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Summary

Maladie de Whipple - Notes de cours générales, points clés de la littérature sur la pathologie, le diagnostic et le traitement....

Description

La maladie de Whipple La maladie de Whipple (WD) est une maladie multisystémique rare causée par une infection par le bacille Tropheryma whippelii, qui est un bacille à Gram positif. Elle peut survenir à tout âge, bien qu'elle affecte davantage les hommes blancs entre la quatrième et la sixième décennie de la vie. L'origine de l'infection est inconnue, mais aucun cas de propagation interhumaine n'a été documenté. Sa première description est venue en 1907 par le pathologiste George H. Whipple, qui a rapporté en détail le cas d'un missionnaire médical de 36 ans décédé après une maladie de 5 ans impliquant de l'arthrite, une toux chronique, une perte de poids et une diarrhée chronique. À l'autopsie, des dépôts lipidiques ont été trouvés dans la muqueuse intestinale, ainsi que dans les ganglions lymphatiques mésentériques et rétropéritonéaux. L'examen microscopique a également révélé un grand nombre de macrophages avec un cytoplasme mousseux dans la lamina propria de l'intestin grêle. Whipple a suspecté un trouble du métabolisme des graisses et a proposé le terme lipodystrophie intestinale pour la maladie. Au cours des décennies suivantes, peu de diagnostics de la maladie ont été diagnostiqués et tous ont été diagnostiqués à l'autopsie. Le premier cas de diagnostic avant la mort était en 1947, étant en 1952 le premier rapport de traitement antibiotique réussi (chloramphénicol) pour la maladie. Épidémiologie La DW est une maladie rare. La première enquête épidémiologique a été réalisée en 1987, recueillant des informations sur 696 patients. L'étude a démontré que la MW est un trouble sporadique avec une prédilection pour les blancs d'âge moyen, avec 86 % des patients étant des hommes, et l'âge moyen au moment du diagnostic était de 49 ans. La plupart des individus étaient blancs, avec moins de 10 % de noirs. Une revue de 2010 a estimé le nombre total de cas de DW dans la littérature mondiale à environ 2 000 ou moins. Une petite étude épidémiologique de Suisse romande a estimé l'incidence à environ 0,4 cas par million d'habitants par an. Une incidence annuelle similaire d'environ 0,4 par million a été estimée pour l'Allemagne. Au cours des dernières décennies, plusieurs études ont indiqué une augmentation statistiquement significative de l'âge des patients au moment du diagnostic et un pourcentage croissant de patientes. Il n'y a pratiquement aucun cas chez les enfants et les jeunes adultes.

Microbiologie

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Depuis le rapport initial, ils ont isolé Tropheryma whippelii dans plusieurs types d'échantillons cliniques, y compris des valves cardiaques infectées, des échantillons de biopsie duodénale, du liquide vitré oculaire, du liquide céphalo-rachidien (LCR), du liquide synovial, du sang, des tissus lymphatiques, du tissu musculaire, de la salive et excréments. Les méthodes pour déterminer la croissance bactérienne et l'identité en culture comprennent l'immunofluorescence, la coloration des acides nucléiques, la réaction en chaîne par polymérase (PCR), entre autres. Les taux de duplication du micro-organisme sont extrêmement lents, ce qui rend les tests de diagnostic difficiles. Le génome de Tropheryma whippelii est-il petit pour une bactérie ? avec environ 926 000 paires de bases ? et c'est le plus petit de tous les génomes connus d'actinomycètes. Tropheryma whippelii manque de diverses capacités métaboliques dans le métabolisme des glucides et de l'énergie et dans la biosynthèse des acides aminés. Ainsi, la séquence du génome suggère que l'organisme est fortement dépendant des nutriments de son environnement hôte. La localisation extracellulaire des bactéries chez les patients atteints de la MW intestinale, à l'extrémité des villosités sous la membrane basale intestinale, est riche en nutriments.

Pathogénèse Seuls les humains semblent être touchés par la DW, les travailleurs extérieurs étant plus fortement représentés que les autres. On pense que Tropheryma whippelii est une bactérie commensale chez l'homme, dans un état de porteur asymptomatique sain, et la DW ne survient que dans un petit sous-ensemble de ces personnes. La séquence des événements conduisant à l'apparition de la maladie et de la pathologie n'est pas encore claire. Des études antérieures en microscopie électronique montrent que Tropheryma whippelii a la capacité d'envahir la muqueuse de l'intestin grêle proximal ; on pense que les bactéries se propagent via le système lymphatique aux ganglions lymphatiques mésentériques et médiastinaux et à la circulation systémique. Plusieurs anomalies de la fonction immunitaire, à la fois transitoires et persistantes, ont été observées chez les patients atteints de la MW. Les maladies persistantes sont susceptibles d'être des facteurs prédisposant au développement de la maladie. Au cours de la maladie active, il y a une réduction des proportions de cellules T CD4/CD8, ainsi que des réactions d'hypersensibilité retardées. Certains rapports décrivent des infections secondaires ou opportunistes chez les patients atteints de MW, avec une infection à Giardia lamblia survenant

chez 8 à 12% des patients. De rares cas d'infections par Pneumocystis jiroveci, Cryptosporidium parvum, Nocardia spp, Mycobacterium tuberculosis, Serratia marcescens, Candida spp, Dermatophytes et Strongyloides stercoralis sont également rapportés.

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Certains auteurs suggèrent que Tropheryma whippelii peut provoquer des maladies transitoires chez un nombre relativement important d'individus, mais une infection persistante et une DW chez un très petit sous-ensemble de ces individus qui n'ont pas de réponse immunitaire adéquate.

Découvertes cliniques Les caractéristiques classiques de la DW sont liées à ses manifestations gastro-intestinales. Pourtant, les arthralgies peuvent précéder les manifestations gastro-intestinales de plusieurs années. Dans la plupart des séries de cas, des arthralgies ou une arthrite migratrice non déformante surviennent dans 80 % des cas et sont typiquement le principal symptôme de présentation. Le tableau 1 montre les quatre manifestations cardinales de la maladie. Tableau 1 MANIFESTATIONS CARDINALES DE LA MALADIE DE Whipple Arthralgies Perte de poids La diarrhée Douleur abdominale

Les symptômes gastro-intestinaux surviennent dans environ 75 % des cas et comprennent des douleurs abdominales, de la diarrhée et un certain degré de malabsorption avec distension, flatulence et stéatorrhée. Le syndrome de malabsorption est multifactoriel et se manifeste par différents mécanismes, dont des lésions muqueuses et des altérations lymphatiques, avec perte surtout de protéines. Les symptômes gastro-intestinaux sont assez variables et, en général, intermittents. La perte de poids est l'un des symptômes les plus courants et peut être la principale plainte du patient ; elle survient chez presque tous les patients et est progressive, avec une perte moyenne de 5 à 20 kg, et une cachexie sévère peut survenir au stade final de la maladie. La perte de protéines due à une atteinte intestinale ou lymphatique peut entraîner une entéropathie par perte de protéines avec hypoalbuminémie et œdème. En l'absence de symptômes gastro-intestinaux, le diagnostic est souvent retardé de plusieurs années. Dans 25 à 50 % des cas, une fièvre intermittente de bas grade survient.

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Les patients peuvent présenter une diarrhée, mais, en général, elle n'est pas trop liquide et ne doit pas être confondue avec des étiologies aiguës de gastro-entérite. Les saignements gastro-intestinaux occultes ne sont pas rares et, dans certains cas, il existe des saignements gastro-intestinaux graves. Les adénopathies abdominales (mésentériques et rétropéritonéales) et périphériques sont fréquentes, survenant chez jusqu'à 50 % des patients chez qui des examens d'imagerie sont effectués ; dans certains cas, les ganglions lymphatiques abdominaux font suspecter une malignité. Dans de rares cas, il existe des lymphomes malins chez les personnes atteintes de la MW. Des altérations neurologiques surviennent chez 10 à 40 % des individus et peuvent se présenter simultanément avec des manifestations intestinales, étant plus fréquentes dans les rechutes cliniques, pendant ou après le traitement. On pense que Tropheryma whippelii pénètre dans le système nerveux central (SNC) au début de la maladie et, comme la plupart des médicaments, ne pénètre pas bien dans le SNC; les organismes persistent pendant le traitement médical. La maladie intestinale peut entrer en rémission tôt et la maladie neurologique se développer plus tard, même avec un traitement antibiotique. Les rechutes affectant le SNC ont tendance à être réfractaires aux nouveaux traitements antibiotiques. Bien que rares, des cas de MW neurologique primaire isolé ont été rapportés chez des patients sans manifestations intestinales. Parmi les symptômes neurologiques, les plus fréquents sont la démence progressive et les altérations cognitives (28 à 71 %), l'ophtalmoplégie supranucléaire (32 à 51 %) et l'altération du niveau de conscience (27 à 50 %). Les symptômes psychiatriques, les manifestations hypothalamiques (p. ex., polydipsie, hyperphagie et insomnie), les anomalies des paires de nerfs crâniens, le nystagmus, les convulsions et l'ataxie sont moins fréquents. Une modification spécifique de la MW neurologique est la myorythmie oculomastigatrice, qui se caractérise par des contractions rythmiques et synchronisées lentes (˜1/s) des muscles oculaires, faciaux ou autres, qui surviennent dans moins de 20 % des cas et sont extrêmement évocatrices du diagnostic de DW. Ce changement s'accompagne généralement d'une paralysie supranucléaire progressive. Les résultats de la tomodensitométrie ou de l'imagerie par résonance magnétique peuvent être normaux ou révéler une atrophie cérébrale légère ou modérée ou des lésions focales sans prédilection pour des sites spécifiques. Les manifestations cardiaques de la MW comprennent l'endocardite, la myocardite et la péricardite. L'endocardite peut être trouvée dans le cadre d'une MW intestinale ou systémique et peut survenir dans le cadre d'une «endocardite à hémoculture négative». Toutes les valves peuvent être affectées, mais les valves aortique et mitrale sont souvent plus altérées sur le plan pathologique, et l'atteinte valvulaire

aortique entraîne des symptômes plus importants, certains patients nécessitant un remplacement valvulaire. L'oligo ou la polyarthralgie ou l'arthrite migratrice intermittente, impliquant généralement les genoux, les poignets et les chevilles, est une plainte fréquente des patients atteints de la MW.

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Le facteur rhumatoïde est généralement négatif. Les modifications articulaires destructrices ou l'accumulation de liquide synovial sont rares. Une sacro-iliite et une spondylarthrite peuvent survenir, mais les formes ankylosantes sont rares et il ne semble pas y avoir d'association cohérente de ces manifestations avec HLA-B27. Une caractéristique commune de la MW est l'hyperpigmentation cutanée, retrouvée chez 17 à 66% des patients. La physiopathologie de l'hyperpigmentation est inconnue, mais elle ne semble pas liée à un dysfonctionnement surrénalien ou à une hyperbilirubinémie. Les manifestations oculaires de la MW sont diverses mais rares, y compris l'uvéite, la vitréite, la rétinite, la névrite rétrobulbaire et l'œdème papillaire. Ils sont généralement associés à une maladie du SNC, et la plupart des patients présentent également des signes cliniques ou histologiques d'atteinte intestinale. La toux chronique était un symptôme chez le patient initial de Whipple, mais a été peu décrite depuis. Certains patients ont un épanchement pleural ou une maladie pulmonaire granulomateuse qui ressemble à une sarcoïdose. L'examen physique peut révéler une hypotension (détection tardive), une fièvre légère et des signes de malabsorption. Une adénopathie est présente dans 50 % des cas. Des souffles cardiaques dus à une atteinte valvulaire peuvent être évidents. Les articulations périphériques peuvent être agrandies ou chauffées, et il peut y avoir un œdème périphérique. L'hyperpigmentation dans les zones exposées au soleil est évidente dans jusqu'à 40% des cas.

Changements de laboratoire et histologiques Le tableau 2 montre les altérations de laboratoire de DW, qui dépendent de la présence d'une malabsorption significative.

Tableau 2 CHANGEMENTS EN LABORATOIRE DANS LA maladie de Whipple Augmentation de la graisse fécale et perte de vitamines A et D ; diminution du cholestérol sérique. Anémie microcytaire due à la perte de fer. Anémie macrocytaire due à la perte de vitamine B12. Diminution du calcium et de la vitamine D, pouvant entraîner une ostéopénie. Diminution du magnésium. Augmentation du temps de Quick en raison d'une carence en vitamine K.

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Dans la plupart des cas, le diagnostic de MW est établi par biopsie endoscopique du duodénum avec évaluation histologique. Lorsque le diagnostic est suspecté, avec atteinte du tractus gastro-intestinal, l'endoscopie digestive haute avec biopsie est généralement le premier examen à recommander. La biopsie duodénale peut mettre en évidence une infiltration de la lamina propria par des macrophages PAS positifs qui contiennent des bacilles à Gram positif formant des plaques blanchâtres à jaunâtres dans la muqueuse intestinale. Comme le dépistage des plaques avec du matériel PAS est moins sensible et spécifique pour le DW extra-intestinal, le test par PCR est recommandé pour confirmer le diagnostic. Étant donné qu'une infection asymptomatique du SNC survient chez 40 % des patients, un examen PCR du liquide céphalo-rachidien à la recherche de Tropheryma whippelii doit être effectué en routine. La sensibilité de la PCR est de 97 % et la spécificité de 100 %. Les caractéristiques histopathologiques de la DW intestinale sont assez particulières. En microscopie optique, on observe des dépôts lipidiques ou des lymphangiectasies, avec distension villositaire résultant de l'oblitération par les macrophages de la lamina propria. Pendant le traitement, les résultats histologiques de la muqueuse intestinale changent considérablement mais lentement sur plusieurs mois ou années. En plus d'une diminution continue du nombre de macrophages PAS-positifs, le modèle de changement cellulaire dans la muqueuse passe de modifications diffuses à éparses, nécessitant de multiples biopsies lors des examens endoscopiques de suivi. Comme la plupart des patients atteints de MW présentent des anomalies gastro-intestinales, l'approche diagnostique initiale peut être une endoscopie gastro-intestinale supérieure ou une biopsie avec entéroscopie. Pour éviter les erreurs d'échantillonnage chez les individus présentant des lésions irrégulières, environ 5 échantillons de biopsie doivent être prélevés dans des régions aussi distales que possible dans l'intestin grêle. L'examen histologique est généralement suffisant pour arriver à un diagnostic fonctionnel, mais les résultats doivent être confirmés par d'autres méthodes lors de l'établissement du diagnostic de MW. Traditionnellement, la microscopie électronique a été utilisée comme étalon-or à cette fin, montrant des bactéries de taille et de forme caractéristiques ; plus récemment, l'analyse PCR a assumé le rôle de test conventionnel préféré. Les critères de diagnostic de la MW sont : Présence de macrophages PAS-positifs caractéristiques sur la biopsie de l'intestin grêle ;

Modifications histologiques caractéristiques associées à au moins deux autres tests de diagnostic positifs tels que la PCR ou l'immunohistochimie.

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Compte tenu de la nature systémique de la MW, il est important d'évaluer régulièrement les systèmes organiques fréquemment impliqués chaque fois qu'un nouveau diagnostic de MW est établi. L'examen échographique peut révéler des ganglions lymphatiques mésentériques hypertrophiés qui ont une échogénicité très élevée en raison de dépôts lipidiques. Un examen neurologique est indiqué, y compris le LCR. Les études d'imagerie cérébrale ne sont généralement pas utiles en l'absence de symptômes neurologiques. Chez certains patients atteints de DW et d'anémie, l'endoscopie par capsule peut détecter un site de saignement dans l'intestin grêle. Pendant le traitement, les évaluations diagnostiques doivent être répétées à intervalles réguliers. Les lésions endoscopiques disparaissent généralement en quelques mois, mais peuvent durer jusqu'à 1 an. L'histologie intestinale s'améliore en quelques mois et les tests PCR sur les tissus de biopsie intestinale deviennent négatifs dans un délai d'environ 1 à 12 mois après l'instauration du traitement approprié. Certains macrophages PAS positifs peuvent persister pendant des années, même lorsque le patient reste en rémission clinique. Les ganglions lymphatiques abdominaux hypertrophiés peuvent nécessiter plus d'un an pour régresser et peuvent évoluer vers une fibrose. L'examen de suivi du LCR doit inclure une analyse PCR, car Tropheryma whippelii peut persister dans un état viable dans le SNC malgré l'administration prolongée d'antibiotiques.

Diagnostic différentiel Les symptômes de la MW ne sont pas spécifiques, ce qui rend le diagnostic différentiel étendu. La MW doit être envisagée chez les patients qui présentent des signes de malabsorption, une fièvre d'origine inconnue, une lymphadénopathie, une arthrite séronégative, une endocardite culturellement négative ou une maladie multisystémique. La biopsie de l'intestin grêle distingue facilement la MW des autres troubles de malabsorption des muqueuses, tels que la sprue cœliaque. Les troubles qui imitent l'histologie du DM sont rares. D'autres troubles pouvant provoquer ces changements comprennent la macroglobulinémie, les xanthélasmas intestinaux et la pseudomélanose duodénale.

Traitement L'antibiothérapie entraîne une amélioration clinique spectaculaire en quelques semaines, même chez certains patients présentant une atteinte neurologique. La diarrhée peut disparaître en quelques jours; arthralgies en

quelques semaines, et il peut y avoir une prise de poids importante en quelques mois.

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Le régime optimal est inconnu, basé principalement sur des rapports de cas et des séries de cas. La réponse in vivo est décrite à plusieurs antibiotiques tels que la doxycycline, les macrolides, les cétolides, la pénicilline, la rifampicine, le chloramphénicol, la vancomycine, le sulfaméthoxazoletriméthoprime, entre autres ; en raison de sa rareté, peu d'études ont été réalisées pour évaluer le traitement antibiotique chez ces patients. La réponse clinique complète est généralement évidente en 1 à 3 mois ; mais une rechute peut survenir chez jusqu'à un tiers des patients après l'arrêt du traitement. Par conséquent, un traitement prolongé pendant au moins 1 an est nécessaire. Les médicaments qui traversent la barrière hémato-encéphalique sont préférés. Un essai contrôlé randomisé chez 40 patients avec un suivi de 3 à 10 ans a démontré une rémission de 100 % avec la ceftriaxone, 1 g, par voie intraveineuse, 2x/jour, ou le méropénème, 1g, par voie intraveineuse, 3x/jour, pendant 2 semaines, suivi de sulfaméthoxazole- triméthoprime, 160/800 mg, deux fois par jour, pendant 12 mois. Après le traitement, les biopsies duodénales doivent être répétées pour l'analyse histologique, et la PCR du liquide céphalo-rachidien doit être obtenue tous les 6 mois pendant au moins 1 an. L'absence de matériel PAS positif prédit une faible probabilité de récidive clinique. Les résultats des tests de sensibilité aux antibiotiques ont été rendus disponibles à partir d'expériences avec des souches cultivées de Tropheryma whippelii, en évaluant la croissance en présence de médicaments par PCR en temps réel. En culture avec des fibroblastes, les bactéries semblent sensibles à la doxycycline et aux macrolides, aux pénicillines, à la rifampicine, à la teicoplanine et au SMX?TMP, et variablement sensibles à l'imipénème. Un autre schéma thérapeutique est la doxycycline en association avec l'hydroxychloroquine ; ce régime découle d'expériences in vitro montrant que cette combinaison était bactéricide. L'expérience clinique initiale avec ce régime (doxycycline, 100 mg, par voie orale, deux fois par jour...