Kommentare des Arzneibuches Ph. eEur. PDF

Preview

Summary

Technoklausur
korrigiert.
Die Monographie beschreibt das N-Acetylderivat der proteinogenen Aminosäure L-Cystein [(R)- Cystein]. Acetylcystein (5) ist auch in der USP mit einer Gehaltsobergrenze von 102,0 % be- schrieben (Ph. Eur.: 101,0 %). Daneben beschreibt die USP auch eine sterile Lö...

Description

8.0/0478

Tabletten

Allgemeine Angaben Zuletzt wurden im Nachtrag 7.6 geringfügige Änderungen vorgenommen. Geändert wurden die Vorgaben zum Zerfall von überzogenen und orodispersiblen Tabletten (Schmelztabletten). Die Monographie fasst unter dem Begriff „Tablette“ alle festen Arzneiformen zusammen, die durch Verpressen, Extrusion, Gießprozesse, Gefriertrocknung oder andere geeignete Verfahren hergestellt werden. Die lateinische Bezeichnung „Compressi“ deckt sich damit nicht in jedem Fall mit dem Inhalt der Monographie. Die Monographie gilt für Tabletten zur peroralen Anwendung. Mit der erweiterten Definition lassen sich nun auch weitere, bisher eigenständig betrachtete Arzneiformen, z. B. Extrudetten, Pastil-

len, Lyophilisate und Hartkaramellen, der Monographie zuordnen. Rectalia und Vaginalia müssen – falls zutreffend – den Anforderungen der jeweils speziellen Monographie entsprechen. Auch Pasten zum Einnehmen und Kaugummis fallen nicht unter die Anforderungen der vorliegenden Monographie. Gepresste Lutschtabletten werden in der Monographie Zubereitungen zur Anwendung in der Mundhöhle (Ph. Eur.) beschrieben, müssen aber der allgemeinen Definition von Tabletten der vorliegenden Monographie entsprechen. Zu beachten ist der Hinweis im Arzneibuch, wonach bei der Herstellung, Verpackung, Lagerung und dem Inverkehrbringen von Tabletten geeignete Maßnahmen zur Sicherung der mikrobiologischen Qualität gemäß 5.1.4 (Ph. Eur.) zu ergreifen sind.

Abb. 1: Geometrie der gebräuchlichsten Tablettenformen (nach Lit.1)) α: Facettenwinkel c: Tablettenhöhe d: Durchmesser f: Facette h: Steghöhe r: Radius rw: Wölbungsradius t: Facettenhöhe Kommentar zur Ph. Eur. 8.0

48. Lfg. 2014

Darreichungsformen

Compressi

2/20

Tabletten

Abb. 2: Pharmazeutisch-technologische Möglichkeiten zur Herstellung von Tabletten mit modifizierter Wirkstofffreisetzung (nach Lit.2))

Definition Tabletten sind einzeldosierte, verschieden geformte Presskörper (Abb. 1), die in der Regel maschinell hergestellt werden. Sie sind die am weitesten verbreitete Darreichungsform von Arzneistoffen. Ihre Massenherstellung ist preisgünstig, ihre Anwendung vielseitig3, 4) bei gleichzeitig hoher Dosierungsgenauigkeit und allgemein guter Haltbarkeit. Pharmazeutische Tabletten werden nicht aus den reinen Wirkstoffen, sondern aus Gemischen von Wirkstoffen und Hilfsstoffen hergestellt. Den Hilfsstoffen kommt die Aufgabe zu, den Tabletten die Eigenschaften zu verleihen, die im Hinblick auf die Herstellung, Stabilität, Anwendung und den therapeutischen Erfolg erwünscht sind. Je nach Aufgabe und Freisetzungsort kann der Aufbau von einer einfachen, schnell zerfallenden Tablette, einer Schichten- oder Kerntablette bis hin zu komplizierten Matrixsystemen oder aus Pellets gepressten Produkten variieren (Abb. 2). Zur Sicherung einer gleichbleibenden Qualität müssen physikalisch-chemisch und galenisch relevante Kennzahlen festgelegt werden3, 4–6). Die Ph. Eur. beschreibt acht verschiedene Tablettentypen zur peroralen Anwendung: 48. Lfg. 2014

– – – –

Nicht überzogene Tabletten Überzogene Tabletten Brausetabletten Tabletten zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen – Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen – Magensaftresistente Tabletten – orodispersible Tabletten bzw. Schmelztabletten – Tabletten mit veränderter Wirkstofffreisetzung Außerdem beschreibt das Arzneibuch einen Typ zur oralen Anwendung: Tabletten zur Anwendung in der Mundhöhle. Nicht überzogene und überzogene Tabletten werden normalerweise peroral verabreicht, indem die Tablette ganz oder, falls dazu geeignet, in Teilen geschluckt (überzogene Tabletten) oder in Wasser zerfallen eingenommen wird. Bei Ersteren ist auf eine ausreichend große Wassermenge bei der Einnahme zu achten, da Tabletten, wie auch andere peroral einzunehmende feste Arzneiformen, in der Speiseröhre hängenbleiben können. Auch mit einer größeren Menge nachgeschluckter Spülflüssigkeit kann in solchen Fällen die Tablette oft nicht mehr in den Magen weiterbefördert werden; die Arzneiform zerfällt dann in der Speiseröhre, was mit einer erheblich verzögerten Freisetzung und u. U. Kommentar zur Ph. Eur. 8.0

3/20

Kautabletten (Compressi manducabiles) enthalten keine Sprengmittel und zerfallen oder lösen sich daher nur langsam. Da ihre Wirkstoffe aber im Magen-Darm-Trakt resorbiert werden sollen, müssen sie zerbissen, gekaut und dann geschluckt werden. Ähnliche Zubereitungen sind die mit einem Überzug versehenen Kaudragees. Lutschtabletten (Trochisci, Oriblettae, Dulciblettae) lässt man hingegen langsam im Mund zergehen, um die Wirkstoffe zur Erzielung eines lokalen Effekts freizusetzen. Sublingualtabletten enthalten Wirkstoffe, die von der Mundschleimhaut resorbiert werden, sie werden zwischen den gefäßreichen Unterzungengrund und die Zungenunterseite gelegt. Buccaltabletten enthalten Wirkstoffe, die im Magen-DarmTrakt zerstört, inaktiviert oder schlecht resorbiert, vom Speichel aber nicht angegriffen und von der Mundschleimhaut gut resorbiert werden. Entweder in die Backentasche oder zwischen Lippe und Zahnfleisch gelegt, lösen sie sich dort langsam auf. Auf diese Weise wird der First-Pass-Metabolismus umgangen6). Lösungstabletten (Compressi solubiles, Compressi ad solutionem) werden zur Gewinnung von Arzneistofflösungen für den äußerlichen und lokalen Gebrauch, z. B. für Gurgelwässer und Lösungen für Umschläge, hergestellt. Sie sollen in Wasser oder anderen vorgeschriebenen Lösungsmitteln ganz oder fast völlig löslich sein. Folgende Spezialformen sind nicht unmittelbar Gegenstand der vorliegenden Monographie: – Parenteraltabletten (Compressi parenterales) sind Zubereitungen, die zur Herstellung einer Injektionsflüssigkeit (Injektionstabletten) oder zur direkten Implantation unter die Haut (Implantationstabletten) bestimmt sind. Beide Formen müssen unter aseptischen Bedingungen hergestellt werden. Bei Implantationstabletten muss das Endprodukt steril in einer geeigneten Verpackung vorliegen. Injektionstabletten sollen ebenfalls steril sein. Ggf. sind bei der Bereitung der Injektionslösung die Sterilität sichernde Maßnahmen (z. B. Autoklavieren, Sterilfiltration) durchzuführen. – Augentabletten sind hinsichtlich Art und Herstellung mit Implantationstabletten vergleichbar. Sie haben einen Durchmesser von etwa 3 mm und sollen sich in der Tränenflüssigkeit rasch auflösen. Lamellenartige Augenkomprimate zum Kommentar zur Ph. Eur. 8.0

Einlegen in den unteren Bindehautsack des Auges sind im Hinblick auf eine länger dauernde Arzneistoffabgabe entwickelt worden7). – Tabletten zum Einführen in Körperhöhlen sind Vaginaltabletten, Urethraltabletten und Dentalkegel. Vaginaltabletten sind kreisrunde, ovale, gewölbte oder mandelförmige Presslinge, die zum Einführen in die Scheide bestimmt sind; sie dürfen keine scharfen Ränder aufweisen, um eine Reizung der Schleimhaut zu vermeiden. Urethraltabletten sind schlanke, zylindrische, stäbchenförmige Presslinge, die zum Einführen in die Harnröhre bestimmt sind. Sie dürfen keine scharfen Kanten aufweisen und müssen im Falle der Stäbchenform an einem Ende zugespitzt sein. Dentalkegel sind kleine kegelförmige oder stumpf-konische Komprimate, die zum Einlegen in Zahnfleischtaschen oder in postoperative Wundhöhlen des Kiefers bestimmt sind. Sie müssen über einen längeren Zeitraum (z. B. 24 h) eine gleichmäßig hohe Wirkstoffkonzentration am Applikationsort gewährleisten. – Tabletten für die Homöopathie sind durch Verpressen von Milchzuckerverreibungen eines Wirkstoffs ohne Verwendung von Bindemitteln herzustellen. In der Regel lässt man sie vor dem Essen im Munde zergehen, um eine perlinguale Resorption zu erzielen.

Herstellung Unabhängig von der Applikationsart müssen Tabletten des gleichen Präparates einheitlich aussehen sowie gleiche Masse und gleichen Gehalt aufweisen. Sie müssen ferner ausreichend fest sein, keine Inkompatibilitäten zeigen und sich durch eine physikalische und chemische Stabilität über mehrere Jahre auszeichnen. Besonders wichtig sind eine gesicherte Wirkstofffreisetzung und eine optimale Bioverfügbarkeit. Bei der Formulierung einer Tablettenrezeptur für nicht überzogene Tabletten werden häufig zwei Ziele verfolgt7): Das Kompaktat muss genügende mechanische Festigkeit besitzen und den Wirkstoff nach Verabreichung rasch freisetzen. Voraussetzung zur Gewinnung mechanisch stabiler Tabletten ist eine ausreichende plastische Verformbarkeit der Tablettiermischungen. Die Fließgrenze, d. h. diejenige Materialspannung, oberhalb der plastisches Fließen eintritt, sollte so niedrig wie möglich sein. Spröde Substanzen, die bei 48. Lfg. 2014

Darreichungsformen

mit einer Schädigung des Gewebes verbunden ist5).

Tabletten

Tabletten

4/20

Abb. 3: Schematischer Aufbau einer Extrusionsanlage zur Herstellung von Extrudetten; A) Doppelschneckenextruder; B) geöffneter Zylinder eines Doppelschneckenextruders; zu erkennen ist der modulare Aufbau und die beiden Schnecken; C) Formkalander zur Ausformung der Extrudetten aus der den Extruder verlassenden Schmelze; Quelle: Leistritz Extrusionstechnik, Nürnberg

überelastischer Beanspruchung brechen, sowie hochelastische Materialien eignen sich kaum für die Tablettierung. Der Zusammenhalt innerhalb der Tablette erfolgt durch Van-der-Waals-Kräfte. Presslinge mit sich langsam lösenden Feststoffbrücken, z. B. Sinter- oder Bindemittelbrücken, sind für Lutschtabletten kennzeichnend4). Formschlüssige Bindungen werden nur für Spezialrezepturen, z. B. bei Implantationstabletten, angestrebt. Als Extrusion bezeichnet man das Auspressen einer unter Druck- und ggf. Wärmeeinwirkung fließfähigen Masse durch eine Düse. Aus dem erhaltenen Extrudatstrang lassen sich tablettenähnliche Arzneiformen, die Extrudetten, z. B. durch 48. Lfg. 2014

Schneiden oder Kalandrieren herstellen8, 9). Im Bereich der Pharmazie ist dieses aus der Kunststoffund Lebensmitteltechnologie stammende Produktionsverfahren noch weitgehend unbekannt. Im Gegensatz zum klassischen Tablettieren handelt es sich um einen kontinuierlichen Produktionsprozess mit einer völlig anderen Technik. Abb. 3 zeigt den schematischen Aufbau einer Extrusionsanlage und eines Formkalanders. Zur Ausformung sind auch die zur Herstellung von Hartkaramellen verwendeten Anlagen (s. u.) geeignet. Der Vorteil dieser Technik besteht darin, dass bei geschickter Prozessführung die Produktionsschritte Mischen und Trocknen im Extruder, die FormKommentar zur Ph. Eur. 8.0

5/20 gebung sowie die Konfektionierung direkt hintereinander erfolgen können. Auf diese Weise lassen sich sehr große Produktmengen in kürzester Zeit herstellen. Erhebliche Probleme bereitet zurzeit noch die Formgebung des Extrudatstrangs. Die oft an Bonbons erinnernden Produkte finden zudem bisher bei Patienten keine große Akzeptanz. Hartkaramellen bestehen hauptsächlich aus Saccharose. Eine typische wirkstofffreie Rezeptur zeigt Tab. 1. Zur Herstellung wird eine hochkonzentrierte Zuckerlösung mit Glucosesirup auf einen definierten Wassergehalt eingekocht. Je nach Verfahren sind dazu Temperaturen zwischen 110 und 160 °C notwendig. Temperaturempfindliche oder flüchtige Komponenten werden nach dem Abkühlen zudosiert. Der hochviskose Ansatz wird schließlich zu einem Strang geformt und mittels Prägemaschinen (Kettenprägemaschinen, Robustoder Uniplastverfahren) mit Geschwindigkeiten von über 200 m/min (bis zu 500 000 Einheiten/h) exakt abgeteilt und ausgeformt. Eine Übersicht gibt Lit.10). Im Gegensatz zu den Hartkaramellen enthalten Weichkaramellen (Toffees) stets einen erheblichen Fettanteil. Um ein homogenes Produkt zu erhalten, müssen weitere Hilfsstoffe, z. B. Emulgatoren, zugesetzt werden. Durch eine höhere Porosität lässt sich die Geschmeidigkeit der Weichkaramellenmasse weiter erhöhen, sodass gut kaubare Zubereitungen entstehen. Tab. 1 zeigt die typische Zusammensetzung einer wirkstofffreien Weichkaramelle. Tab. 1: Zusammensetzung von wirkstofffreien Hartund Weichkaramellen11) Bestandteil Saccharose Glucosesirup Invertzucker Lactose Fett Citronen- oder Milcheiweiß Weinsäure Wasser Mineralstoffe

Hartkaramellen Weichkaramellen [%] [%] 40–70 30–60 30–60 20–50 1–8 1–10 bis 6 2–15 bis 5 0,5–2 1–3 0,1–0,2

4–8 0,5–1,5

Die Herstellung von Tabletten im engeren Sinn erfolgt auf maschinellem Wege durch Verwendung von Exzenter- oder Rundläuferpressen. Normale Exzentermaschinen (Abb. 4 a/b) haben einen Tablettenausstoß von 3000 bis 4000 Stück/h. Sie werden Kommentar zur Ph. Eur. 8.0

vergleichsweise selten eingesetzt, doch insbesondere für kleine Produktionen und Entwicklungsarbeiten verwendet man sie bevorzugt. Rundlaufpressen (Abb. 5 a/b) besitzen eine Leistung von 40 000 bis 60 000 Stück/h, Schnellläufer bei Verwendung von Mehrfachstempeln fertigen bis zu 1 Million Tabletten pro Stunde. In den Abbildungen 4 und 5 sind beide Maschinentypen, der Pressvorgang und ein Presswerkzeugsatz, der aus Ober- und Unterstempel sowie der Matrize besteht, schematisch dargestellt. Schnelllaufende Pressen sind zur besseren Entlüftung der Pulverschüttung mit einem Vordruckrollenpaar und vorgeweiteten Matrizen ausgestattet. Unterstempel müssen nach erfolgter Kompaktierung den Pressling aus der Matrize schieben und sind daher länger als die zugehörigen Oberstempel. Zu beachten ist, dass eine für einen bestimmten Maschinentyp optimierte Rezeptur aufgrund der unterschiedlichen Presscharakteristiken nicht einfach auf einen anderen übertragen werden kann. Zu unterschiedlich sind hier der Presskraftverlauf oder die Füllcharakteristik. Dies gilt insbesondere bei Verwendung von Hochleistungspressen. Spezialpressen, z. B. die mit nur einem Stempelpaar ausgerüstete PressterWz., ermöglichen für die Rezepturentwicklung mit Einschränkungen die Simulierung des Pressverhaltens zahlreicher auf dem Markt befindlicher Tablettenpressen. Nur wenige Pulvermischungen eignen sich zur Direkttablettierung. Ein unzureichendes Fließverhalten sowie unterschiedliche Partikelgrößen und -dichten führen zur Entmischung und damit im Laufe des Produktionsprozesses zu unterschiedlich zusammengesetzten Tabletten. In vielen Fällen reichen zudem die während der Komprimierung aufgebauten Bindungskräfte für eine mechanisch stabile Tablette nicht aus. Das zu pressende Ausgangsmaterial muss in diesen Fällen zunächst in ein Granulat überführt werden4). Zum Teil bietet der Handel Hilfs- und Wirkstoffe auch in einer bereits granulierten Form an. Besonders bei schmiermittelempfindlichen Pressmischungen ist bei Verwendung eines Rührflügelfüllschuhes mit negativen Auswirkungen auf die Tabletteneigenschaften zu rechnen. Rührflügelfüllschuhe wirken auf das zu verpressende Granulat wie ein zusätzlicher Mischprozess, bei dem es zur Filmbildung des Schmiermittels auf den Granulatkörnern kommen kann. Die hergestellten Tabletten weisen dann eine niedrigere Bruchfestigkeit und eine län48. Lfg. 2014

Darreichungsformen

Tabletten

Tabletten

6/20

Abb. 4 a: Arbeitstakt einer Exzenterpresse I: Oberstempel senkt sich in die Matrize ab. II: Der Oberstempel erreicht den unteren Totpunkt: maximale Verdichtung der Pressmasse. III: Der Oberstempel bewegt sich nach oben, der Unterstempel hat den oberen Totpunkt erreicht. IV: Der Oberstempel erreicht den oberen Totpunkt, der Unterstempel begrenzt nach unten hin das Füllvolumen der Matrize.

Abb. 4 b: Werkzeugsatz einer Exzenterpresse (EK0); der Unterstempel ist mit einer Wanne für die Aufnahme eines externen Schmiermittels ausgestattet. 48. Lfg. 2014

Kommentar zur Ph. Eur. 8.0

7/20

Tabletten

Im praktischen Sprachgebrauch wird häufig zwischen innerer Phase, der Gesamtheit der zu granulierenden Pulverbestandteile, und der äußeren Phase, auch als FST-Komplex (Fließ-, Schmier- und Trennmittel) oder Nachmischphase bezeichnet, unterschieden. Zu beachten ist, dass es sich dabei weder um eine eigene Phase in physikochemischer Hinsicht noch um einen Komplex handelt. Die innere Phase enthält folglich die Arzneistoffe, Füllund Bindemittel sowie ggf. Sprengmittel. Die äußere Phase beinhaltet die Substanzen, deren Funktion durch das Einbinden in ein Granulatkorn verloren geht. Dies gilt vor allem für Fließ-, Trenn- und

Schmiermittel, ebenso für einige Sprengmittel. Die Vereinigung beider Phasen findet meistens vor dem Verpressen durch Mischen statt. Die Herstellung von Komprimaten erfolgt durch Einleiten der Masse in eine Matrize und anschließendes Verdichten durch Ober- und Unterstempel. Die Dosierung erfolgt über das Volumen, das durch Einstellung des Unterstempels variiert werden kann. Bei der Verdichtung sind zunächst Kräfte für den Kompressionsvorgang der Tablettenmasse erforderlich und anschließend Kräfte zum Ausstoßen der gepressten Tablette aus der Form8). Untersuchungen zum zeitlichen Ablauf der Kompression, der Abhängigkeit der Pressdruckverteilung von der Tablettengeometrie sowie zu den

Abb. 5 a: Schematischer Ablauf der Tablettenherstellung auf einer Rundlaufpresse (nach Lit.12)) A) Füllschuh D) Granulatabstreifer G) obere Druckrolle Kommentar zur Ph. Eur. 8.0

B) Matrize E) Einstellung Fülltiefe

C) Führungsschiene für Unterstempel F) untere Druckrolle

48. Lfg. 2014

Darreichungsformen

gere Zerfallszeit auf als bei der Verwendung eines normalen Füllschuhes.

8/20

Tabletten

Abb. 5 b: Schematischer Aufbau eines Werkzeugsatzes für eine Rundlaufpresse; im Gegensatz zur Exzenterpresse werden die Stempel nicht durch Schrauben oder Bolzen fixiert.

kristallographischen Veränderungen vermitteln einen Eindruck vom komplexen Geschehen bei der Kompression von Pulvern oder Granulaten13–20). Unter dem Begriff „Instrumentierung“ versteht man alle Messeinrichtungen, die es ermöglichen, die während des Pressvorgangs auftretenden Kräfte in Abhängigkeit von der Zeit oder des zurückgelegten Stempelweges aufzuzeichnen. Von besonderer Wichtigkeit sind dabei die Ober- und Unterstempelpresskräfte, die Restkraft aufgrund der Rückdehnung der Tablette in der Matrize und die zum Ausstoß der Tablette benötigte Kraft, aus deren Verlauf sich auf die Effizienz der Schmierung und auf eine evtl. Deckeltendenz der Tablette schließen lässt. Weitere messbare Kräfte sind u. a. die Matrizenwandkraft und die zum Lösen der fertigen Tablette vom angehobenen Stempel notwendige Abstreifkraft. Aus dem Verlauf der Presskraft-Zeit-Kurve lassen sich zahlreiche Rückschlüsse auf die Tablettierbarkeit einer Pressmischung ziehen. Eine Übersicht über die verschiedenen Möglichkeiten der Auswertung solcher Kurven gibt Lit.21). Am weitesten verbreitet ist die Auswertung über Flächenvergleiche und der Heckel-Plot. Abb. 5 c zeigt beispielhaft die Flächeneinteilung einer Presskraft-Zeit-Kurve, die sich bei der Tab48. Lfg. 2014

lettierung von TablettoseWz. auf einer Rundläuferpresse (Fette P2, Tischdrehgeschwindigkeit 13 U/min) ergibt. Je kleiner die Fläche A3 in einem solchen Diagramm ist, umso stärker neigt die Pressmischung zur Kraftrelaxation und zum plastischen Fließen. Der Flächenquotient A3/A2 stellt ein Maß für das Pressverhalten dar. Plastisch verformbare Substanzen ergeben kleinere Quotienten als zum Sprödbruch neigende. Die Dauer und Fläche der Entlastungsphase A4 geben Aufschluss darüber, in welchem Maße das Pressgut zur elastischen Rückdehnung neigt. Elastische Substanzen zeigen eine längere Entlastungsphase22). Probleme bei dieser Art der Auswertung bereitet die exakte Bestimmung der Druckhaltezeit. Nach Heckel folgt die Abnahme der Porosität der Tablettiermischung während der Komprimierung einer Kinetik 1. Ordnung bezüglich des Pressdrucks: ⎛ l ⎞ k p A ln ⎜ ⎟= H ⋅ + H ⎝l – D ⎠ p = Pressdruck ⎛scheinbare Dichte ⎞ D = rel. Dichte der Tablette ⎜ ⎟ ⎝ wahre Dichte ⎠

kH, AH = Heckel-Konstanten Kommentar zur Ph. Eur. 8.0

9/20 Durch die halblogarithmische Auftragung des Kehrwerts der Porosität gegen den Pressdruck erhält man einen linearen Zusammenhang. Die Heckel-Konstante kH bes...