Marco Teorico de investigacion de la patologia Alzheimer - MP 03112018 PDF

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Investigacion sobre el alzheimer...

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Marco Teórico de investigación de la patología Alzheimer

Introducción) 1. Que es la Enfermedad de Alzheimer? El Alzheimer es la forma más común de demencia, es incurable y terminal. Aparece con mayor frecuencia en personas mayores de 65 años de edad. Por lo general, el síntoma inicial es la inhabilidad de adquirir nuevas memorias, pero suele confundirse con actitudes relacionadas con el proceso de envejecimiento o el estrés. La secuencia patológica comienza preferentemente en las estructuras del lóbulo temporal medio, responsable de la memoria y luego progresa a las áreas frontal, temporal y parietal, con preservación relativa de las regiones motoras, regiones corticales sensoriales y regiones subcorticales. (Cabrera & Perez, 2014)

2. Patogénesis En los últimos 20 años los investigadores han hecho grandes progresos en los ámbitos de la EA, con respecto a la etiología, la prevención, el diagnóstico y el tratamiento. Aunque la etiología exacta sigue siendo un misterio, el diagnóstico definitivo solo puede hacerse después de la muerte y los tratamientos actuales solo pueden retrasar la progresión de la enfermedad temporalmente. Aunque los investigadores no han encontrado determinantes causales, se han identificado varios factores de riesgo asociados como: la edad, el género femenino, bajo nivel educativo y ocupacional, lesiones previas en la cabeza, apnea del sueño, terapia de reemplazo estrogénica y factores de riesgo vasculares, tales como la diabetes, la hipercolesterolemia y la hipertensión.

1. Síntomas y señales de la enfermedad Miles de personas han experimentado olvidos o retrasos de la memoria, que están dentro de lo normal del envejecimiento. Todos mostramos alguna dificultad esporádica para recordar palabras o alguna persona en especial, a diferencia del Alzheimer u otros tipos de demencia, encontrara estos síntomas cada vez más frecuentes y graves. señales de alerta ante la enfermedad del Alzheimer.

1. Cambios de memoria que dificultan la vida cotidiana: olvidar información recién aprendida, fechas o eventos importantes; se pide la misma información repetidamente. 2. Dificultad para planificar o resolver problemas: experimentan cambios en su habilidad de desarrollar y seguir un plan o trabajar con números; problemas en concentrarse y les puede costar más tiempo hacer cosas ahora que antes. 3. Dificultad para desempeñar tareas habituales: se les hace difícil completar tareas cotidianas como llegar a un lugar conocido o recordar reglas de un juego conocido.

4. Desorientación de tiempo o lugar: Olvido de fechas, estaciones y el paso del tiempo. Dificultad en comprender algo si no está en proceso en ese instante. Es posible que se les olvide a veces dónde están y cómo llegaron allí. 5. Dificultad para comprender imágenes visuales y cómo objetos se relacionan uno al otro en el ambiente: Para algunas personas, tener problemas de la vista es una señal del Alzheimer. Pueden tener dificultad en leer, juzgar distancias y determinar color o contraste, lo cual puede causar problemas para conducir un vehículo. 6. Nuevos problemas con el uso de palabras en el habla o lo escrito: Problemas en seguir o participar en una conversación. Es posible, también, que paren en medio de conversar sin idea de cómo seguir o que repitan mucho lo que dicen. Puede ser que luchen por encontrar las palabras correctas o el vocabulario apropiado o que llamen cosas por un nombre incorrecto (como llamar un "lápiz" un "palito para escribir"). 7. Colocación de objetos fuera de lugar y la falta de habilidad para retrazar sus pasos: Se les puede perder cosas sin poder retrazar sus pasos para poder encontrarlas. A veces, es posible que acusen a los demás de robarles. Esto puede ocurrir más frecuentemente con el tiempo. 8. Disminución o falta del buen juicio: Por ejemplo, es posible que regalen grandes cantidades de dinero a las personas que venden productos y servicios por teléfono. Puede ser que presten menos atención al aseo personal. 9. Pérdida de iniciativa para tomar parte en el trabajo o en las actividades sociales: Perder la iniciativa para ejercer pasatiempos, actividades sociales, proyectos en el trabajo o deportes. Es posible que tengan dificultad en entender los hechos recientes de su equipo favorito o en cómo ejercer su pasatiempo favorito. También pueden evitar tomar parte en actividades sociales a causa de los cambios que han experimentado. 10. Cambios en el humor o la personalidad: Llegar a ser confundidas, sospechosas, deprimidas, temerosas o ansiosas. Se pueden enojar fácilmente en casa, en el trabajo, con amigos o en lugares donde están fuera de su ambiente. (Alzheimer's Association, 2018) Tabla 1- Etapas y síntomas de la enfermedad de Alzheimer (demencias & Béatrice, 2013) Etapa Leve I Etapa moderada II Etapa grave III ● Generalmente ● Ser más lentos en su ● Pueden recordar el inconsciente del tiempo habla y comprensión pasado distante y a la

● Experimentar cambios leves de pérdida de memoria y sus estados de ánimo. ● Dificultad para aprender cosas nuevas. ● Perder energía y espontaneidad , aunque los demás no lo puedan notar ● Perder el hilo del pensamiento a mitad de frase. ● Realizar tareas complicadas con ayuda

vez tener dificultad con hechos recientes ● Tiene dificultad para reconocer las fechas, horas y lugares. Puede perderse en casa. Dificuktad para prepararse comida, cocinar, limpiar o salir a comprar. ● Comportamiento inadecuado como por ejemplo desinhiibicón o agresion. ●

● Pérdida de la capacidad de masticar y tragar alimentos. ● Quedan postrados y se vuelven vulnerables a la neumonía y otras enfermedades. ● Se vuelven cada vez menos receptivos. ● Pierden el control corporal y necesitan atención constante ● No reconocen a nadie.

● Pueden inventar nuevas palabras a medida que pierden su vocabulario viejo. ● No pueden reconocer rostros de familiares, antes conocidos.

3. Formas de Diagnosticar la enfermedad No hay una evaluación única que determine que una persona tiene Alzheimer. Si bien los médicos casi siempre pueden determinar si una persona tiene demencia, puede ser difícil determinar la causa precisa. Para diagnosticar el Alzheimer, son necesarias evaluaciones médicas exhaustivas.Los médicos, mediante la realización de una historia clínica cuidadosa, y confirmado la existencia de las alteraciones comentadas a través de un informador fiable (generalmente un familiar o un cuidador), comprueban que la persona cumple o no los criterios de EA, y es en ese momento en el que se realizan otras pruebas complementarias (análisis de sangre, un scanner o una resonancia magnética), con la finalidad de descartar que las alteraciones que presenta la persona se deben a otras enfermedades (infecciones, tumores, etc.). Análisis del líquido cefalorraquídeo Hay otros análisis, como los de líquido cefalorraquídeo, en el que se puede determinar la presencia de una proteína específica de la EA, la proteína Tau, pero este análisis no serviría para el diagnóstico, sino como una ayuda para diferenciar la EA de otras causas de demencia. , la determinación de

la presencia de alguna mutación específica, no se recomiendan como una ayuda al diagnóstico, ya que hoy por hoy no tienen la sensibilidad ni la especificidad necesarias. Seguramente, en pocos años las mejoras en este tipo de pruebas, junto con los avances en neuroimagen, permitan disponer de mejores herramientas para el diagnóstico. (Know Alzheimer, 2018) Test APO-E de riesgo genético El alelo ε4 de la apolipoproteína E ( APOE ) es el principal factor de riesgo genético para la enfermedad de Alzheimer (EA). Aunque ha habido numerosos estudios que intentan dilucidar el mecanismo subyacente para este aumento del riesgo, aún no se ha demostrado la manera en que apoE4 influye en el inicio y la progresión de la AD. Sin embargo, la evidencia predominante sugiere que los efectos diferenciales de las isoformas de apoE en la agregación y eliminación de Aβ desempeñan el papel principal en la patogénesis de la EA. No se han descartado otros mecanismos potenciales, como la modulación diferencial de la neurotoxicidad y la fosforilación de tau por las isoformas de apoE, así como su papel en la plasticidad sináptica y la neuroinflamación. Los resultados inconsistentes entre los estudios han dificultado la definición de si la APOEEl alelo ε4 representa una ganancia de función tóxica, una pérdida de la función neuroprotectora, o ambas. Las estrategias terapéuticas basadas en la apoE proponen reducir los efectos tóxicos de la apoE4 o restaurar las funciones fisiológicas y protectoras de la apoE. Además, la modulación de los niveles de proteína apoE y el estado de lipidación por los miembros de la familia del receptor de lipoproteínas de baja densidad (LDL) y el transportador de casete de unión a ATP A1 (ABCA1) pueden ser útiles para explotar como futuras dianas terapéuticas. 4. Factores de Riesgo Es ampliamente aceptado que la demencia y la enfermedad de Alzheimer se asocian con factores genéticos y ambientales. Existe un interés creciente en la investigación científica en profundizar en aquellos factores que son modificables. Un ambiente de elevado riesgo contribuye a la expresión clínica o comienzo más temprano de la enfermedad, por tanto, la prevención en demencias, debe estar dirigida a disminuir factores ambientales y con ello demorar la aparición de los síntomas. Si bien, el envejecimiento, es el factor de riesgo más aceptado en la enfermedad de Alzheimer, pues su prevalencia se duplica cada 5 años, diversos estudios epidemiológicos sugieren otros factores de riesgo, después de los 65 años. Evidencias epidemiológicas, biológicas y sociales apoyan la hipótesis de que los factores de riesgo operan durante toda la vida (gestación, infancia, adolescencia, la vida adulta temprana y tardía) y actúan de forma independiente, acumulativa e interactiva para causar la enfermedad.8 Esta teoría relacionada con el enfoque epidemiológico del curso de la vida, enfatiza en el orden temporal de la exposición y en la interacción entre gen-ambiente y ambiente-ambiente. Demencia en la edad temprana

El riesgo de demencia y enfermedad de Alzheimer, comienza desde la vida intrauterina. La malnutrición fetal, el bajo peso al nacer y la no lactancia materna incrementan la susceptibilidad a diversas enfermedades crónicas en la edad media de la vida, que constituyen a su vez, factores de riesgo de demencia, particularmente la enfermedad cardiovascular y sus factores de riesgo (ejemplo: diabetes, aterosclerosis, hipertensión, trastornos lipídicos). Las malas condiciones socioeconómicas están asociadas a otras desventajas (malnutrición, menor acceso a la educación y los servicios de salud, deficiencias en el crecimiento y neurodesarrollo), y por tanto en el desempeño cognitivo. En la mayoría de los estudios publicados, el bajo nivel educacional se asocia de forma consistente con incremento del riesgo de deterioro cognitivo y demencia. Existen múltiples explicaciones acerca de la asociación entre el bajo nivel intelectual y la demencia: 1) la educación produce un sesgo de selección, pues las personas con mayor educación pueden mostrar mejores rendimientos en las pruebas cognitivas. 2) la educación se relaciona con otros factores en la infancia y adolescencia como el nivel socioeconómico, nutrición, coeficiente de inteligencia y también de la vida adulta como ocupación, salud y mejores estilos de vida. 3) la educación incrementa la reserva cognitiva y ofrece una potenciación a largo plazo e induce neuroprotección.

Demencia en la edad media y tardía Diversas investigaciones sugieren que los factores de riesgo de enfermedades vasculares, entre estos hábito de fumar, diabetes mellitus, hipertensión arterial en la edad media de la vida, hipercolesterolemia, enfermedad cardiaca isquémica, síndrome metabólico , predisponen tanto a la enfermedad de Alzheimer como a las demencias vasculares. Las investigaciones epidemiológicas sugieren además que hasta el 50 % de las demencias pudieran prevenirse.Como la edad es el factor de riesgo no modificable más relacionado con las demencias, una intervención efectiva sería aquella capaz de retardar en el tiempo el comienzo de la demencia. La obesidad, la hipertensión arterial, la diabetes y el síndrome metabólico en la edad media de la vida, contribuyen a una proporción significativa de los casos de demencia y EA por diversos mecanismos, que incluyen: el daño vascular, producción por el tejido adiposo de sustancias que son importantes en el metabolismo (adipocinas), la inflamación (citocinas), la resistencia periférica a la insulina y la hiperinsulinemia. El 7,4 % de los pacientes que sufren un primer ictus desarrollan una demencia vascular.11 Como el ictus se asocia con factores de riesgo cardiovasculares y los estilos de vida, múltiples mecanismos pueden explicar su asociación con demencia. Primero, el ictus lesiona directamente las regiones cerebrales relacionadas con la función cognitiva, entre estas, el tálamo y las proyecciones tálamo-corticales. Por otra parte, el

ictus, incrementa el depósito de la proteína beta amiloide (b A), que conduce al deterioro cognitivo. Finalmente, el ictus en su fase aguda, induce una respuesta inflamatoria. La depresión es un síntoma inicial o coexistente en el 40-50 % de los pacientes con EA, sin embargo, su efecto como factor de riesgo de demencia es más discutido. Un meta-análisis, que incluye 20 estudios casos controles y de cohorte, con la participación de 102 172 personas de 8 países, publica que la depresión duplica el riesgo de demencia.14

Geneticos La EA se clasifica habitualmente según la edad de comienzo. La mayoría de los pacientes (>95 %) que desarrollan la enfermedad son mayores de 65 años (forma de comienzo tardío), mientras que el 5 % de los paciente presentan la forma de comienzo temprano, por lo general entre los 40 y 60 años. Ambas formas de comienzo son indistinguibles desde el punto de vista clínico, si bien, los casos de comienzo temprano tienen un curso más rápido. En las formas de comienzo temprano, se ha descrito mutaciones puntuales en la proteína precursora del amiloide (APP, cromosoma 21), en la presenilina 1 (PS1, cromosoma 14) y en la presenilina 2 (PS2, cromosoma 1), genes que causan una transmisión autosómica dominante de la enfermedad.18 En el Alzheimer, no familiar o esporádico, que constituye el 95 % de los casos, el gen de la apolipoproteina Ee4 (Apo E) localizado en el cromosoma19, es el factor genético de riesgo más replicado desde 1993 en los diversos estudios. (Llibre Rodríguez & Herrera, 2014)

5.

Tratamiento

Hasta el momento, no hay intervenciones terapéuticas establecidas que hayan sido eficaces para detener la progresión o revertir el deterioro neuronal causado por la EA. Sin embargo, hay algunos fármacos aprobados por la FDA (Food and Drug Administration, EE. UU.) que detienen o ralentizan temporalmente el deterioro cognitivo, funcional y conductual. Tres de los medicamentos son inhibidores de la colinesterasa: donezepilo, rivastigmina y galantamina, que incrementa las concentraciones de acetilcolina, un neurotransmisor que está involucrado en el aprendizaje y la memoria.4 Donezepilo es rápidamente absorbido por vía oral y tiene pocas reacciones adversas (náuseas, diarreas y anorexia).28-30 Varios ensayos clínicos sugieren su efectividad en el mejoramiento cognitivo y estabiliza las funciones físicas de los pacientes con EA leve a moderada. Ensayos clínicos sugieren que la rivastigmina (parches) tiene un significativo efecto en la memoria y el conocimiento, sobre todo en pacientes con EA leve a moderada.31 La galantamina es un extracto de flores y bulbos de lilas y plantas relacionadas. Es un inhibidor selectivo de la acetilcolinesterasa y parece mejorar la neurotransmisión central. Su efecto es equivalente al del donezepilo.30,32 Huperzina A es un alcaloide natural que atraviesa la barrera hematoencefálica. Es neuroprotector, mucho más potente que la galantamina.32,33 Con todos estos medicamentos se ha mejorado el comportamiento del enfermo en

cuanto a la apatía, la iniciativa y la capacidad funcional y las alucinaciones, lo que mejora su calidad de vida.21 Sin embargo, los beneficios de estos fármacos son limitados, porque su eficacia dura aproximadamente un año y en solo la mitad de las personas a las que se les prescribe. Se han utilizado otros muchos inhibidores colinesterásicos para el tratamiento de la EA, tales como la fisostigmina y el metrifonato y sus derivados. Estos medicamentos protegen contra el estrés oxidativo y la toxicidad amiloide pero son costosos y pueden dañar las membranas neuronales.1 En general se desaconseja su uso. Los receptores muscarínicos M1 permanecen casi intactos en el cerebro de los pacientes con EA. Sin embargo, son considerados blancos terapéuticos en el tratamiento de la enfermedad porque mejoran los síntomas y retrasan la progresión. La xanomelina es un agonista M1/M4 que atraviesa la barrera hematoencefálica y clínicamente se ha demostrado el mejoramiento de la función cognitiva.34 Tiene efectos adversos sobre el sistema gastrointestinal y cardiovascular. Los medicamentos anti-Aβ pueden ser los más efectivos en el tratamiento de la EA. Las concentraciones demasiado altas o bajas de calcio en las células nerviosas afectan la producción, transmisión y liberación de los neurotransmisores. Antagonistas del calcio como el nimodipino, la flunarazina, verapamilo y tetrandina han sido muy utilizados. El nimodipino es un antagonista de los canales del calcio, muy lipofílico y atraviesa la barrera hematoencefálica.1 Inhibe el influjo de calcio y mejora la circulación sanguínea en el cerebro. Parece ser bien tolerado por los pacientes con muy pocas reacciones adversas. Los antioxidantes y la dieta mediterránea pueden prevenir la degeneración neuronal eliminando especies reactivas de oxígeno o previniendo su formación. La vitamina E es el antioxidante más comúnmente utilizado. La selegilina es una monoamina antioxidante que mejora el conocimiento y comportamiento de los pacientes pero no es muy potente. La melatonina regula el ciclo circadiano, elimina los radicales libres, es inmunoestimulante y en general inhibe las oxidación de las biomoléculas. Tiene acción anti-amiloidogénica, previene la fribrilogénesis amiloide y la agregación.36 Algunos estudios clínicos han sugerido que los antinflamatorios no esteroides pueden ser usados para prevenir la EA. El mecanismo de acción de este grupo farmacológico puede ser la inhibición de la inflamación asociada con la generación de las placas seniles. Los medicamentos más utilizados incluyen a la indometacina, aspirina, ibuprofeno y naproxeno. Sin embargo, es bien conocida su gastro, hepato y nefrotoxicidad. La desferroxamina, un quelante de hierro natural, es ampliamente utilizada en el tratamiento de la EA. Sin embargo, tiene un tiempo de vida muy corto y puede causar reacciones adversas serias como toxicidad en la retina.38 La inmunoterapia parece ser el más promisorio tratamiento para prevenir la agregación Aβ. Muchos estudios clínicos muestran que los anticuerpos anti-Aβ son eficaces para eliminar los depósitos Aβ. Esta terapia fue creada en 1999 por Dale Schenk y sus colegas. Ellos encontraron que los depósitos amiloides eran significativamente reducidos al inmunizar un ratón transgénico joven con Aβ y un adjuvante. El primer ensayo clínico en pacientes con EA leve a moderada tuvo que ser suspendido porque el 6 % de ellos desarrollaron meningoencefalitis subaguda después de 1-3 inyecciones. Se supone que la meningoencefalitis fue una respuesta inmune.39 En estos momentos están desarrollándose varios ensayos con inmunizaciones pasivas utilizando anticuerpos anti-Aβ.40 Los desafíos son muchos porque la vacuna debe ayudar a prevenir la enfermedad en estadios tempranos y no ser costosa. Además, debe ser eficaz independientemente del estado inmunológico del paciente y con ellos facilitar su utilización. Existen ciertas evidencias de que la estimulación de las capacidades cognitivas ayuda a ralentizar la pérdida de estas funciones y capacidades. La estimulación consiste en

trabajar aquellas áreas que aún conserva el paciente, de forma que el entrenam...