TEMA 36. INTRODUCCIÓN AL EJE HIPOTÁLAMO-HIPÓFISO-GONADAL PDF

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Apuntes de Farmacología general de 3º. Profesores: Paloma Bermejo Bescós y Vicente Ramón Sánchez de Rojas...

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TE TEMA MA 336. 6. IINTR NTR NTRO ODU DUCCI CCI CCIÓN ÓN A ALL EJ EJE EH HIP IP IPOT OT OTÁ ÁLAM LAMOOO-HIP HIP HIPÓ ÓFISO FISO-G -G -GO ONA NADA DA DALL Este eje es diferente en hombres y mujeres. En las mujeres, en el hipotálamo, las neuronas de Kiss liberan las hormonas liberadoras de gonadotropinas (LHRH). Esta LHRH, en la adenohipófisis produce la liberación de LH, que estimula el cuerpo lúteo y la liberación de hormonas necesarias para la generación de este cuerpo lúteo, y FSH, que estimula los folículos para que en las células granulosas se sintetice estradiol. En estas células granulosas puede actuar la inhibina inhibiendo la síntesis de estradiol. A su vez, el estradiol, sobre hipotálamo y adenohipófisis puede inhibir o activar la síntesis de la LHRH, LH y FSH. En los testiculos, las neuronas de Kiss producen GnRH que inducen la liberación de LHRH por el hipotálamo. Esta LHRH, por el sistema porta, llega a la hipófisis. Aquí, se estimula la liberación de FSH y LH. La FSH en las células de Sertoli provoca la liberación de inhibina que inhibe la liberación de más FSH y LH por la hipófisis. Por su parte, la LH, en las células de Leydig, produce la liberación de testosterona que realiza un feedback negativo sobre las neuronas de Kiss.

HOR HORMO MO MONA NA LIBE LIBERAD RAD RADOR OR ORA AD DE E GO GONAD NAD NADOTR OTR OTROPINA OPINA OPINASS (G (GON ON ONADOR ADOR ADORELINA ELINA O G GnRH) nRH) Se han identificado la GnRH I y la GnRH II. La GnRH I tiene efectos neuroendocrinos y actúa sobre el receptor de tipo I. Este receptor está en las células hipofisarias y gonadales y está acoplado a una proteína Gq. Se producirá el aumento de calcio que será la señal para la liberación de gonadotropinas. A su vez, se fosforilan determinadas proteínas que estimulan la síntesis y liberación de FSH y LH. Esta hormona se sintetiza en el núcleo arqueado y se libera de manera pulsátil en la eminencia media. Se inhibe la liberación por el sistema opiode y se estimula por el sistema α-adrenérgico.

Acci Accione one oness fis fisiológ iológ iológica ica icass 1

- En la hipófisis se estimula la liberación rápida de FSH y la liberación con periodo de latencia de LH, ya que necesita la síntesis de la LH después del estímulo. - En las gónadas no actúa a concentraciones fisiológicas pero sí que existen receptores en las células granulosas ováricas y en las células de Leydig en testículos y endometrio. Si la administramos en forma de pulso a corto plazo estimula la síntesis de LH y FSH. Sin embargo, si se administra de forma continuada provoca una desensibilización del receptor, suprimiendo la liberación de gonadotropinas.

Ago Agonist nist nistas as d de eG GnRH nRH La GnRH no está en el mercado y al ser un péptido, su administración oral es inútil. Debe administrarse por vía parenteral o subcutánea. En todos los sintéticos se hacen modificaciones moleculares. El flare-up es un efecto que producen este tipo de agonistas. Se trata de una exacerbación transitoria de los efectos androgénicos. Se pueden asociar con antiandrógenos como el ketoconazol, la glutamina o la ciproterona.

Indi Indicaci caci cacione one oness te terap rap rapéuti éuti éuticas cas - Carcinoma de próstata avanzado. - Cáncer de mama en pacientes pre y perimenopáusicas. - Infertilidad femenina. Tratamiento complementario asociado a la administración de gonadotropinas exógenas, para la inducción de la ovulación en técnicas de reproducción asistida. - Pubertad precoz central. - Mioma uterino (fibroma uterino) durante un periodo de 6 meses. - Endometriosis durante un periodo de 6 meses.

Ant Antagon agon agonist ist istas as d de eG GnRH nRH Son péptidos sintéticos antagonistas competitivos de los receptores hipofisarios de GnRH. La supresión de la liberación de gonadotropinas endógenas que provocan es reversible, intensa, y rápida. A diferencia de los anteriores no se produce el efecto flare-up, es decir, no hay estimulación inicial. Los comercializados en España son el Ganirelix y el Cetrorelix indicados en la prevención de ovulación prematura en mujeres sometidas a hiperestimulacion ovárica controlada. El Degarelix es más potente que los anteriores y está indicado en pacientes con carcinoma prostático avanzado. 2

GO GONAD NAD NADOTRO OTRO OTROPINAS PINAS FSH FSH,, LH, h hCG CG Las tres son glucoproteínas con cadenas α muy similares y cadenas β que les confiere la especificidad de acción. La LH y la FSH se sintetizan en las células gonadotropas de la adenohipófisis mientras que la hCG se sintetiza en las células del sincitiotrofoblasto de la placenta. Funciones: - Estimulan la gametogénesis y producen esteroides gonadales. - Gonadotropina coriónica o hCG se detecta en la orina de mujeres embarazadas. - Menotropina o Hmg: FSH y LH. Se obtenía de orina de mujeres menopáusicas. - Urofolitropina: FSH pura que se obtiene de la orina de mujeres postmenopáusicas. - Folitropina α y folitropina β: FSH humana recombinante. - Lutropina α: LH recombinante. - Corigonadotropina α: hCG recombinante.

Reg Regulac ulac ulación ión Los ovarios liberan tanto estrógenos como progestágenos y, tanto el estradiol y la progesterona como las inhibinas (células de Sertoli y células granulosas), producen inhibición a nivel hipofisario e hipotalámico. También se sintetizan activinas que estimulan la síntesis y liberación de FSH. En determinadas circunstancias el estradiol y la progesterona pueden activar la síntesis. En cuanto al mecanismo de acción, sus receptores están acoplados a proteínas G, que activan adenilatociclasas y PLC.

Acci Accione one oness fis fisiofa iofa iofarma rma rmacoló coló cológicas gicas en la mu mujer jer - Infancia y prepubertad: FSH y LH bajas y constantes.

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- Pubertad: FSH y LH aumentan y disminuyen de forma cíclica. •

FSH controla el crecimiento y desarrollo de los folículos ováricos (fase folicular) y estimula la secreción de estrógenos e inhibina. Pico de FSH y LH en la ovulación.

• LH, junto con FSH, produce la ovulación. Aumenta la producción ovárica de progesterona. El cuerpo lúteo la necesita para le producción de progesterona y estradiol tras la ovulación. - Embarazo: Desde el séptimo día y hasta la sexta semana se libera hCG para mantener el cuerpo lúteo.

Acci Accione one oness fis fisiofa iofa iofarma rma rmacoló coló cológicas gicas en el varó varón n En la pubertad aumenta la secreción de gonadotropinas. La FSH estimula las células de sertoli manteniendo la actividad de los conductos seminíferos y estimula la espermatogénesis. La LH estimula las células de Leydig aumentando la liberación de testosterona necesaria para la espermatogénesis y para mantener la libido y los caracteres sexuales.

Indi Indicaci caci cacione one oness te terap rap rapéuti éuti éuticas cas de FSH + h hCG CG - Infertilidad femenina: para inducir la ovulación en mujeres con anovulación (clomifeno+hCG), en insuficiencia lútea, o para reproducción asistida. - En varones con hipogonadismo hipogonadotropo. - Criptorquidia: hCG estimula el descenso de los testículos.

Rea Reaccio ccio ccione ne ness adv advers ers ersas as - Síndrome de hiperestimulación ovárica. - Embarazos múltiples. - Reacciones alérgicas, cefaleas y reacciones en el lugar de la inyección. - Ginecomastia (varones). - Pubertad precoz (niños).

PROL PROLACTINA ACTINA (PR (PRL) L) 4

Es una proteína de 198 aminoácidos que se sintetiza en las células lactotropas hipofisarias a partir de una pro-proteína. Se libera de manera pulsátil y sigue un ritmo circadiano teniendo un máximo de liberación por la noche durante el sueño. También se secreta en la placenta y el líquido amniótico. En cuanto a su regulación, la dopamina hipotalámica es inhibidor a través de receptores D2. La TRH estimula su secreción y, tras el parto, la succión del pezón, también estimula la secreción refleja de prolactina.

Función: - Iniciación y mantenimiento de la lactación. - Controlar la producción de leche (aumenta en el embarazo). - Inhibe la liberación de gonadotropinas (anticonceptivo natural). El interés terapéutico de la prolactina consiste en inhibir su secreción. Está indicado en la hiperprolactinemia (infertilidad, problemas sexuales y pérdida de masa ósea) y en la supresión de la lactancia. Existen agonistas de la dopamina de receptores D2 de células lactotropas como bromocriptina, carbergolina o quinagolida.

SÍN SÍNTES TES TESIS IS D DE E HO HORMO RMO RMONAS NAS SEX SEXUAL UAL UALES ES Las hormonas sexuales son necesarias para el proceso de fertilidad, es decir, son necesarias en los procesos de concepción y anticoncepción, en la maduración embrionaria y el desarrollo de los caracteres sexuales primarios y secundarios en la pubertad. Se sintetizan a partir del colesterol, la pregnenolona llega hasta testosterona y por la 5-α-reductasa se forma la dihidrotestosterona que tiene más potencia que la testosterona y cuando se une a su receptor específico tiene mayor duración del efecto. La testosterona por la aromatasa se transforma en los estrógenos.

AND ANDRÓ RÓ RÓGEN GEN GENOS OS Se sintetizan en el varón mayoritariamente en las células de Lydig y corteza suprarrenal. En la mujer se sintetizan en el cuerpo lúteo y en la corteza suprarrenal. 5

La 5α-dihidrotestosterona es la responsable de los efectos androgénicos. Tiene mayor afinidad por los receptores androgénicos que la testosterona. La regulación de estas hormonas se lleva a cabo por la LH (testosterona) y FSH (regula la espermatogenesis). La prolactina favorece la esteroidogénesis testicular y espermatogénesis. La testosterona circulante regula negativamente la liberación hipofisaria de gonadotropinas.

Mec Mecani ani anismo smo de acci acción ón Los receptores tienen la estructura básica de los receptores esteroideos. Su mecanismo de activación es similar al de ER y PR. Sus agonistas son la testosterona y la dihidrotestosterona. La segunda tiene mayor afinidad y estabilidad.

Acci Accione one oness fis fisioló ioló iológic gic gicas as -

Diferenciación sexual. Espermatogénesis. Estimula la libido. Caracteres secundarios. Estimula crecimiento óseo. Secreción sebácea (acné). Anabolizante: desarrollo muscular y fuerza muscular.

Clas Clasifica ifica ificación ción - Naturales: • • • • •

Testosterona. 5 α –DHT. Androstenodiona. Dehidroepiandrosterona (DHEA). DHEA-sulfato (DHEA-S).

- Sintéticos (anabolizantes): • Ésteres de la testosterona: propionato, copionato, enantato y undecanoato de testosterona. • Derivados alquilados: Danazol, Nandrolona, Estanozol, Metenolona.

Farm Farmacociné acociné acocinética tica

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Los de origen natural son inactivos por vía oral porque se metabolizan presistémicamente. Tienen un intenso efecto de primer paso hepático. Se administran por vía intramuscular, en gel o parches. Los sintéticos, al estar esterificados, presentan mayor liposolubilidad y se forman unos depósitos de los cuales se va liberando poco a poco la testosterona por lo que la absorción es más lenta. Los derivados alquilados son más resistentes al metabolismo de primer paso hepático. Se unen principalmente a proteínas plasmáticas (98%) a través de una globulina fijadora de hormonas sexuales y en menor proporción a la albúmina.

Efec Efectos tos ad adverso verso versoss - Reacciones adversas virilizantes: • Irregularidades menstruales (mujeres). • Oligoespermia o azoospermia e infertilidad (varones). • Aumento de la liberación de GH. • Hipotiroidismo. • Mujer: acné, hirsutismo, alopecia y musculatura prominente. • Varones: aumento del volumen de la próstata. • Ambos sexos: aumento de la libido y la agresividad. - Reacciones adversas estrogénicas: ginecomastia (aromatasa aumentada). - Reacciones adversas anabolizantes: • Existencia a la insulina, edemas y ganancia de peso (reversibles). • Aumento de la presión arterial (retención hidrosalina). • Hemorragias cerebrales y ataques isquémicos transitorios. • Aumento del hematocrito (trombosis).

Uso Usoss te terap rap rapéuti éuti éuticos cos - Efectos androgénicos y anabolizantes: • Hipogonadismo primario, secundario o terciario. • Tratamiento de la osteoporosis senil. • Adelgazamiento crónico por VIH o cáncer. • Quemaduras graves y aceleración de la recuperación posquirúgica. - Endometriosis: el Danazol es un androgénico débil y antiestrogénico que inhibe la liberación de FSH y LH y sin acción sobre la aromatasa. - Anabolizante no autorizado: aumento de la masa corporal magra, de la fuerza muscular, resistencia y velocidad. La DHEA se utiliza como hormona antienvejecimiento e intensificadora del rendimiento, pero no hay estudios clínicos que lo demuestren.

Anti Antiand and androgén rogén rogénos os

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Inhiben la acción de los andrógenos en las células diana. Encontramos los análogos de GnRH como la buserelina y la goserelina , e inhibidores de la síntesis como la abiraterona, indicada en el cáncer de próstata. También encontramos antagonistas competitivos como la ciproterona que es esteroideo. La ciproterona con esteroides se utilizan para el hirsutismo y/o acné andrógeno-dependiente moderado o severo que no responda a tratamientos tópicos y antibioterapia. No se debe utilizar como anticonceptivo femenino aunque tenga características anticonceptivas. Dentro de los antagonistas competitivos encontramos también los no esteroideos como la flutamida, bicalutamida, enzalutamida (antagonistas competitivos puros). Estos están indicados en el cáncer de próstata. Por otro lado, existen inhibidores de la 5α-reductasa (tipo 1 y 2) como la finasterida y la dutasterida. Estos inhibidores impiden la transformación de testosterona en 5α-DHT. Es el tratamiento hormonal de elección de la HBP y la alopecia androgenética en varones.

Reac Reacciones ciones advers adversas as -

Ginecomastia (más frecuente con flutamida). Mastodinia en varones y tensión mamaria en mujeres. Disminución de libido, erección y eyaculación. Oligospermia e infertilidad. Sofocos. Cefaleas. Alteraciones del estado de ánimo. Depresión.

ESTR ESTRÓG ÓG ÓGENO ENO ENOSS - Esteroideos: • Naturales: 17β-estradiol, estrona (metabolito) y estriol (metabolito). Sufren un fuerte metabolismo de primer paso hepático e intestinal por lo que se han desarrollado estrógenos sintéticos. • Sintéticos: etinilestradiol. - No esteroideos: derivados de plantas. Son los denominados fitoestrógenos. La Ginesteina es una de las principales isoflavonas que contiene, por ejemplo, la soja. Se utiliza para paliar los problemas de la postmenopausia.

Sínt Síntesis esis Se parte del colesterol y a partir de este se sintetiza pregnenolona que toma la vía delta-5. Mira la foto.

También síntesis de progesterona. 8

Mec Mecani ani anismo smo de acci acción ón Los estrógenos tienen su actividad fisiológica y farmacológica debido a su interacción con el receptor estrogénico. El ligando endógeno es el 17β-estradiol. Existen dos tipos de receptores: α y β. Estos receptores se localizan entre el citoplasma y el núcleo y se distribuyen de diferente manera según se trate de ER-α o ER-β. En mama y útero exclusivamente hay α. En próstata y suprarrenales hay exclusivamente β y en testículos, ovarios y hueso encontramos ambos. ........

Farm Farmacociné acociné acocinética tica Los estrógenos, sobre todo los naturales, son muy lipófilos por lo que tendrían, en principio, una buena absorción por todas las vías, incluso la oral, pero sufren un intenso metabolismo a nivel hepático e intestinal generando metabolitos, algunos activos y otros inactivos. Estos metabolitos se van a conjugar con sulfato o glucurónico, se van a excretan y por acción de las enzimas intestinales pueden entrar en la circulación enterohepática. Se metabolizan, se vuelven a absorber y, por circulación porta, pueden pasar al hígado y volverse a absorber o pasar a circulación sistémica. Se fijan a proteínas plasmáticas como la globulina fijadora de hormonas sexuales (SHBG) y albúmina. Los agonistas estrogénicos, en forma de sales, se administran por vía oral, intramusuclar o tópica transdérmica.

Acci Accione one oness fis fisio-fa io-fa io-farmacol rmacol rmacológi ógi ógicas cas Dependiendo de si las dosis son suprafisiológicas o fisiológicas se producirán unos efectos u otros. A dosis fisiológicas, los estrógenos son los responsables de los caracteres sexuales secundarios y el ciclo menstrual. Participan en el desarrollo del revestimiento endometrial. Cuando se utilizan terapias estrogénicas durante mucho tiempo, se aumenta el riesgo de adenocarcinomas endormetriales por hiperplasia de endometrio. Este riesgo se disminuye o incluso anula combinando estrógenos con progestágenos. A dosis fisiológicas también tienen efectos metabólicos: - Disminución del colesterol total, LDL y TGs y aumento de HDL (fisiológicas). - Disminución de la actividad de los osteoclastos y aumento de la actividad de los osteoblastos. - Inducción de la síntesis de proteínas.

A dosis suprafisiológicas se produce aumento de los factores de coagulación (tromboembolismo venoso) y disminuye la tolerancia a la glucosa y aumentan los TGs.

Efec Efectos tos ad advers vers versos os 9

Dependen de la dosis y duración del tratamiento. Los efectos adversos son náuseas, dolor mamario, ....

Indi Indicaci caci cacione one oness te terap rap rapéuti éuti éuticas cas - Tratamiento hormonal postmenopáusico o terapia hormona sustitutiva. - Hipogonadismo primario. - Anticoncepción. Los principales fármacos son el estradiol por vía oral (ésteres) y por vía transdérmica (en THS). Hay preparados con solo estrógenos y otros con estrógenos y progestágenos para dimisnuir el riesgo de cáncer o para anticonceptivos orales. La Tibolona deriva de la progesterona pero se metaboliza dando 3 metabolitos, dos de ellos con actividad estrogénica y el otro con actividad progestágena y androgénica. No se utiliza mucho, solo en casos especiales.

Ries Riesgos gos de la te terapia rapia h horm orm ormonal onal ssusti usti ustituti tuti tutiva va (T (THS) HS) - Cáncer de endometrio: existe una fuerte asociación entre el cáncer de endometrio y la terapia estrogénica (a partir del tercer año y aumento con la duración del tratamiento). La combinación entre estrógenos y progestágenos durante al menos 10 días al mes hace desaparecer este incremento de riesgo. - Cáncer de mama: aumento del riesgo con exposición prolongada (>5 años) para TH combinada, aumento con tiempo de exposición. Las terapias con solo estrógenos han mostrado datos heterogéneos. - Cáncer de ovario: ligero aumento del riesgo a partir de los 10 años de tratamiento de terapia estrogénica y TH combinada (E+P). - Riesgo cardiovascular: la TH no protege frente a la enfermedad cardiovascular. - Cardiopatía isquémica: la TH no reduce el riesgo de cardiopatía isquémica, incluso podría incrementar en el caso de terapia combinada. - Accidente isquémica cerebral: aumento del riesgo de íctus con TH combinada y estrógenos solos. - Tromboembolismo venoso (TEV): aumento del riesgo de TEV, en particular durante el primer año de tratamiento y para TH combinada.

Anti Anties es estróge tróge trógenos nos 10

Ant Antagon agon agonis is istas tas eestr str strogé ogé ogénic nic nicos os - Tipo I: moduladores selectivos del receptor estrogénico (SERM): encontramos fármacos con actividad estrogénica y antiestrogénica dependiendo de la localización del tejido. También depende del fármaco, su afinidad por receptores α o β y del ambiente hormonal, es decir, si hay exceso de estrógenos, se comportarán como antagonistas. • El Clomifeno se administra por vía oral y tiene su activadad a nivel de bloqueo estrogénico a nivel hipotalámico, es decir, bloquea la retroalimentación negativa de la FSH y la LH aumentando la liberación de la FSH y LH, produciendo el desarrollo folicular, incremento de estrógenos circulantes y la ovulación. Está indicado en patologías como anovulación, ovario poliquístico o amenorrea tras uso de anticonceptivos. • El Tam...