Metabolismo del hierro y perfil férrico PDF

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Metabolismo del hierro y pruebas bioquímicas para determinación de los valores en suero humano. Teoría válida para la asignatura de Bioquímica del segundo curso de los grados en Química y Biotecnología de la Universidad de Extremadura....

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PERFIL FÉRRICO. 1. METABOLISMO DEL HIERRO: GENERALIDADES. El hierro es un metal de transición cuya función principal en el cuerpo humano es, unido a la hemoglobina, transportar oxígeno. Además forma parte de sustancias como la mioglobina y las enzimas de la cadena respiratoria mitocondrial. La absorción del hierro es regulada por las células del epitelio intestinal (Figura 1), mientras que el control de las reservas depende de un sistema coordinado en el que intervienen varios compartimentos de distribución y tres proteínas que regulan los mecanismos de transporte (transferrina), reserva (ferritina), y utilización de hierro por las células (receptores de transferrina). El hierro contenido en la carne es el que se absorbe más fácilmente, ya que atraviesa directamente la mucosa intestinal por difusión simple. El hierro pasa desde las células de la mucosa intestinal a la sangre, y se une a la transferrina. Para que el hierro penetre en el interior del citoplasma celular, la transferrina que lo transporta debe unirse previamente a un receptor específico de membrana (receptor de la transferrina), presente en casi todas las células del organismo. Las células con mayor número de receptores de transferrina son las que necesitan más aporte de hierro, como los precursores de los eritrocitos (eritroblastos y reticulocitos), o las que intervienen activamente en su mecanismo de reutilización (hepatocitos). Los principales depósitos de hierro del organismo son los macrófagos de la médula ósea, el bazo y el hígado, donde se halla incorporado a la ferritina y la hemosiderina.

Figura 1. Absorción, transporte, utilización, almacenamiento y reutilización del hierro en humanos. Fuente de la imagen: "Parámetros hematimétricos y bioquímicos para valorar el estatus férrico", Dra. Maria Diez y Prof. Manuel Muñoz.

2. HOMEOSTASIS DEL HIERRO. 2.1. DISTRIBUCIÓN, UTILIZACIÓN, ALMACENAMIENTO Y RECICLAJE. La homeostasis del hierro en mamíferos está regulada principalmente a nivel de absorción intestinal, ya que no existe un mecanismo de excreción activa del mismo. El exceso de hierro deriva en daño celular por la formación de radicales libres y produce sobrecarga de hierro; su déficit puede presentar con o sin anemia siendo ésta la deficiencia nutricional más común en el mundo. Una vez alcanza la circulación, el hierro unido a la transferrina es transportado a sitios de uso y almacenamiento (ver Figura 1). Dado que cada molécula de transferrina puede fijar dos átomos de hierro, en condiciones fisiológicas normales solo se ocupa un 30-40% de la capacidad de unión de la transferrina (índice de saturación de transferrina, IST). Así, la cantidad de hierro unido a la transferrina es alrededor de 3-4 mg, pero se trata del pool dinámico más importante del hierro, al ser la transferrina su única proteína transportadora en el plasma. Por ello, el IST constituye un factor que regula la intensidad de la eritropoyesis, de forma que ésta disminuye drásticamente cuando el IST es inferior al 20%. Por el contrario, cuando el IST es mayor del 90%, el hierro transportado por la Tf se desvía hasta el hígado, pudiendo originar un acúmulo o hemosiderosis hepática. El hierro unido a la transferrina entra en las células diana (principalmente las células eritroides, pero también células del sistema inmune y hepáticas) a través de un proceso altamente específico de endocitosis mediada por receptor. La transferrina diférrica se une al receptor de transferrina 1 (TfR1), localizado en la membrana celular. Cada TfR1 puede unir a dos moléculas de transferrina, y tiene más afinidad por la Tf-diférrica que por la monoférrica. En el eritroblasto, la síntesis de RTf y la ferritina están reguladas de manera inversa mediante las proteínas reguladoras de hierro 1 y 2 (IRP1, IRP2) que actúan sobre los elementos de respuesta del hierro (IRE) presentes en sus ARNm. De este modo, cuando se necesita aumentar la captación de hierro por el eritroblasto, aumenta la producción de RTf y disminuye la de ferritina, y viceversa. Se ha comprobado también que, durante la eritropoyesis, la eritropoyetina (EPO) activa la IRP-1, lo que induce una hiperexpresión de RTf por los progenitores eritroides. A los 120 días de su entrada en circulación, los eritrocitos senescentes son inexorablemente fagocitados por los macrófagos del bazo, hígado o médula ósea, donde la hemooxigenasa cataboliza el grupo hemo y libera Fe 2+. Una parte importante de este hierro quedará almacenado en el macrófago en forma de ferritina, sobretodo, y hemosiderina, mientras que la otra atraviesa la membrana del macrófago por medio de la ferroportina-1, se oxida a Fe 3+ por la ceruloplasmina y se incorpora a la transferrina. Esta vía de reciclaje del hierro es indispensable, ya que los requerimientos diarios de la eritropoyesis son de unos 20-30 mg de hierro, mientras que la absorción intestinal del mismo es, como hemos visto, tan sólo de 1-2 mg/día.

2.2. REGULACIÓN DEL METABOLISMO DEL HIERRO. La regulación de los niveles de hierro, como se mencionó, es muy sutil. Desde hace muchos años se ha planteado que la absorción intestinal juega un factor crítico para el mismo, debido principalmente a que los seres humanos no disponemos de una vía de excreción del hierro. Han sido propuestos cuatro mecanismos reguladores, no totalmente dilucidados, para explicar la homeostasis del hierro. El primero es el bloqueo mucosal, en el cual según la carga del hierro dietético el propio enterocito modula su absorción. Un segundo mecanismo dependiente de los depósitos de hierro, el tercero llevado a cabo por la EPO e independiente de los niveles de hierro, y el cuarto protagonizado por la hepcidina, considerada actualmente como la principal hormona reguladora del metabolismo del hierro, ya que establece el enlace entre los depósitos y la absorción. Además, la hepcidina forma también parte del sistema inmune innato y posee actividad antimicrobiana. La hepcidina, un péptido de origen fundamentalmente hepático, induce una disminución de la absorción y recirculación del hierro, debido a que disminuye la actividad funcional de la ferroportina-1 por medio de su unión directa al transportador y posterior internalización y degradación del mismo en el citoplasma celular, por lo que el hierro queda atrapado intracelularmente en el enterocito, hepatocito y macrófago, por no disponer de proteína que lo exporte hacia la sangre. De este modo, niveles inapropiadamente bajos de hepcidina permiten un aumento de la absorción y acumulación de hierro, mientras que la sobreexpresión de la misma lleva a la deficiencia de hierro y a la anemia ferropénica. La síntesis de hepcidina está modulada tanto por los requerimientos de hierro del organismo, como por los estados inflamatorios e infecciosos (Figura 2). Es por esa razón por la que la medición de los niveles de transferritina también se emplea como indicador (es un reactante de fase aguda inespecífico). Así sus niveles aumentan en la inflamación, explicando por ello las anemias asociadas a las enfermedades infecciosas o inflamatorias crónicas, y en la sobrecarga de hierro de origen no genético, como ocurre con las transfusiones múltiples. Por el contrario, disminuye en la anemia ferropénica, la hipoxia y por acción de la eritroferrona (ERFE) producida por los eritroblatos ante la estimulación de la eritropoyesis. Recientemente, se ha descrito también un efecto inhibidor de la vitamina D sobre la producción de hepcidina. Figura 2. Efectos de la inflamación sobre la homeostasis del hierro. Fuente de la imagen: "Parámetros hematimétricos y bioquímicos para valorar el estatus férrico", Dra. Maria Diez y Prof. Manuel Muñoz.

3. ALTERACIONES EN EL METABOLISMO DEL HIERRO. Las alteraciones del metabolismo del hierro en el organismo pueden deberse a un déficit de hierro (anemia ferropénica) o a una sobrecarga de hierro (hemocromatosis). El 90% de los casos de disminución de la síntesis de hemoglobina se deben a un déficit de hierro. El 10% restante pueden ser provocadas por un trastorno de alguno de los mecanismos que determinan el equilibrio del hierro: llegada insuficiente de hierro a eritroblastos, trastornos congénitos de la síntesis del grupo hemo (anemias sideroblásticas). Veremos con más detalle las anemias, así como las alteraciones del metabolismo de la hemoglobina y del grupo hemo en un capítulo posterior más enfocado en lo que es la hematimetría. Aquí nos centraremos en las anemias debidas al metabolismo del hierro. 3.1. ANEMIA POR DÉFICIT DE HIERRO O ANEMIA FERROPÉNICA. La anemia ferropénica se define como el descenso de la concentración de la hemoglobina en sangre secundario a una disminución de la concentración de hierro en el organismo, ya sea por un aporte insuficiente de este elemento, un aumento de su consumo o un exceso de su pérdida. En la práctica se acepta que hay anemia cuando la concentración de hemoglobina (Hb) es inferior a 8,0 mmol/L en el varón y 7,4 mmol/L en la mujer. En ciertas circunstancias (insuficiencia cardiaca congestiva, esplenomegalia masiva, mieloma múltiple, macroglobulinemia, gestación) existe un aumento del volumen plasmático que puede originar una pseudoanemia dilucional. Por ello, en el embarazo se acepta como valor discriminante de la concentración de Hb en sangre de 6,8 mmol/L. Las causas de anemia ferropénica pueden ser muy diversas. La anemia ferropénica debida a causas fisiológicas (por un aumento de las necesidades o pérdidas repetidas de sangre) afecta de manera especial a las mujeres en edad fértil (por la menstruación) y a los niños en edad de crecimiento. 3.2. ANEMIA SIDEROBLÁSTICA. La anemia sideroblástica se debe a una mala utilización de hierro en la síntesis del grupo hemo que, a su vez, puede deberse a causas muy diversas. Aunque existe una forma hereditaria ligada al cromosoma X, la mayoría son adquiridas, secundarias a la ingesta de etanol y diversos fármacos. Se produce una anemia muy leve y un estado de sobrecarga de hierro con acumulación en el interior de la mitocondria, que altera su morfología y función. En la médula ósea aumenta la fracción de sideroblastos en anillo, es decir, aquellos en los que la hemosiderina se dispone alrededor del núcleo. La dificultad de la incorporación de hierro a las moléculas de hemoglobina determina un aumento de las concentraciones de hierro (II y III) y de ferritina en plasma. 3.3. SOBRECARGA DE HIERRO. Las causas de sobrecarga de hierro pueden obedecer a un aumento de la absorción intestinal de hierro, a defectos de su utilización o a su administración inapropiada. Se produce en varones o mujeres menopáusicas y se clasifican en dos grupos: hemocromatosis secundaria

(etiología genética) y secundaria (por administración repetida de transfusiones, aumento de la absorción por anemia crónica, ingesta excesiva de hierro, hepatopatía crónica como puede ser la cirrosis, etc. En la sobrecarga de hierro las concentraciones de hierro (II y III) y de ferritina en plasma están elevadas, mientras que la concentración de transferrina en plasma puede estar disminuida. El procedimiento directo para confirmar el diagnóstico es el estudio del contenido de hierro en los hepatocitos mediante una tinción histoquímica de una biopsia hepática. 4. ESTUDIO BIOQUÍMICO DE LA ANEMIA POR DÉFICIT DE HIERRO. El diagnóstico de la anemia ferropénica exige la confirmación de la disminución del contenido de hierro del organismo. Las magnitudes bioquímicas que tienen interés para diagnosticar una anemia son las siguientes: 4.1. CONCENTRACIÓN DE HIERRO (II + III) EN PLASMA. La concentración de hierro (II + III) en plasma en el hombre es 15-20% más alta que en la mujer, posiblemente por causas hormonales, ya que esta diferencia desaparece en la menopausia. En la mujer se producen también variaciones mensuales debida a la menstruación. En el niño esta magnitud es mayor, pero decrece significativamente con el aumento de la edad. Por otra parte, la concentración de hierro en plasma sigue un ritmo circadiano. Todo ello contribuye a aumentar la variabilidad intra e interindividual de esta magnitud. En la anemia ferropénica, la concentración de hierro (II+III) en plasma se halla disminuida. Sin embargo, hay otras muchas causas que pueden hacer disminuir dicha magnitud: las enfermedades infecciosas, las enfermedades inflamatorias crónicas y las neoplasias. Por el contrario, la ingesta de anovulatorios hace que aumente. ¿Cómo se detecta el hierro en suero/plasma? Se detecta y se determina mediante test colorimétrico. En un medio ácido, el hierro se libera de la transferrina. Las muestras lipémicas se aclaran con detergente. El ascorbato reduce los iones de Fe3+ liberados a iones de Fe 2+ que reaccionan con FerroZine para formar un complejo cromático. La intensidad cromática es directamente proporcional a la concentración de hierro y puede medirse fotométricamente.   −  →  +   ( < 2.0)   →

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4.2. CONCENTRACIÓN DE TRANSFERRITINA EN PLASMA. La concentración de transferrina en plasma aumenta en todos los estados de ferropenia. Sin embargo, si se asocia un síndrome nefrótico, malnutrición o enfermedades crónicas, en las que disminuye la concentración de transferrina en plasma, se compensan los efectos y resulta difícil de interpretar. La concentración de transferrina en plasma aumenta durante el embarazo y con la ingesta de anovulatorios como sucede con la concentración de hierro (II + III). ¿Cómo se detecta la transferrina en suero/plasma? El test de transferrina más utilizado es el basado en el principio inmunológico de aglutinación. De este modo, la transferrina humana forma un precipitado con un antisuero específico que se determina por turbidimetría. 4.3. CONCENTRACIÓN DE FERRITINA EN PLASMA. Se ha establecido una correlación directa en adultos sanos entre la concentración de ferritina en plasma y la cantidad de hierro disponible almacenado en el cuerpo. Diversos estudios han demostrado que la concentración de ferritina en plasma proporciona una estimación indirecta de las reservas de hierro disponibles en el cuerpo para la síntesis de hemoglobina, tanto en las anemias ferropénicas como en los estados de sobrecarga. La concentración de ferritina en plasma es particularmente útil en el estudio del metabolismo del hierro, en la monitorización de la terapia con hierro, en la estimación de las reservas de hierro en grupos de alto riesgo de anemia ferropénica y en el diagnóstico diferencial de anemia. En los estados de ferropenia la concentración de ferritina en plasma disminuye (antes que otras magnitudes e incluso antes de que aparezcan los síntomas de anemia) por lo que es necesario disponer de un procedimiento de medida con unas características metrológicas adecuadas para concentraciones bajas. Es necesario tener en cuenta que existen ciertas enfermedades (hepatopatías, enfermedades inflamatorias o neoplasias) que pueden aumentar la concentración de ferritina en plasma, en estos casos es conveniente determinar también la transferritina. ¿Cómo se detecta la ferritina en suero/plasma? La ferritina humana se mide mediante una prueba inmunoturbidimétrica potenciada con partículas (inmunoensayo turbidimétrico). La ferritina se aglutina con las partículas de látex recubiertas con anticuerpos anti-ferritina. El precipitado se determina turbidimétricamente a 570/800 nm. BIBLIOGRAFÍA. "Bioquímica clínica y Patología molecular", X. Fuentes Arderiu, M. J. Castiñeras Lacambra, J. M. Queraltó Compañó. Volúmenes I y II. Editorial Reverté S. A., 2da ed., 1998. "Parámetros hematimétricos y bioquímicos para valorar el estatus férrico", Dra. Maria Diez y Prof. Manuel Muñoz. Documentación de "Deficitdehierro.com"....