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Manejo de la proteinuria en perros y gatos con enfermedad renal crónica Shelly L. Vaden, DVM, PhD ,*, Jonathan Elliott, MA, VetMB, PhD, Cert SAC, MRCVS a

b

Traducción: B.J.L. Opazo R.

PUNTOS CLAVE:  La proteinuria es un pronóstico negativo para la enfermedad renal crónica y está asociada con el grado de deterioro funcional, el riesgo de crisis urémicas, el empeoramiento progresivo de la azotemia o la muerte.  Los perros normales y la mayoría de los gatos normales deben tener una proporción de proteínas en orina: creatinina inferior a 0,4 e inferior a 0,2, respectivamente; La proteinuria persistente por encima de esta magnitud, merece atención.  La administración de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y / o bloqueadores de los receptores de angiotensina se considera un tratamiento estándar en perros y gatos con proteinuria renal.  El control de la presión arterial y la modificación nutricional son consideraciones importantes y forman parte del tratamiento estándar para perros y gatos con proteinuria renal.  La biopsia renal y la administración de agentes inmunosupresores deben considerarse en perros con proteinuria glomerular que no han respondido a la terapia estándar.

PROTEINURIA COMO INDICADOR PRONÓSTICO EN LA ENFERMEDAD RENAL CRÓNICA

La proteinuria es un indicador de pronóstico negativo para perros y gatos con enfermedad renal crónica. En perros con enfermedad renal crónica, una proporción inicial de proteína en orina: creatinina (UPC) superior a 1,0 se asoció con un riesgo tres veces mayor de desarrollar una crisis urémica y la muerte. El riesgo relativo de resultados adversos aumentó 1.5 veces por cada aumento en la UPC en 1. En otro estudio canino, la proteinuria se correlacionó con el grado de deterioro funcional, medido por la tasa de filtración glomerular; los perros con un UPC de menos de 1.0 vivieron 2.7 veces más en promedio que los perros con un UPC de más de 1.0. Cuando los gatos no azotémicos se evaluaron de forma prospectiva y longitudinal, se descubrió que la proteinuria se asociaba significativamente con el desarrollo de azotemia a los 12 meses. Tanto la proteinuria como la creatinina sérica se relacionaron con una supervivencia

más corta en gatos con enfermedad renal crónica. Esto fue cierto incluso cuando los gatos tenían un UPC tan bajo como 0.2 a 0.4. La proteinuria crónica ha demostrado estar asociada con la fibrosis intersticial, así como con la degeneración y atrofia tubular, aunque los mecanismos exactos de la lesión son un tema de debate. Existe cierta evidencia de que las proteínas y los lípidos reabsorbidos son directamente tóxicos para las células epiteliales tubulares, lo que desencadena inflamación y apoptosis. Además, el procesamiento lisosomal excesivo de las proteínas conduce a la ruptura lisosomal y la liberación intracelular de enzimas citotóxicas. La proteinuria puede aumentar la carga de trabajo de la célula epitelial tubular más allá de sus capacidades. Los cilindros proteínicos causan obstrucción tubular, lo que lesiona aún más las células. La lesión glomerular da como resultado una perfusión disminuida del tubulointerstitium, lo que resulta en hipoxia celular. El aumento de la permselectividad glomerular aumenta la filtración de otras sustancias, como la transferrina, que causan lesiones tubulares adicionales. Debido a que la proteinuria se asocia con resultados negativos, es imperativo que el veterinario en ejercicio tenga un conocimiento profundo de la evaluación y el manejo apropiados de la proteinuria en perros y gatos con enfermedad renal crónica.

MANEJO RENAL NORMAL DE PROTEÍNAS

El glomérulo es una estructura compleja que funciona como un filtro, a través del cual se forma un ultrafiltrado del plasma. Este sistema de filtración, formado por el endotelio fenestrado, la membrana basal glomerular y las células epiteliales viscerales (podocitos), es libremente permeable al agua y pequeños solutos disueltos, pero retiene las células y la mayoría de las macromoléculas, como las proteínas. El podocito es la célula más diferenciada en el glomérulo y es esencial para la unidad de filtración. Además de estos factores, se ha descubierto que el glicocalix desempeña un papel importante en el mantenimiento de la permselectividad glomerular al restringir el paso de las proteínas. El principal determinante que restringe el paso de proteínas al filtrado es el tamaño molecular. Las proteínas de bajo peso molecular, como la insulina y los fragmentos de inmunoglobulina, pasan libremente a través del filtro, pero a medida que las moléculas aumentan de tamaño, se retienen con mayor eficiencia. Solo pequeñas cantidades de sustancias de más de 60,000 a 70,000 Da pasan al filtrado. Los procesos del pie del podocito, las hendiduras epiteliales, la membrana basal y el endotelio son ricos en glicoproteínas cargadas negativamente que crean una barrera de carga

iónica e impiden el paso de moléculas cargadas negativamente más de lo que se esperaría según su tamaño solo. La albúmina, una proteína cargada negativamente con un peso molecular de 69,000 Da, normalmente se excluye en gran medida del filtrado. A pesar de este complejo sistema de filtración, el glomérulo normalmente pierde pequeñas cantidades de albúmina. Se produce una rápida endocitosis e hidrólisis de estas proteínas por las células tubulares proximales. La albúmina filtrada y otras proteínas se liberan en última instancia a la sangre como aminoácidos. Un animal normal no debe excretar virtualmente ninguna proteína en la orina, pero ciertamente una cantidad que está por debajo del límite de detección de los análisis de proteína de orina de rutina.

PRUEBAS DE LABORATORIO PARA PROTEÍNAS DE ORINA

La varilla medidora de orina, la prueba turbidimétrica sulfosalicílica (SSA, prueba de Bumin) o la UPC se pueden usar para medir la proteína urinaria total. La varilla medidora de orina es la prueba de proteína en orina más fácilmente disponible, pero también es la menos confiable. Se producen falsos positivos y falsos negativos. La sensibilidad y especificidad de la varilla de medición de proteínas en orina son tan bajas como 54% y 69%, respectivamente, en el perro y 60% y 31%, respectivamente, en el gato. Aunque la varilla medidora de orina detecta principalmente albúmina, también mide globulinas. La SSA es más confiable que la tira reactiva de orina para la detección de proteinuria (tanto albúmina como globulina); sin embargo, el uso de esta prueba requiere tener a mano los reactivos y estándares apropiados o enviar la muestra de orina a un laboratorio de referencia. La cantidad de proteína presente en la orina de perros y gatos normales es menor que el límite inferior de detección para estas dos pruebas. Cuando se dispone de los resultados de la prueba de nivel de orina y de la prueba de SSA, los resultados de la prueba de SSA deben recibir mayor consideración que los resultados de la prueba de nivel de orina. Los resultados positivos con cualquiera de estas pruebas deben interpretarse a la luz de la gravedad específica de la orina. Los perros y gatos con una tira reactiva positiva repetible o SSA dan como resultado muestras de orina sin piuria o un cambio de color debido a la hematuria; las pérdidas de proteínas en la orina deben ser cuantificadas por la UPC. La UPC se determina utilizando una prueba cuantitativa para la proteína total de la orina, cuyos resultados se expresan como una proporción a la creatinina en la orina, lo que elimina la necesidad de considerar la gravedad específica de la orina al interpretar los resultados. La relación se correlaciona bien con las

pérdidas de proteínas en la orina durante 24 horas y se puede medir en la sala o como prueba de envío. Los perros normales, las gatas y los gatos machos castrados deben tener un UPC que sea menor a 0.2 (Tabla 1). Los gatos machos intactos normales pueden tener un UPC de hasta 0,6, probablemente debido a la excreción de grandes cantidades de cauxina. La microalbuminuria persistente es la forma de proteinuria más leve y, a menudo, más temprana. La albúmina en orina se puede medir cuantitativamente a través de un laboratorio de referencia comercial utilizando un ensayo específico de la especie. La orina se diluye a una concentración estándar (1.010) antes del análisis, lo que elimina la necesidad de considerar la gravedad específica de la orina al interpretar los resultados de la prueba. Alternativamente, algunos laboratorios de referencia informan que la albúmina en orina es una proporción a la creatinina (es decir, miligramos de albúmina a gramos de creatinina). La microalbuminuria se define como concentraciones de albúmina en la orina que son mayores de lo normal, pero menores que el límite de detección utilizando la varilla de medición de orina. Según esta definición, el extremo superior de las concentraciones de albúmina en la orina que aún se consideran microalbuminuria es de 30 mg / dL (o 300 mg de albúmina por gramo de creatinina). Las concentraciones de albúmina en la orina mayores que esto se llaman albuminuria manifiesta. La proteinuria de esta magnitud a menudo se puede detectar utilizando la UPC.

Tabla 1 Clasificación de proteinuria en perros y gatos con enfermedad renal crónica de la International Renal Interest Society. Subetapa Gato Perro 0.4 Proteinúrico Se aplica a gatos hembra y castrados normales; los gatos machos intactos normales pueden tener una proporción de proteína en orina: creatinina tan alta como 0.6.

EVALUACIÓN CLÍNICA DE PROTEINURIA

La evaluación precisa de la proteinuria involucra 3 elementos clave: persistencia, localización y magnitud. La proteinuria persistente se define como la proteinuria que se ha detectado en 3 o más ocasiones, con 2 o más semanas de diferencia. La proteinuria persistente se debe ubicar como prerrenal, posrenal o renal (tabla 2). Identificar la causa de la proteinuria en un perro o gato afectado es importante para que se puedan implementar las medidas terapéuticas

adecuadas. La proteinuria renal que es de origen glomerular o tubulointersticial es la forma más relevante de proteinuria cuando se trata de perros con enfermedad renal crónica. Sin embargo, es importante asegurarse de que la proteinuria no se deba a causas prerrenales o posrenales, ya que el tratamiento de estos trastornos varía sustancialmente del tratamiento de la enfermedad renal crónica. La proteinuria funcional no es muy común en perros y gatos, o al menos está mal documentada.

Tabla 2 Categorización de posibles causas de proteinuria en perros y gatos. Inscripción en universidades locales, 2005 Categoría

Mecanismos

Pre renal

Suministro mayor al normal de proteínas plasmáticas de bajo peso molecular al glomérulo normal

Posibles causas 

 

renal

Hemoglobinuria por hemólisis intravascular Mioglobinuria por rabdomiolisis Cadenas ligeras de inmunoglobulina de mieloma múltiple o linfoma

Manejo renal anormal de proteínas plasmáticas normales causadas por una de las siguientes subcategorías:

Funcional (fisiológico)

Fisiología renal alterada en respuesta a estrés transitorio.

Glomerular

Permselectividad alterada de la membrana basal glomerular

Ejercicio agotador Fiebre Incautación Exposición a calor o frío extremos Cualquier causa de lesión o disfunción glomerular (p. Ej., Glomerulonefritis membranoproliferativa, nefropatía membranosa, glomeruloesclerosis, amiloidosis)    

Tubulara

Recuperación tubular deteriorada de proteínas plasmáticas que normalmente se encuentran en el filtrado glomerular

Cualquier causa de disfunción tubular renal (p. Ej., Necrosis tubular aguda, síndrome de Fanconi)

Intersticiala

Exudación de proteínas desde el espacio intersticial hacia el espacio urinario.

Nefritis intersticial

Post renal

Entrada de proteínas en la orina en asociación con exudación de sangre o suero en las vías urinarias o genitales inferiores

   

Infección del tracto urinario Urolitiasis Carcinoma de células de transición Vaginitis

a

Tubular e intersticial pueden ser difíciles de separar en un entorno clínico y, a menudo, se los denomina tubulointersticial.

Una vez que se eliminan las causas prerrenales y posrenales de la proteinuria persistente, la magnitud de la proteinuria se usa para ayudar a determinar si la proteinuria renal es de origen glomerular o tubulointersticial. La magnitud se evalúa utilizando una prueba cuantitativa para la proteína en la orina (generalmente UPC, pero también podría ser albúmina en la orina). Una vez que se han excluido las causas prenenales y posrenales de la proteinuria, se recomienda que se evalúe una UPC en todos los perros y gatos con proteinuria persistente según lo determine la varilla de medición o la SSA. La International Renal Interest Society ha recomendado la subestación de perros y gatos con enfermedad renal crónica en base a su UPC (consulte la Tabla 1). Los perros que tienen proteinuria renal y un UPC de 2.0 o mayor usualmente tienen enfermedad glomerular, mientras que los perros con un UPC de menos de 2.0 pueden tener enfermedad glomerular o enfermedad tubulointersticial. Las enfermedades glomerulares ocurren con mucha menos frecuencia en los gatos, pero deben sospecharse cuando el UPC es 2 o mayor. La hipoalbuminuria concurrente es una evidencia adicional de que la enfermedad glomerular está presente. La electroforesis en gel de poliacrilamida con sodio-dodecil sulfato de orina se puede usar para ayudar a determinar si la proteinuria renal es de origen glomerular o tubulointersticial. Encontrar proteínas de peso molecular predominantemente bajo es consistente con la enfermedad tubulointersticial, mientras que el daño glomerular es más probable que se asocie con un patrón de proteínas de peso molecular intermedio y alto. Cuando hay una enfermedad glomerular y tubulointersticial concurrente, se espera una mezcla de tamaños. Además de la

electroforesis en gel de poliacrilamida con dodecil sulfato de sodio, existen ciertos biomarcadores novedosos que pueden demostrar en el futuro la identificación de daño tubulointersticial (p. Ej., Proteína de unión a retinol, lesión de riñón molécula-1).

INHIBICIÓN DEL SISTEMA RENINA – ANGIOTENSINA – ALDOSTERONA PARA GESTIONAR PROTEINURIA Las fuerzas hemodinámicas influyen en el movimiento transglomerular de las proteínas, y se deduce que la alteración de la hemodinámica renal sería eficaz para reducir la proteinuria. El sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS, por sus siglas en inglés) ha sido el sistema objetivo principal para este enfoque para reducir la proteinuria (Fig. 1). Los agentes que se dirigen a la RAAS incluyen los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (iECA), los bloqueadores del receptor de angiotensina (ARB), y antagonistas de los receptores de aldosterona (Tabla 3).

Fig. 1. El sistema renina-angiotensina-aldosterona y sus inhibidores. ECA, enzima convertidora de angiotensina.

Aunque los inhibidores de la renina se usan en personas, no se han usado en gran medida en perros y gatos. Todos los inhibidores de la RAAS tienen efectos antihipertensivos, aunque la mayoría de ellos solo reducen la presión arterial de forma mínima (es decir, del 10% al 15%). Es probable que estos medicamentos reduzcan la proteinuria por varios mecanismos, además de

la disminución esperada en la hipertensión capilar glomerular. Del mismo modo, la reducción de la proteinuria es mayor de lo que se esperaría sobre la base de sus efectos antihipertensivos solos. La inhibición de la RAAS se considera un tratamiento estándar en perros y gatos con proteinuria renal donde la UPC es inferior a 0,5 a 1 y superior a 0,2 a 0,4, respectivamente. Los inhibidores de RAAS reducen la proteinuria en poblaciones de animales, pero el efecto en animales individuales puede variar. Se pueden realizar pruebas y errores con diferentes medicamentos o combinaciones de medicamentos antes de que se logre el efecto antiproteinúrico objetivo (consulte Control de la terapia con medicamentos); algunos animales nunca pueden lograr reducciones de objetivos.

INHIBIDORES DE LA ENZIMA CONVERTIDORA DE ANGIOTENSINA La administración de iECA ha asociado resultados positivos en perros, gatos y personas con enfermedad renal crónica14-4. Enalapril redujo significativamente la proteinuria y retrasó el Tabla 3 Inhibidores de la RAAS utilizados en perros y gatos con enfermedad renal crónica. CLASE FÁRMACO DOSIS INICIAL Estrategia

de

dosis

creciente inhibidores de la

1.

BENAZAPRIL

1.

0.25–0.5 mg/kg PO q24 ha Dog or cat

1.

Aumente de 0.25 a 0.5 mg/kg a una dosis máxima diaria de 2 mg/kg; se puede dar cada 12h

2.

ENALAPRIL

2.

0.25–0.5 mg/kg PO q24 ha Dog or cat

2.

Aumente de 0.25 a 0.5 mg/kg a una dosis máxima diaria de 2 mg/kg; se puede dar cada 12h

3.

LISINOPRIL

3.

0.25–0.5 mg/kg PO q24 ha Dog or cat

3.

Aumente de 0.25 a 0.5 mg/kg a una dosis máxima diaria de 2 mg/kg; se puede dar cada 12h

4.

RAMIPRIL

4.

0.125 mg/kg PO q24 h Dog

4.

Incremento en 0,125 mg/kg cada 24h hasta un máximo de 0,5 mg/kg cada 24h; suele darse cada 24h

5.

IMIDAPRIL

5.

0.25 mg/kg PO q24 h Dog

5.

Incremento en 0,25 mg/kg cada 24h hasta un máximo de 2mg/kg cada 24h; suele darse cada 24h

enzima convertidora de angiotensina

Bloqueadores de los

1.

Telmisartanb

2.

Losartanc

1.

0.5–1.0 mg/kg PO q24 h Dog Dog or cat

1.

Aumente de 0.25 a 0.5 mg/kg a una dosis máxima diaria de 5 mg/kg; suele darse cada 24h

2.

0.25–0.5 mg/kg PO q24h Dog

2.

Aumente de 0.25 a 0.5 mg/kg a una dosis máxima diaria de 2 mg/kg; se puede dar cada 12h

1.

0.5–2 mg/kg PO q12–24 h Dog

receptores de angiotensina

Bloqueador de

1.

Spironolactoned

receptores de aldosterona Abreviaturas: PO, oralmente; RAAS, sistema renina-angiotensina-aldosterona. Se deben usar dosis iniciales más pequeñas en animales con enfermedad renal crónica en estadio 3 o 4 o si hay problemas médicos concurrentes que pueden provocar deshidratación o reducir el apetito. b Puede utilizarse con un solo agente o combinarse con un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (iECA). c La administración concurrente de un iECA es generalmente recomendada. d Solo se recomienda en perros con enfermedad glomerular que tengan concentraciones elevadas de aldosterona en suero u orina y que hayan fallado o no hayan tolerado un bloqueador de los receptores de la IECA o de la angiotensina. a

inicio o la progresión de la azotemia en perros con glomerulonefritis. En perros con nefrectomías parciales, los perros tratados con enalapril tuvieron una reducción de las lesiones glomerulares y tubulointersticiales después de 6 meses de tratamiento. Del mismo modo, los perros con enfermedad renal crónica que recibieron benazepril tuvieron mayores tasas de filtración glomerular y menores CPC cuando se compararon con un placebo grupo. La administración de benazepril se asoció con una reducción de la presión capilar glomerular en gatos con enfermedad renal crónica inducida19. En gatos con enfermedad renal crónica de origen natural, el benazepril se asoció con una reducción de la proteinuria, incluso en el subgrupo de gatos con un UPC inicial de menos de 0.2; los gatos con un UPC inicial mayor que 1 demostraron un mejor apetito cuando se les administró b...