:! como! drogas! CCL4! (cloruro! de! tetracarbono)! que! afecta! al! hígado,!que!también!lo!hace!el!paracetamol,!etanol).!! Agentes!infecciosos:!!Virus,!bacterias,!hongos,!parásitos.! Reacciones!Inmunológicas,!reacciones!anafilácticas,!autoinmunes! Desbalances!nutricionales:!deficiencia!de!proteínas,!vitaminas,!etc.!

! El!tipo!de!daño!que!realiza!la!noxa!va!a!depender!de!tres!factores:! " Calidad:!pueden!hacer!mucho!daño!o!más!leve.! " Intensidad:! hay! noxas! que! pueden! realizar! un! daño! leve! pero! que! si! están! en! mucha!concentración!podría!intensificarse!el!daño.! " Duración:!podría!una!noxa!causar!poco!daño,!pero!si!se!expone!a!la!célula! por!un! largo!período!de!tiempo!podría!causar!más!daño.! ! Estas! noxas! pueden! causar! una! lesión! celular,! pero! la! célula! puede! adaptarse! y! posteriormente!ese!daño!será!crónico!no!letal,!una!vez!que!se!deja!de!estar!expuesto!a!la! noxa,!puede!haber!recuperación!celular,!y!así!volver!al!estado!inicial.!También!puede! ser! que!el!daño!provocado!por!la!noxa!sea!muy!extremo!y!va!a!ver!un! nivel!llamado!“el$punto$ de$no$retorno”,$el!cual!indica!un!daño!irreversible!y!va!a!llevar!a!la!muerte!de!la!célula.!! Las! distintas! noxas! causarán! distintos! daños! en! la! célula,! los! principales! mecanismos! de!la!lesión!celular!son:! " Una!baja!de!ATP! " Daño!en!la!mitocondria! " Aumento!en!entrada!de!calcio!! " Aumento!en!la!producción!de!especies!radioactiva!del!oxigeno! " Daños!en!la!membrana!celular.! ! Disminución$en$los$niveles$de$ATP:$página$27$ Provocada! por!disminución!en!aporte!de! oxígeno,! falta!de!nutrientes,! por!lesiones,! o! por! acción! de! neurotoxinas.! Se! produce! una! alteración! a! nivel! de! la! mitocondria! principalmente! y!como! el!ATP!se!produce!gracias!a!fosforilación!oxidativa!llevada!a!cabo! en! este! organelo;! si! se! altera! este! mecanismo! (que! es! el! mayor! productor! de! ATP)! se! comenzará! a! ! disminuir! los! niveles! de! ATP! y! se! favorece! otro! mecanismo! para! la! producción!de!ATP! que!es!la! glicólisis!anaeróbica!(obtención! de!ATP!por! degradación!de! glucosa)!pero!esto!trae!consecuencias!como!aumento!en!la!producción! de!ácido!láctico,!lo! que!va!a!disminuir!el!pH!de!la! célula!y!esto!trae!efectos!como!aglomeración!de!cromatina! en!el!núcleo.! Otra!consecuencia!de!la!disminución!de!los!niveles!de!ATP! está!relacionada!con!la! alteración!de!la!homeostasis!de!iones,!porque!hay!bombas!como!la!Na/K!que!funciona!con! ATP.! Finalmente! la! disminución! energética! (ATP)! va! producir! alteración! en! ribosomas,! disminuyendo!la! síntesis!de! proteínas! y! que! también! se!alteran! distintas!funciones! de!la! célula!relacionada!con!estos!organelos.!

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!Esteban!!Torres!Leal!–!Tecnología!Médica!2012!

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! Daño$a$la$mitocondria:$ " Aumento!en!calcio!citosólico! " ROS!(ERO)! " Falta!de!oxígeno! ! Pérdida$de$homeostasis$del$calcio$ Causas:! " Aumento!de!calcio:!se!producirán!poros!en!membrana!de!la!mitocondria!que!va!a! alterar! la! fosforilación! oxidativa,! la! pérdida! del! potencial! de! la! membrana! y! la! disminución! de! la! generación! de! ATP.! Estos! poros! pueden! liberar! distintas!! proteínas! desde! la! membrana! interna! de! la! mitocondria! que! están! relacionadas! con!la!producción!de!apoptosis!que!es!una!forma!de!muerte!celular.! La$ pérdida$ de$ la$ homeostasis$ del$ calcio:$ $ se! puede! dar! por! isquemias! o! toxinas.! Esta! pérdida! de! homeostasis! está! relacionada! con! aumento! de! permeabilidad! mitocondrial!y! activación! de! distintas!enzimas.! Cuando! las! noxas!producen!daño,! se! aumenta! el! calcio! intracelular,! es! decir,! este! ingresa! desde! el! exterior! de! la! célula! y! también! sale! de! los! compartimientos! intracelulares! donde! está! almacenado,!cuando!aumenta!dentro!del!citoplasma!daña!la!mitocondria!o!puede! producir!la!activación!de!distintas!enzimas!celulares!(Caspasas)!relacionadas!con!la! degradación! de! componentes! celulares! como! fosfolípidos! (se! degradan! por! fosfolipasa),! proteínas! (pueden! ser! proteínas! membrana,! estructurales,! etc.! degradas! por! proteasas),! ADN! (degradado! por! endonucleasas)! y! ATP! (degradado! por!ATPasa),!así! se!pierde!energía!por!ende!se!produce!daños!como!los!que!vimos! relacionado!con!ATP.! ! Radicales$libres$o$componentes$radioactivos$del$oxígeno$ Hay!distintas!Fuentes!como:! " radiación!UV! " radiación!ionizante! " cigarrillo! " contaminación!ambiental! " inflamación! " propio!metabolismo!de!la!célula! ! Estos! radicales! libres,! causan! estrés! oxidativo! que! daña! lípidos! proteínas! y! ADN!! principalmente.! Este! estrés! oxidativo! se! da! por! especies! radioactivas! del! O2! y! en! su! mayoría!se!producen!dentro!de!la!mitocondria.! Hay!3!especies!radiactivas!que!son!las!mas!dañinas:! " Ion!superóxido.! " Peróxido!de!hidrogeno! " Radical!hidroxilo.! ! Pueden!alterar! a! los! 3! componentes! ya!dichos! (lípidos,! proteínas! y!ADN)! a! través! de! procesos! oxidativos.! Si! se! dañan! los! fosfolípidos,! habrá! consecuencias! en! la! membrana!

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!Esteban!!Torres!Leal!–!Tecnología!Médica!2012!

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Dr.$E.$Peña$–$Injuria$Celular!

! plasmática!y!de!los!organelos!internos,!si!se!daña!las!proteínas! puede! alterar!estructura!o! funciones!enzimáticas!vitales!para! célula,!o!producir!plegamientos!alterados! de! proteínas,! produciéndose! proteínas! no! funcionales! y! finalmente! si! se! daña! el! ADN! puede! producir! mutaciones,!rupturas,!etc.!que!causan!daño!sobre!la!célula.! Sin! embargo! el! organismo! tiene! mecanismos! para! defenderse! de! la! acción! de! los! radicales!libres,!en!este!caso!cada!especie!radioactiva!tiene!una!enzima!antioxidante!que! las!va!degradando!en!especie!menos!dañina,!por!ejemplo:! à฀El! Ion! superóxido! es! degradado! por! la! “superoxidodismutasa”! transformándolo! a! peróxido!de!hidrógeno!que!es!menos!dañino.! à฀La! enzima! glutatión! peroxidadasa! transforma! al! peróxido! de! hidrógeno! en! radicales! hidroxilos!que!son!menos!dañino.! à฀Finalmente!la!catalasa!transforma!lo!que!queda!de!peróxido!en!agua!y! oxígeno!que!ya! no!causará!daño!en!la!célula! !! Aparte! de! estas! enzimas,! otro! mecanismo! para! evitar! el! daño! causado! por! radicales! radiactivos! del! oxígeno! es! con! vitamina! C,! ferritina,! ceruloplasmina! que! son! antioxidantes!externos!que!también!tienen!la!capacidad!de!neutralizar!los!radicales.! ! Daños$a$la$membrana$plasmática$ o$de$organelos$ internos:$ Los!daños!a!la!membrana!son! provocados!principalmente!por:!! " Aumento!del!calcio!(activando!la!fosfolipasa)! " Disminución!del!oxigeno! " Disminución!de!ATP! ! Si!la! lesión!es!leve,!entonces!es!reversible,! célula!puede! restablecer!su!estado!inicial,! sin! embargo! si! lesión! es! muy! dañina,! es! irreversible! ! y! en! este! caso! se! relaciona! con! la! muerte!celular.! $ Muerte$celular$ 1)$Necrosis:$!célula!se!caracteriza!porque!hay!una! pérdida!de!integridad!en!la!membrana! plasmática.! Esta! pérdida! de! estructura! hace! que! se! rompa! la! membrana! ocasionado! liberación! de! componentes! celulares! al! exterior.! La! necrosis! generalmente! está! causada! con!Hipoxia,!infarto,!trauma,!infección,!bacteria.! ! 2)$Apoptosis:$!Se!mantiene!la!membrana!plasmática!(relativamente)! íntegra.!La!muerte! es! programada! y! está! regulada! por! distintas! células,! finalmente! son! eliminadas! por! células! del!sistema!inmune:!fagocitos.!La!apoptosis!a!diferencia!de!la!necrosis,!es!llevada!a!cabo! no! solo! por! daño! celular! sino! que! también! fisiológicamente,! por! ejemplo! mama! post! lactancia,!embriogénesis,!y!radicales!libres!de!baja!dosis!(daño!celular)! ! Dato:! Los! daños! a! la! célula! primeramente! es! nivel! bioquímico,! posteriormente! vienen! cambios! ultraestructurales,! luego! de! esto,! se! puede! visualizar! daños! en! el! microscopio! y! finalmente!los!cambios!morfológicos!producto!del!daño!es!visible!macroscópicamente.! !

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!Esteban!!Torres!Leal!–!Tecnología!Médica!2012!

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Dr.$E.$Peña$–$Injuria$Celular!

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! à฀! En! la! necrosis! hay! un! aumento! del! tamaño! de! la! célula,! hay! alteraciones! en! la! membrana! plasmática,! se! altera! también! la! regulación! de! concentración! de! iones,!entra! más!agua!y!se!produce!hinchazón!celular.!En!cambio!en!la!apoptosis,!la! célula!empieza!a! disminuir!de!tamaño.! Ambos! se! caracterizan! por! tener! alteraciones! de! membrana,! pero! en! la! necrosis! está!mucho!más!dañada.!!! En! necrosis! célula! explota! liberando! contenido! hacia! el! exterior,! en! cambio! en! la! apoptosis!se!va!condensando!(cromatina),!compactando!para!formar!cuerpos!apoptóticos! que!son!degradados!por!macrófagos.! Otra!diferencia!entre!necrosis!y!apoptosis!es!que!en!necrosis!se!generan!procesos! inflamatorios!cuando!responde!el!sistema!inmune,!no!así!la!apoptosis.!! La!necrosis!no!se!produce!en!una!sola! célula,!sino!que!cuando! libera!su! contenido! puede!afectar!a!más!células,!en!cambio!la!apoptosis!existe!para!eliminar!la!célula!que!este! fallando.!! La! apoptosis! necesita! energía! para! producir! estos! efectos! en! la! célula! y! ser! degradada.!! ! Necrosis$ " Digestión!enzimática!no!regulada!de!los!componentes!celulares! " Pérdida!de!la!integridad!de!la!membrana.! " Se!liberan!componentes!celulares!hacia!al!exterior!una!vez!que!la!célula!muere.! " Se!produce!respuesta!inflamatoria.! " Interfiere!con!la!regeneración!del!tejido.!! " Se! produce! distintos! cambios! morfológicos! observables! a! simple! vista! con! el! tiempo.! ! à฀Patrones$de$Necrosis!(corresponde!a!“clasificaciones”!según!la!morfología!de!daño)$ • Necrosis$ por$ coagulación:! se! produce! por! isquemias! y! por! hipoxias! (falta! de! oxígeno! en! el! tejido)! y! se! produce! una! desnaturalización! de! las! proteínas,! esto! significa!que!las!enzimas!digestivas!(proteasas,!lipasas)!que!normalmente!pueden! producir!daño,!pierden!su!actividad.!Por!ende!se!mantiene!la!estructura!normal!de! un!tejido!por!un!cierto!período! • Necrosis$ por$ liquefacción:! Las! enzimas$ no! son! desnaturalizadas,! y! degradan! una! serie! de! componentes! celulares! produciendo! un! masa! viscosa! de! tejido.! Por! ejemplo!en!zona!de!infección!por!bacterias! o!virus;!en!el!caso!de!las!bacterias!se! produce! necrosis! local! y! se! degradan! células! necróticas! produciendo! líquido! llamado! PUS,! que! son! restos! de! células! (leucocitos! que! sufrieron! proceso! necrótico).!En!el!cerebro!también!se!produce!necrosis!por!liquefacción.! • Necrosis$Caseosa:!$Se!da! en!focos!de! infección!por! tubérculos,!se! caracteriza!por! presentar! apariencia! amarillenta,! en! forma! de! “queso”! (caseosa).! Hay! alteración! completa!del!tejido!pero!no!líquida!como!el!caso!anterior.! • Necrosis$Grasa$ o$esteatonecrosis:!Se!produce!cuando!se!degrada! tejido!adiposo.! Se!da!principalmente!cuando!hay!pancreatitis,!ya!que!hay!lipasas!que!se!producen! en! el! páncreas! y! van! a! dañar! principalmente! a! los! adipositos! y! en! presencia! de!

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!Esteban!!Torres!Leal!–!Tecnología!Médica!2012!

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Dr.$E.$Peña$–$Injuria$Celular!

! calcio! van! a! formar! los! que! se! llama! “jabones! de! calcio”! que! son! los! típicos! depósitos!blanquecinos!que!se!observan!en!tejido.! ! Apoptosis:! No!solo!se!da!por!lesión!celular!sino!que!también! en!condiciones! fisiológicas!en!el!caso!de! la!Morfogénesis,! " El!...