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GLUCAGON Y REGULACIÓN DEL METABOLISMO DE GLUCOSA.

BIOQUÍMICA

PORF. MARCO ANTONIO URTIS GARCÍA

MEDICINA 2°A

DANIELA MARTÍNEZ AYALA

GLUCAGON Y REGULACIÓN DEL METABOLISMO DE GLUCOSA. El Glucagon, como hormona reguladora para insulina, juega un papel importante en el mantenimiento de la homeostasis de la glucosa. Para aumentar la glucosa en sangre, el glucagón promueve la producción hepática de glucosa mediante el aumento de la glucogenolisis y la gluconeogénesis y disminuyendo la glucogénesis y la glucólisis a través de múltiples mecanismos. En comparación con las personas saludables, los pacientes diabéticos tienen secreción anormal de no sólo insulina sino también de glucagon. Hiperglucagonemia y alteraciones insulino-glucagon juegan un papel importante en la iniciación y el mantenimiento de estados hiperglucémicos patológicos. El glucagon es liberado al torrente sanguíneo cuando la glucosa que circula es baja. La principal función fisiológica del glucagon es para estimular la producción de glucosa, lo que conduce al aumento de la glucemia. En el presente artículo se discutirá sobre la evidencia que soporta el papel crítico del glucagon en el control glucémico, los mecanismos moleculares por los que el glucagon regula el metabolismo de la glucosa, la anormalidad de señalización del glucagon en estados diabéticos, y el potencial de antagonizar el receptor de glucagon para el tratamiento de la diabetes tipo 2.

EL GLUCAGON ES EL REGULADOR CLAVE DE LA GLUCOSA. El glucagón juega un papel clave en el metabolismo de la glucosa. La administración de exógenos de glucagon aumenta los niveles de glucosa en animales en ayuno y similares observaciones fueron hechas en humanos. El glucagon aumenta los niveles de glucosa en plasma en respuesta a la hipoglicemia inducida por la insulina. También estimula la producción de glucosa a partir de hepatocitos primarios en cultivo. Pequeñas dosis de glucagon son suficientes para inducir elevaciones de glucosa significativas. El efecto puede durar en cuestión de minutos y se disipa rápidamente. Por el contrario, existe una amplia evidencia que demuestra que la inhibición de la señalización de glucagon conduce a una reducción en la glucosa en plasma, o la hipoglucemia. Esto estuvo demostrando que la administración de glucagon policlonal-neutralizante de anticuerpos abolió la respuesta hiperglucémica al glucagon exógeno en los animales. Una observación similar se

realizó utilizando una alta afinidad de anticuerpo anti-glucagon monoclonal. Además, el anticuerpo monoclonal reduce la glucosa en sangre mediante la neutralización de glucagon endógeno en normal o animales diabéticos. En estos experimentos, los anticuerpos glucagon redujeron el glucagon libre en circulación a niveles indetectables. Como ya se había discutido, el glucagon se procesa a partir de proglucagon en células alfa pancreáticas por PC2. Una pequeña proteína ácida, 7B2, se localiza exclusivamente en tejidos neuroendócrinos, y se une y activa al PC2. Se demostró que los ratones 7B2-nulos muestran hipoglucagonemia así como la hipoglucemia. Finalmente, ratones que carecen del gen receptor de glucagon mostraron fenotipo de la disminución de la glucemia bajo ambos estados alimentados y en ayunas en comparación con los ratones de control. Estos resultados apoyan un papel importante del glucagon en el control glucémico.

MECANISMO MOLECULAR GLUCAGON- MEDIADO PARA LA REGULACION DE LA GLUCOSA. La unión del glucagon a los receptores glucagon resultan en cambios conformacionales, que conducen a la posterior activación de las proteínas G acopladas. Al menos se conoce que dos proteínas G están asociadas y que participan en la transducción de señales del receptor glucagon, la Gs y Gq. La activación de Gs conduce a la activación de la adenilato ciclasa, en aumentar los niveles de AMPc intracelulares, y posterior activación de la proteína quinasa A (PKA). La activación de Gq conduce a la activación de la fosfolipasa C, la producción de inositol 1,4,5-trifosfato y posteriormente la liberación intracelular de calcio. Se centrará el debate sobre cómo el glucagon regula la producción de glucosa hepática por la activación de la PKA, que conduce a cambios en la glucogenolisis, glucogénesis, gluconeogénesis y la glucólisis. Potenciación de la glucogenolisis. La señalización general del glucagon promueve la glucogenólisis y, al mismo tiempo, inhibe la síntesis de glucógeno en el hígado. Sobre la estimulación del glucagon, fosforila PKA activada y activa la glucagon fosforilasa quinasa. Posteriormente fosforila residuos de serina-14 en la glucógeno fosforilasa, dando lugar a su activación. Por último, el activado fosforila la glucógeno fosforilasa de glucógeno, resultado en un aumento de la degradación del glucógeno (glucogenólisis) y la producción de glucosa-6-fosfato. G-6-P se convierte a continuación en glucosa por glucosa-6-fosfatasa (G-6Pasa), el aumento de la glucosa fuente de la producción hepática.

Glucagon y Glucagon receptor en Diabetes. Existe una amplia evidencia que sugiere que el glucagon desempeña un papel importante en la iniciación y el mantenimiento en condiciones de hiperglucemia en los animales diabéticos y los seres humanos. La diabetes es también uno de los las enfermedades asociadas con glucagonoma. Hiperglucagonemia crónica se correlaciona y es al menos parcialmente responsable del aumento de la producción hepática de glucosa y la hiperglucemia en la diabetes tipo 2. Es motivo de controversia si el número de glucagón receptores se altera en estados diabéticos. La mayoría de los estudios, sin embargo, parece sugerir que el número de glucagón receptores se reduce en los sujetos diabéticos. Curiosamente, incluso en la presencia de un menor número de receptores de glucagón, la capacidad de glucagón para estimular la producción de cAMP pueden permanecer sin cambios o incluso ser elevada. En sujetos normales, los niveles de insulina aumentan inmediatamente después de una comida, mientras que los niveles de glucagon disminuyen. En los diabéticos tipo 2, sin embargo, la secreción postprandial de insulina se retrasa se retrasa y se deprime, mientras que la de glucagon no es suprimido e incluso elevado. Tal anormalidad en la secreción de insulina y el glucagón se asocia con y predictivo de intolerancia a la glucosa en sujetos diabéticos tipo 2. La falta de supresión de la hiperglucagonemia también se ha demostrado que contribuyen a intolerancia a la glucosa postprandial en la diabetes tipo 1. Aunque resultados hiperglucagonemia en intolerancia a la glucosa en los sujetos diabéticos con la secreción de insulina alterada o en sujetos normales cuya secreción de insulina es experimentalmente bloqueado, no produce los mismos efectos cuando la secreción de insulina está intacto (es decir, en sujetos sanos normales). Tomado como un todo, la discusión anterior indica que la hiperglucagonemia juega un importante papel en la iniciación y el mantenimiento de la hiperglucemia cuando se combina con la insulina retardada o deficiente 9}la secreción, como en los casos de diabetes de tipo 2 y de tipo 1....