INTRODUCCIÓN AL EJE HIPOTÁLAMO-HIPOFISARIO PDF

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Apuntes de Farmacología general de 3º. Profesores: Paloma Bermejo Bescós y Vicente Ramón Sánchez de Rojas...

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Princ Princip ip ipales ales h horm orm ormona ona onass hi hipota pota potalámi lámi lámicas cas

HOR HORMO MO MONAS NAS HIPO HIPOFIS FIS FISARIA ARIA ARIASS 1

Encontramos dos estructuras, la adenohipófisis y la neurohipófisis, con distinto origen. Hay una relación entre el hipotálamo y la hipófisis. La relación con la adenohipófisis se realiza mediante el sistema portal mientras que con la neurohipófisis, la relación es directa. Las neuronas del hipotálamo proyectan sus axones a la neurohipofisis. - Hipófisis anterior o adenohipófisis: deriva del endodermo. - Lóbulo intermedio: deriva del endodermo. - Hipófisis posterior o neurohipófisis: deriva del ectodermo neural.

EJE

HIPO HIPOTÁL TÁL TÁLAM AM AMO-HI O-HI O-HIPÓF PÓF PÓFISO-T ISO-T ISO-TIRO IRO IROIDEO IDEO 2

La TRH es la hormona liberadora de tirotropina. Se libera en el hipotálamo y tiene su receptor acoplado a proteína G en las células tirotrofas de la hipófisis estimulando la liberación de TSH. La TSH es la hormona estimulando del tiroides o tirotropina. Se trata de una glucoproteína que se secreta de manera pulsátil, con un patrón circadiano siendo la concentración máxima durante el sueño. La TSH estimula la liberación de T3 y T4 y estas por feedback negativo regulan la liberación de las hormonas hipotalamicas e hipofisarias.

EJE EJE-HIPO -HIPO -HIPOTÁL TÁL TÁLAM AM AMO-HI O-HI O-HIPÓF PÓF PÓFISOISOISO-SOM SOM SOMATO ATO ATOTRO TRO TROPO PO En este eje se liberan las siguientes hormonas: - Hormona liberadora de hormona del crecimiento (GHRH): Se sintetiza en el núcleo arqueado hipotalámico a partir de un precursor que sufre proteólisis dando lugar a la GHRH madura. Su secreción es pulsátil y se une a receptores situados en la membrana de las células somatotropas y favorece la síntesis y liberación de la GH. - Somatostatina (SS o GHRIH): Es un tetradecapéptido de estructura cíclica ampliamente distribuido por el SNC y fuera de él. Se sintetiza en forma de precursor cuya proteólisis da lugar a la SS-28 y la SS-14. La SS inhibe la secreción basal de GH y TSH, insulina y glucagón y de la mayoría de las hormonas gastrointestinales (gastrina, secretina, pepsina, VIP). - Grelina: Es un péptido de 28 aminoácidos que se sintetiza en las células endocrinas X del estómago. - Hormona de crecimiento (GH): Proteína de 191 aminoácidos que se produce en las células eosinófilas de la hipófisis anterior. Es una hormona específica de especie. - Factor de crecimiento insulínico-1 (IGF-1): Péptido relacionado con la insulina. Se sintetiza en el hígado y en órganos donde ejerce su acción.

Las acciones de la homorna del crecimiento pueden ser directas o indirectas. Las indirectas son mediante la grelina y el factor de crecimiento insulínico-1. Hay un factor estimulante de prolactina y otro inhibitorio que es la dopamina, por lo que los fármacos dopaminérgicos se utilizan para inhibir la lactancia. 3

EJE HIPO HIPOTÁL TÁL TÁLAMO-H AMO-H AMO-HIPÓF IPÓF IPÓFISOISOISO-PROL PROL PROLACT ACT ACTINA INA

EJE HIPO HIPOTÁL TÁL TÁLAMO-H AMO-H AMO-HIPÓF IPÓF IPÓFISOISOISO-GON GON GONADAL ADAL En este eje encontramos la hormona liberadora de gonadotropinas o GnRH cuya liberación es pulsátil. Tras la acción de la GnRH sobre la hipófisis, se libera FSH y LH que esitmulan la esteroidogénesis (andrógenos, estrógenos), luteogénesis y gametogénesis.

EJE HIPO HIPOTÁL TÁL TÁLAMO-H AMO-H AMO-HIPÓF IPÓF IPÓFISOISOISO-ADR ADR ADRENAL ENAL 4

La hormona liberadora de corticotropina (CRH) es un péptido de 41 aminoácidos sintetizado por las neuronas del núcleo paraventricular del hipotálamo, que vierten su secreción al sistema porta hipofisario. Esta hormona estimula la síntesis de POMC, que a su vez se va a escindir en sus componentes: ACTH, MSH y β-endorfina. La ACTH estimula la zona fasciculada de la corteza suprarrenal aumentando la síntesis de cortisol. En la corteza adrenal se van a sintetizar mineralocorticoides, glucocorticoides y hormonas sexuales.

HOR HORMO MO MONAS NAS NEU NEUROHIP ROHIP ROHIPOFIS OFIS OFISARI ARI ARIAS AS Se trata de la oxitocina y la vasopresina. Son nonapéptidos con un puente disulfuro entre el aminoácido 1 y el 6. La vasopresina tiene dos modalidades, la arginina-vasopresina (humana) y a lisina-vasopresina (otras especies). Todas tienen una estructura similar pero difieren en los aminoácidos en posición 3 y 8. Son neurohipofisarias, por tanto, se sintetizan en las neuronas que tienen su núcleo en el hipotálamo y proyectan los axones hacia la neurohipófisis liberando estas hormonas. Se sintetizan en forma de pre-prohormonas. Hay unas neuronas específicas que liberan oxitocina y otras que específicamente liberan vasopresina. No coexisten en una misma neurona ambas hormonas. Las pre-prohormonas consisten en neurofisina, hormona y un péptido terminal. Además de la proyección principal a la neurohipofisis existen neuronas de origen hipotalámico que en vez de proyectar hacia abajo proyectan al encéfalo, hipocampo o médula. Estas hormonas se almacenan terminaciones de la neurohipófisis.

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las

Ho Hormon rmon rmonaa an antidi tidi tidiuréti uréti urética ca o vas vasopre opre opresina sina (AD (ADH) H) Es un nonapéptido sintetizado en los nuúleos magnocelulares, supraóptico y paraventricular del hipotálamo. En el hombre, el aminoácido 8 del péptido es arginina y en otras especies es lisina. La liberación de esta hormona se produce a partir de estímulos osmóticos como la hiperosmolaridad del plasma o hipovolemia. Es una hormona que tiene un metabolismo muy rápido y una semivida muy corta. No tiene biodisponibilidad por vía oral y cuando se tiene que utilizar se hace por vía nasal o intravenosa. La vasopresina actúa principlamente a través de dos recerptes, los tipo 1 ( V1a y V1b) y los de tipo 2. Tienen distintas localizaciones. Los de tipo V1a se encuentran en los vasos, útero y células del riñón. Son los responsables del efecto vasoconstrictor, de las contracciones uterinas, y sobre la agregación 5

plaquetaria. Este receptor V1a está acoplado a proteínas Gq que estimulan la PLC, aumenta el IP3 y el DAG, aumentando el calcio y produciendo la contracción. A través de otras células también participa en la liberación de aldosterona. Los V1b están a nivel del SNC en la hipófisis y controlan la liberación de ACTH. Están acoplados a Gq. Los que afectan al efecto antidiurético son los de tipo V2 que se localizan en la membrana basolateral de los túbulos colectores del riñón. Estos, a diferencia de los de tipo V1 están acoplados a proteínas Gs.

Acc Accione ione ioness far farmacol macol macológicas ógicas de la vvasop asop asopres res resina ina - Renal: regula el contenido de agua del organismo a través de los receptores V2. - Cardiovascular: vasoconstricción generalizada a través de receptores V1. - Estimula la proliferación del músculo liso vascular y contracción del músculo liso gastrointestinal por receptores V1.

- Aumenta la liberación de ACTH a nivel hipofisario y de aldosterona renal por V1. - Incrementa la agregación plaquetaria (V1) y las concentraciones circulantes del factor de coagulación VIII y factor de Von Willebrand. - SNC: Neuromodulador de amplia distribución. Podría intervenir en procesos de aprendizaje y memoria. La vasopresina actúa sobre los receptores V1a en la mácula densa, va a liberar óxido nítrico y prostaciclina y se produce la liberación de renina. La renina formará aldosterona y tendrá sus acciones farmacológicas. La mácula densa es una zona de los glomérulos renales (yuxtaglomerular) donde se libera la renina.

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Regu Regulación lación de vasopr vasopresin esin esinaa o AD ADH H Los principales factores son la hiperosmolaridad, la angiotensina II que estimula la liberación de vasopresina por el hipotálamo y el volumen sanguíneo. Hay personas que tienen un defecto en el receptor V1B a nivel hipotalámico. Si la persona tiene los receptores normales, la arginina-vasopresina actúa sobre los V1B y se produce la liberación de ACTH. La oxitocina podría regular la liberación de ACTH a través de los receptores de vasopresina y de sus propios receptores. En pacientes que tienen un déficit de receptor V1B la liberación de ACTH no se puede producir por la estimulación por vasopresina que exclusivamente actúa por sus receptores. En este caso adquiere mayor importancia la liberación de ACTH inducida por oxitocina.

Ag Agonis onis onistas tas d de e rec receptor eptor eptores es de vvasop asop asopres res resina ina - Desmopresina: tiene un efecto diurético 10-12 veces superior al ADH y presenta una ausencia total del efecto presor en dosis clinicas. La duración de la acción es mayor que la de la vasopresina y su biodisponibilidad de administración nasal es 25 veces superior a la oral y con mayor variabilidad interindividual, lo que supone un inconveniente. Se ha utilizado en diabetes insípida y en diuresis nocturna. Cuando se utiliza por vía intravenosa se utiliza para tratar la diabetes insípida de origen central. Puede deberse a un defecto en la síntesis de la ADH o en los receptores. En la diabetes insípida central, cuando no es posible por alguna causa utilizar la vía nasal, se utilizará la parenteral. Otro uso es para hacer pruebas diagnósticas como exámenes de concentración de la orina. También se utiliza como tratamiento corrector y preventivo de accidentes hemorrágicos en pacientes con hemofilia A y enfermedad de Von Willebrand o en el mantenimiento de la hemostasis antes de una intervención quirúrgica en estos pacientes. La administración oral o nasal se utiliza para el tratamientoto de la diabetes insípida central sensible a vasopresina y en el tratamiento sintomático de corta duración de la Enuresis Primaria Nocturna en pacientes mayores de 5 años. Se escribió una nota informativa sobre la Desmopresina nasal que se administraba en niños donde se daban casos de hiponatremias e intoxicaciones acuosas. Determinaron que la biodisponibilidad por vía nasal era mucho mayor que por vía oral y que era muy variable, lo cual les hizo introducir modificaciones en el sistema de Farmacovigilancia: •

Reducción de la dosis en la indicación para la Enuresis nocturna: primero dosis de hasta 40 microgramos y se redujeron a la mitad.

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Se introdujeron nuevas contraindicaciones en personas con insuficiencia renal.

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Introdujeron advertencias y precauciones especiales para su uso: situaciones en las que no se debe usar la vía oral, empezar con dosis más bajas, asegurarse de recomendar que se restrinja la ingesta de líquidos para evitar la hiponatremia o intoxicación acuosa, se 7

establece un tratamiento máximo de 12 semanas con un periodo de descanso para ver si el problema se ha resuelto. - Terlipresina: se ha modificado la estructura de la lisina-vasopresina y se han introducido 3 glicinas colgando de la cisteína. Es un profármaco que se metaboliza a Lipresina. La Lipresina se libera en 4-6 horas. Se consigue un menor efecto sobre la presión sanguínea y la frecuencia cardiaca. Mayor duración del efecto hemostático. Se administra por vía intravenosa en bolus en el tratamiento de las hemorragias digestivas por rotura de varices esofagogástricas y en el tratamiento de urgencia del síndrome hepatorrenal de tipo 1, definido según el criterio del CIA.

Antag Antagonist onist onistas as d de e rrecep ecep eceptor tor tores es d de e vas vasopresin opresin opresinaa El Tolvaptán es una molécula no peptídica antagonista selectiva de receptores V2. Aumenta la excreción de agua libre, sin aumentar la natriuresis o la kaliuresis. Aumenta la diuresis, reduce la osmolaridad urinaria, e incrementa la concentración de sodio plasmático. Indicaciones: - Tratamiento de hiponatremia secundaria al síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética (SIHAD). - Revierte la hiponatremia euvolémica e hipervolémica. - El efecto diurético se aprecia a las 2 horas, alcanza el máximo a las 4-8 horas y se prolonga por 2 horas. Normaliza la natremia en 3 días. - Prevención del avance de insuficiencia renal y formación de quistes en la enfermedad renal poliquística autosómica dominante. Esta poliquistosis hace que en el riñón se formen quistes de agua que hace que el riñón pierda su función llegando a producir una insuficiencia renal crónica. Se absorbe bien por vía oral y tiene una elevada unión a proteínas plasmaticas. Se metaboliza por el citocromo P450. Presenta interacciones con inductores del CYP3A4 como la rifampicina que reduce su actividad, y con inhibidores de CYP3A4 como macrólidos que aumentarán su actividad. Entre los efectos adversos encontramos: sed, boca seca, astenia, náuseas, estreñimiento, hiperglucemia, polaquiuria y poliuria (recomendación al paciente: beber suficientemente). Encontramos otro antagonista de receptores de vasopresina que es el Conivaptán. Este fármaco es antagonista de los receptores V2 pero es menos selectivo. Se administra por vía intravenosa presentando un efecto inmediato. No está comercializado en España.

Oxito Oxitocina cina Se sintetiza en los núcleos supraóptico y paraventricular del hipotálamo (somas de las neuronas magnocelulares). Cada neurona magnocelular sintetiza solo una hormona, es decir, vasopresina u oxitocina. Se sintetiza en forma de prohormona en vesículas neurosecretoras y da lugar a la hormona y a una proteína (neurofisina). La vesícula se desplaza a lo largo del axón, atraviesa la eminencia media y llega a la neurohipófisis donde se almacena. Su liberación es de tipo pulsátil. 8

En cuanto a su farmacocinética cabe destacar que circula en la sangre en forma libre y tiene una vida media corta (5-10 minutos). Se metaboliza en el hígado y en sus principales órganos diana.

Rec Recept ept eptor or de ox oxitocin itocin itocinaa Es un receptor acoplado a proteína Gq. Esta proteína media la hidrólisis del fosfotidilinositol bifosfato (PIP2) en IP3 y DAG. El IP3 produce la movilización del calcio de los depósitos intracelulares del retículo sarcoplásmico y la activación de la PKC. El aumento de la concentración de calcio provoca la unión de este a la calmodulina y esta unión activa a la kinasa de cadenas ligeras de miosina dependiente de calcio (MLCK), produciéndose la contracción.

Acc Accione ione ioness fis fisiológ iológ iológicas icas - Glándula mamaria: durante la lactancia favorece la eyección de la leche, contrayendo las células mioepiteliales de los alveolos mamarios y de los conductos galactóforos. El número de receptores de oxitocina en las células mioepiteliales aumenta después del parto y disminuyen hasta casi desaparecer tras el destete. - Útero: Estimula la contracción del miometrio especialmente en el momento del parto, momento en el que aumenta el número de sus receptores por el aumento de la relación estrógenos/progesterona. En la fase de expulsión aumenta tanto la frecuencia como la intensidad de las contracciones. Al comienzo del parto su papel es menos claro. - Otras acciones: • Reduce la ansiedad: las respuestas del eje hipotálamo-hipófiso-adrenal y del sistema nervioso simpático a estímulos estresantes tanto emocionales como físicos están atenuadas durante el parto. • Conducta maternal. • Conducta sexual en ambos sexos y la conducta alimentaria (anorexígeno). • Implicada en la memoria social, la antinocicepción, la termorregulación y en desórdenes afectivos como la depresión, la esquizofrenia y el autismo.

Regu Regulación lación de la se secreci creci creción ón de ox oxitoc itoc itocina ina - Glándula mamaria: Los mecanorreceptores del pezón son sensibles a la presión, a la succión y al contacto. Estos receptores mandan la información ascendente al hipotálamo (neuronas magnocelulares) produciendo el aumento en la síntesis y secreción de oxitocina. Va a haber una secreción pulsátil, es decir, aunque se estimule constantemente el pezón, la eyección va a ser discontinua. - Útero y pared vaginal: Los mecanorreceptores del útero o pared vaginal envían la información ascendente al hipotálamo produciendo el aumento en la síntesis y secreción de oxitocina. Estimula las contracciones de la musculatura lisa uterina y facilita el transporte del esperma. - Vesículas seminales, próstata y genitales en el hombre: La activación de mecanorreceptores desencadena la secreción de oxitocina. 9

- Regulación por neurotransmisores u hormonas: NA (receptores α1-adrenérgicos), dopamina, glutamato, estrógenos, α-MSH y la propia oxitocina son estimulantes de la secreción de oxitocina mientras que la progesterona y los opioides son inhibidores de la secreción.

Ag Agonis onis onistas tas d de e rec receptor eptor eptores es oxit oxitocín ocín ocínicos icos Entre ellos encontramos la oxitocina sintética cuyo inicio de acción es rápido pero la duración de su acción es corta. Está indicada para provocar el parto a término, para estimular la contractibilidad en casos de inercia uterina primaria o secundaria y para el control de la hemorragia postparto, en pacientes donde los derivados del cornezuelo no estén indicados. La Carbetocina es un análogo de la oxitocina que presenta un inicio de acción rápido y una duración de la acción más prologanda que la de la propia oxitocina. Este fármaco está indicado para la prevención de la atonía uterina tras el parto por cesárea bajo anestesia epidural o espinal. No se debe utilizar carbetocina en cualquier fase anterior a la extracción del niño. Además, de la oxitocina también tiene acción uterotónica los alcaloides del cornezuelo cel centeno y algunas prostaglandinas como la dinoprostona y el misoprostol.

Ant Antagon agon agonist ist istas as de re recep cep ceptore tore toress oxi oxitocí tocí tocínic nic nicos os El atosibán es un derivado peptídico antagonista específico de los receptores oxitocínico pero también es antagonista de receptores V1a. Presenta doble acción uterolítica: disminuye la frecuencia de las contracciones y el tono de la musculatura uterina. Está indicado para retrasar el parto prematuro inminente en mujeres adultas embarazadas que cumplan una serie de condiciones y en ensayos para reducción del rechazo y aumento de la tasa de embarazos a término en reproducción asistida (aumento de las contracciones uterinas puede ser factor de rechazo del óvulo implantado en la técnica de reproducción asistida). En cuanto a su farmacocinética, es un fármaco con un inicio de acción rápido y una duración del efecto de 12 horas. Tiene una semivida de 1,7 horas y da lugar a un metabolito activo. Puede atravesar la barrera placentaria y pasar a la leche aunque en orina se elimina escasamente. Entre sus efectos adversos encontramos: náuseas, vómitos, taquicardia, hipotensión, cefalea, mareos, sofocos, hiperglucemia y, más raramente, prurito y reacciones de hipersensibilidad. Carece de acción embriotóxica. También contramos otros antagonistas de receptores oxitocínicos como son el relcovaptán, con afinidad por los receptores oxitocínicos y por los V1a o el barusibán, con una afinidad 300 veces mayor por los receptores oxitocínicos que por los V1a. Su semivida de eliminación y la duración del efecto son superiores a las del atosibán.

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