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Inicialmente en 1998 edité el libro “Estabilidad de medicamentos”, que fue el germen de esta colección. Apuntes sobre tecnología farmacéutica Posteriormente y estimulado como siempre por mi vocación de docente hace años con un grupo de amigos y compañeros, grandes profesionales de la industria y pro...

Description

Después de un reposo de 3 años, hemos creído, que para terminar el ciclo que nos habíamos propuesto, nos faltaba hacer un último libro que recogiera los problemas tecnológicos y errores más comunes en la fabricación de medicamentos y aplicar la solución en cada uno de los ejemplos que se describen en el libro. Por todo ello en este libro se pretende recoger la experiencia científica y tecnológica estudiada en los libros editados, con ejemplos prácticos en cada una de las principales formas de dosificación Con la esperanza de conseguirlo iniciamos este último periplo, de esta colección o así lo creemos… Muchas gracias Ramon Salazar Macian

FABRICACION DE MEDICAMENTOS

Apuntes sobre tecnología farmacéutica

PROBLEMAS TECNOLÓGICOS EN LA 

Inicialmente en 1998 edité el libro “Estabilidad de medicamentos”, que fue el germen de esta colección. Posteriormente y estimulado como siempre por mi vocación de docente hace años con un grupo de amigos y compañeros, grandes profesionales de la industria y profesores de tecnología farmacéutica de la Universidad de Barcelona, iniciamos un camino para mejorar la enseñanza y la aplicación práctica de los estudios de tecnología farmacéutica, con el objetivo fundamental de aumentar el nivel de conocimiento de nuestros alumnos y de los profesionales que trabajaban en la industria en la fabricación de medicamento Este camino se materializó con una serie de libros que se agruparon con el nombre de “Apuntes sobre tecnología Farmacéutica” que se han editado desde 1999 hasta 2012, los cuales abarcan y pretenden ser un compendio de las principales fases que se han de saber para fabricar, medicamentos con calidad, seguridad y eficacia y… económicos Los títulos publicados son: “Estabilidad de medicamentos”. Imprenta Romargraf .Barcelona, julio 1998, Editor Ramon Salazar M. “Validación Industrial. Su aplicación a la industria farmacéutica y afines.” Imprenta Romargraf. Barcelona, mayo 1999. Editor Ramon Salazar M. “Gestión de la calidad en el desarrollo y fabricación industrial de medicamentos”,(2tomos),Imprenta Romargraf. Barcelona 2001.Editor Ramon salazar M. “Calidad Total .Su aplicación a la industria farmacéutica” .Imprenta Romargraf. Barcelona mayo 2002. Editor Ramon Salazar M. “Tecnología Farmacéutica Industrial. Fabricación y control de medicamentos sólidos de administración por via oral” (2 tomos) Imprenta Romargraf, Barcelona Diciembre de 2003. Editor Ramon Salazar M. “Análisis y Control de Medicamentos, Imprenta Romargraf, Barcelona, diciembre 2005. Editor Ramon Salazar M. “Cualificación y Validación. Elementos básicos de la calidad y productividad industrial”. Imprenta Romargraf, Barcelona, abril 2007. Editor Ramon Salazar M. “Fabricación y control de formas farmacéuticas recubiertas”. Editorial Síntesis, Noviembre 2010. Editor Ramon Salazar M. “Tertulias Tecnológicas con los amigos del profesor Ramon Salazar” Talleres gráficos Vigor 2012. Editor Ramon Salazar Macian

PROBLEMAS TECNOLÓGICOS EN LA  FABRICACION DE MEDICAMENTOS

Ramon Salazar 

EDITOR

Macian

Ramon Salazar Macian

Apuntessobretecnologíafarmacéutica          

PROBLEMASTECNOLÓGICOSENLA FABRICACIONDEMEDICAMENTOS            

EDITOR RamonSalazarMacian Barcelona diciembre de 2015

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Problemas tecnológicos en la fabricación de medicamentos – –

Informar al personal de Fabricación. Sustituir de manera inmediata la unidad defectuosa y pedir excusas a la farmacia.

… – Revisar todas las unidades del inventario para ver el alcance del problema (control de peso 100%). Definitivas: Formar un equipo de trabajo para estudiar con más detalle en qué circunstancias mecánicas se produce esta incidencia y la factibilidad de actuar en consecuencia (modificaciones mecánicas, controles adicionales, velocidad de la máquina, etc.). Acciones preventivas: Formar un equipo de trabajo para eliminar las causas y/o sus consecuencias de este problema; estudiar las posibles alternativas y las ventajas e inconvenientes de: - Incluir un sistema de control de peso 100% automático en esta línea. - Sustituir la línea de envasado por otra más nueva. EJEMPLO # 2a El problema • En la inspección del producto terminado se observa que el prospecto no corresponde a la última versión aprobada. • Se revisa el control de cambios de este material impreso y se comprueba que en la última versión del prospecto aprobada en el apartado de “Posibles efectos adversos” se han incluido nuevas advertencias. Riesgo - Disposición del lote - Riesgo para el paciente: SI - Riesgo para el negocio: SI Se decide bloquear las unidades de este lote hasta la identificación de la causa. La investigación • La nueva versión del prospecto fue aprobada por la Agencia del Medicamento el mes de junio pasado y el lote se ha fabricado durante el mes de octubre siguiente. • En la Autorización se indica que el nuevo texto “deberá implantarse en las próximas fabricaciones”. Acciones correctoras: Inmediatas: – Informar a Planificación y Regulatory de la incidencia. – Rechazar el lote. – Reprocesar el lote incluyendo los nuevos prospectos. – Rechazar el stock de prospectos de versión obsoleta. …



Problemas tecnológicos en la fabricación de medicamentos –

Revisar las unidades retenidas de los lotes del inventario para ver el alcance del problema.

Acciones preventivas: –

– – –

Revisar el sistema de cambios de materiales impresos. (obsolescencia de versiones antiguas y aprovisionamiento de nuevas versiones en función de un análisis de riesgos).

Revisar el circuito de información de la aprobación de nuevos materiales impresos y los plazos a los departamentos implicados EJEMPLO # 2b

El problema • En la inspección del producto terminado se observa que el prospecto no corresponde a la última versión aprobada. • Se revisa el control de cambios de este material impreso y se comprueba que en la última versión del prospecto aprobada en el apartado de “Indicaciones” se han incluido una nueva indicación terapéutica. Riesgo - Disposición del lote - Riesgo para el paciente: NO - Riesgo para el negocio: SI Se decide bloquear las unidades de este lote hasta la identificación de la causa. La investigación • La nueva versión del prospecto fue aprobada por la Agencia del Medicamento el mes de junio pasado y el lote se ha fabricado durante el mes de setiembre siguiente. • En la Autorización se indica que el nuevo texto “deberá implantarse en las próximas fabricaciones”. • El departamento Comercial informa que la campaña para introducir la nueva indicación se ha iniciado y está en curso (folletos informativos, visita a prescriptores, etc.) y que ha acordado con el departamento de Planificación la fabricación de lotes con la nueva indicación a partir del mes de noviembre. • Planificación confirma que ha planificado lotes con el nuevo prospecto para las fabricaciones de octubre y posteriores. • Regulatory informa que no hay implicaciones regulatorias si el nuevo prospecto se introduce a partir de las fabricaciones de octubre. Acciones correctoras: Inmediatas: – Informar a Planificación y Regulatory de la incidencia.



Problemas tecnológicos en la fabricación de medicamentos Acciones preventivas: –

Revisar el sistema de cambios de materiales impresos. (obsolescencia de versiones antiguas y aprovisionamiento de versiones en función de un análisis de riesgos).

–

Revisar el circuito de información de la aprobación de nuevos materiales impresos y los plazos a los departamentos implicados.

nuevas

NOTA: Obsérvese como en estos dos ejemplos #2a y #2b el problema es el mismo (utilización de una versión del prospecto obsoleta), también la causas y las medidas correctoras son las mismas, sin embargo el riesgo para el paciente es bien diferente. EJEMPLO # 3 El problema Error en la fecha de caducidad en el estuche de varias unidades (ver foto).

Para el mismo lote C174, unas cajas llevan caducidad 06-2010 y otras 062011. La instrucción para la revisión de las muestras terminadas indica que deben tomarse y revisarse muestras del inicio, mitad y final del proceso de estuchado. La revisión indica que los estuches del final llevan caducidad 06-2011. Riesgo - Disposición del lote - Riesgo para el paciente: SI - Riesgo para el negocio: SI Se decide bloquear las unidades de este lote hasta la resolución del problema. La investigación • Se revisan estas unidades y se comprueba que todos los envases interiores- llevan la misma caducidad 06-2010. • Se revisa la documentación de proceso y se observa que durante el proceso ha habido una avería en el marcador.



Problemas tecnológicos en la fabricación de medicamentos •

Muy probablemente al reparar el marcador y volver a arrancar el proceso se ha dejado una caducidad errónea (06-2011). Esto explicaría por qué solamente las unidades de la parte final del proceso lleven la caducidad errónea (06-2011).

Acciones correctoras: Inmediatas: – Informar al personal de Fabricación de la incidencia. – Informar a Planificación de la incidencia. – Rechazar el lote. – Reprocesar el lote sustituyendo los estuches con caducidad incorrecta. Acciones preventivas: – Revisar el procedimiento de arranque tras un paro (averías, cambio de turno, etc.). – Revisar el procedimiento de reparación (Mantenimiento). – Formar al personal en estos procedimientos. –

6.- Bibliografía

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Todos los ejemplos de incidencias citados son casos de la "vida real"; algunos de ellos tomados de las Alertas Sanitarias informadas por la Agencia Española de Medicamentos (1), y otros de la experiencia del autor. (1) http://www.aemps.gob.es/informa/alertas/home.htm

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Nota del editor: El autor tiene más 30 años de experiencia en la industria farmacéutica trabajando en los ámbitos de Control de Calidad y Garantía de Calidad.

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Problemas tecnológicos en la fabricación de medicamentos

Tema 10º.- Problemas analíticos en la fabricación de formas de dosificación, fuera de especificaciones (Out of Specifications) Ruiz Combalia, Jordi Introducción ........................................................................................................................................423 1.- Definición y ámbito.........................................................................................................................426 2.- Investigación de OOS.....................................................................................................................427 2.1.- Investigación interna del laboratorio ........................................................................................428 2.2.- Investigación global ....................................................................................................................430 3.- Decisión ...........................................................................................................................................432 4.- CAPA .............................................................................................................................................432 4.1.- Acción correctiva .........................................................................................................................432 4.2.- Acción preventiva 5.- Documentación.................................................................................................................................433 5.1.- Procedimiento normalizado de trabajo  5.2.- Lista de verificación para investigación interna 5.3.- Modelo de registro de operaciones 6.- Ejemplos prácticos Ejemplo 1.- Error en el laboratorio Ejemplo 2.- Muestreo global y nuevo muestreo Ejemplo 3.- Error analítico comprobado  Anexo A: Resultados fuera de especificaciones Procedimiento normalizado de trabajo para la gestión  Anexo B: Lista de verificación de OOS  7.-Bibliogrfia

Introducción Cuando detectamos un fallo de proceso, el Departamento de Producción es responsable de localizar la causa, y de tomar las medidas para evitar que se repita en lo sucesivo, de acuerdo a los principios generales de los sistemas de calidad en la industria. Pero cuando se detecta un resultado analítico erróneo, el procedimiento es mucho más complejo, y la localización de la causa puede ser diversa: provenir de un error en el laboratorio, o poner de manifiesto un error en el proceso de producción. El error analítico a su vez puede tener diversas causas: x un método analítico no aplicado correctamente,



Problemas tecnológicos en la fabricación de medicamentos x x x x x x x

un reactivo en mal estado, un instrumento no calibrado o desajustado un error del analista, un descuido en su formación, un aforado mal lavado, una sustancia de referencia en mal estado, y algunos factores más.

Es por ello que debemos realizar una investigación, para poder establecer si el resultado anómalo se puede asignar a algunas de las causas mencionadas más arriba o, si por el contrario, debemos buscar el fallo en el proceso productivo, en la muestra, o realizar ensayos adicionales. Realizar ensayos adicionales puede suponer que vamos a obtener datos hasta que los valores cumplan con los rangos estipulados en la especificación presentada a las Autoridades sanitarias. Esto es lo que ocurrió en Barr Laboratories, una compañía norteamericana fabricante de genéricos: en 1989 fue inspeccionada por la FDA, que emitió un formulario 483 con un número significativo de observaciones generales: x los procesos de fabricación y limpieza no estaban validados. x Las desviaciones no se investigaban x Las revisiones anuales eran incompletas x No se justificaba la repetición de ensayos analíticos. En 1991 se produjo una nueva inspección, que cuestionaba 19 productos por: x Deficiencias en los registros de operaciones de equipos y de las reclamaciones x Programas de estabilidad x Control de materias primas x Procedimientos documentales La FDA volvió en Febrero de 1992, a las 2 plantas (Northview y Pamona), y emitió un “formulario 483” con 75 y 47 observaciones respectivamente, en: x Validaciones de proceso x Investigaciones de desviaciones x Prácticas de laboratorio

La FD...