Opioides - Resumo de farmacologia que aborda os opióides, seu funcionamento e mecanismos PDF

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Resumo de farmacologia que aborda os opióides, seu funcionamento e mecanismos envolvidos....

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Como os receptores de opioides estão distribuídos de forma muito ampla no nosso sistema nervoso central e sobre o trato gastrointestinal, além dos efeitos farmacológicos, eles vão causar efeitos adversos. EFEITOS FARMACOLÓGICOS 1. ANALGESIA Alívio da dor aguda e crônica → esse alívio de dor vai ser muito mais indicado para tratamento de dor aguda porque ele causa dependência e tolerância muito rapidamente. Sendo assim, o interessante é tratar essa dor no menor tempo possível. Em condições de dor crônica, é utilizado o opioide associado a outro fármaco para diminuir a quantidade de opioide no organismo e mesmo assim modular a dor, como antidepressivo, anticonvulsivante e analgésicos comuns. Essa analgesia é de forma consciente, muitas vezes o paciente relata ainda sentir dor, porém ela diminui e não incomoda tanto. 2. SUPRESSÃO DA TOSSE Foi notado que pacientes que fumavam o ópio tinham supressão do centro bulbar e supressão da tosse. Hoje, esses fármacos vão estar presentes em alguns xaropes, nos antitussígenos, em quantidades pequenas. A Codeína (Codein) é utilizado tanto para analgesia (em doses muito maiores) como para efeito antitussígeno (em doses bem menores). É possível associar a codeína ao paracetamol, para redução da dor. O paciente inicia o tratamento somente com paracetamol ou dipirona e se não tem redução da dor, a codeína é associada para uma melhor eficácia na analgesia. Acredita-se que há receptores opiodérgicos no centro bulbar, local de controle da tosse, fazendo a regulação da tosse nos pacientes. 3. REDUÇÃO DA MOTILIDADE DO TRATO GASTRINTESTINAL Foi observado que pessoas que fumavam o ópio apresentavam constipação e ressecamento das fezes. A partir disso, o fármaco foi estudado como antidiarreico. A Loperamida (Imosec) é um fármaco de tarja vermelha (não precisa de retenção da receita). São utilizadas doses pequenas, menores que as utilizadas para gerar analgesia e desenvolver dependência. O fato desses opioides causarem redução da motilidade da musculatura lisa do TGI é uma desvantagem nos pacientes que fazem uso para tratamento de analgesia → vão relatar constipação ao longo do tratamento, como efeito colateral. Há antagonistas opioidérgicos que revertem todos os efeitos causados pelos opioides. EFEITOS FISIOLÓGICOS/ADVERSOS

Como os opioides são moléculas oriundas das endorfinas, reconhecem nossos receptores opioidérgicos endógenos e causam efeitos fisiológicos → efeitos adversos. 1. ALTERAÇÃO DE HUMOR (EUFORIA E DISFORIA) Esse efeito está associado ao vício → pior efeito adversos. A sensação de prazer causada pelo fármaco está relacionada com a região mesolímbica. Nela, existe o núcleo accumbens (responsável pelo desejo, prazer e vício) que está associado a uma via dopaminérgica. Quanto mais dopamina liberada, maior a gratificação, maior o vício e maior a busca por essas sensações. A via dopaminérgica é constituída por neurônios dopaminérgicos que nascem na área tegumental ventral e fazem suas projeções para o núcleo accumbens, liberando dopamina nesta região e sendo responsáveis pelo efeito que gera o vício da droga. Em uma região do núcleo accumbens, existem interneurônios gabaérgicos, que servem para “frear” e modular a via dopaminérgica. Esse interneurônio libera GABA tonicamente no núcleo accumbens que se liga ao receptor gabaérgico presente no neurônio dopaminérgicos diminuindo a liberação de dopamina no núcleo accumbens. O fármaco opioide se liga aos receptores mu (µ), ligados à proteína Gi, promovendo uma sinalização intracelular inibitória, ou seja, estimula a inibição do interneurônio gabaérgico. Quando inibe o interneurônio, o GABA não irá mais inibir os neurônios dopaminérgicos e ocorre maior liberação de dopamina no núcleo accumbens → gera o vício pela droga. A administração do opioide diminui a liberação do GABA → vai desinibir os neurônios dopaminérgicos inibidos pelo GABA → ocorre aumento da liberação de dopamina a nível de núcleo accumbens, promovendo a gratificação e o vício. Desenvolve dependência e a tolerância é reversível a curto prazo. Depois que instalada a dependência, é mais difícil de retirar, pois gera síndrome de abstinência. 2. CONVULSÕES São comuns nos pacientes que utilizavam os opioides em altas doses, muito acima da dose necessária. As doses terapêuticas para fazer o efeito analgésico não causam convulsão no paciente. O problema é que muitas vezes o paciente utiliza o opioide há muito tempo (doenças crônicas) e acaba se tornando tolerante ao fármaco. Acontece um aumento gradativo das doses para obter o mesmo efeito terapêutico inicial até que se atinge uma dose muito elevada que pode causar a crise epiléptica. O mecanismo que causa as convulsões é pela descarga elétrica neuronal excessiva. Nos neurônios

glutamatérgicos existem conexões com interneurônios gabaérgicos, que freiam a liberação de glutamato. Os opioides atuam em receptores Gi nos interneurônios gabaérgicos, estimulando sua inibição. Com altas doses, essa inibição é muito alta e corta o “freio” do SNC, provocando uma estimulação excessiva de neurônios glutamatérgicos, que liberam glutamato excitatório e causam as crises convulsivas. Os anticonvulsivantes inibem os neurônios glutamatérgicos para diminuir essa excitabilidade. É comum utilizar o modulador associado a um antidepressivo ou anticonvulsivante, com o intuito de diminuir a quantidade dos opioides e deixar o paciente menos suscetível à dependência. 3. DEPRESSÃO RESPIRATÓRIA Todo paciente que usa opioide cronicamente pode apresentar depressão respiratória desde doses baixas, e o efeito aumenta com o aumento da dose (dose-dependente). Deve haver monitoramento constante no uso hospitalar, tanto da frequência quanto do volume respiratório. Há casos de intoxicação, pessoas que se automedicam, indivíduos que usam por prazer e vício e pacientes que se tornam tolerantes e precisam aumentar a dose → esse efeito aparece dentro de 5 a 10 minutos com administração intravenosa, frequente no âmbito hospitalar. A depressão respiratória acontece porque os opioides deprimem os componentes da atividade respiratória – a frequência respiratória e o volume corrente por minuto – causando a respiração irregular → os fármacos atuam sobre o sistema cardiovascular bulbar, atuando na ponte e no bulbo, onde se encontra o centro de controle da respiração. Há receptores opioidérgicos que estão modulando essa resposta a nível de bulbo e ponte. Não se sabe o mecanismo exato, mas o paciente perde a resposta à pressão de O2, que é detectada pelos quimiorreceptores presentes no seio carotídeo, e perde a sensibilidade da pressão de CO2 do tronco encefálico. Não ocorre mais o estímulo nem no seio carotídeo nem no tronco encefálico diante à alteração de pressão O2 e CO2 . 4. NÁUSEAS E VÔMITOS Presente em praticamente todos os pacientes (40% ou mais) que fazem tratamento com opioides. São efeitos mais no início do tratamento e diminui ou desaparece com administrações repetidas (uso crônico) – adaptação ao medicamento → ocorre um estímulo exacerbado dos receptores e o paciente deixa de apresentar tais sintomas. Ocorre a estimulação direta da zona quimiorreceptora de gatilho emético (ZQG), o centro do vômito. É uma região fora da barreia hematoencefálica que serve como proteção para que nem todas as substâncias permeiem no SNC, pois se tudo entrasse (como bactérias e vírus), o organismo teria infecções mais facilmente. Essa área tem milhares de receptores para diversos neurotransmissores (acetilcolina, noradrenalina, adrenalina, opioides etc.). Muitas substâncias que cheiramos, comemos ou engolimos podem causar ânsia, náuseas e vômitos, devido a ZQG está

protegendo o organismo. A região chamada área postrema – dentro da qual está a ZQG – tem muitos receptores de opioides e é muito estimulada por tais medicamentos, induzindo a náusea e o vômito. 5. ALTERAÇÃO DA TEMPERATURA CORPORAL Os opioides atuam sobre o hipotálamo e eixo hipotálamo-hipófise, alterando-os. No hipotálamo está o centro termorregulador/termostato. Geralmente o uso agudo (em curto período) de opioides diminui a temperatura corporal. Em pacientes de uso crônico com altas doses, a temperatura corporal aumenta e o paciente relata estar com febre. Então, o opioide é administrado junto com dipirona para controlar esse efeito. 6. CONSTRUÇÃO PUPILAR (MIOSE) Ocorre tanto em doses terapêuticas quanto em doses elevadas. Acredita-se que haja receptores µ e κ na musculatura ocular, que tem relação com o sistema simpático e o parassimpático, exercendo ação no músculo liso radial e ciliar. O efeito é comum e é usado para fazer diagnóstico anti-doping em atletas, pois já em pequenas doses pode causar miose. 7. TRATO GASTROINTESTINAL Redução da motilidade intestinal → provoca constipação. Por isso, os opioides podem ser usados contra a diarreia. • Retardamento do esvaziamento gástrico → diminui a absorção do próprio medicamento e de outras substâncias. A diminuição do esvaziamento gástrico permite que o medicamento fique por mais tempo no estômago, demorando mais tempo para chegar no intestino e ser absorvido → esse efeito interfere e reduz a absorção de outros fármacos. Outros medicamentos devem ser administrados em horários diferentes dos opioides. • Refluxo → devido ao maior tempo que o conteúdo alimentar fica no estômago. •

8. VASODILATAÇÃO A morfina é uma substância que estimula a liberação de histamina pelos mastócitos → provoca vasodilatação, aumento da permeabilidade do capilar e edema. A vasodilatação pode ser cutânea, causando ruborização na face, pescoço e tórax. Há ainda a urticária e o prurido tanto no local da injeção quanto sistemicamente, por conta da reação alérgica de hipersensibilidade. Em altas doses, a histamina pode causar vasodilatação excessiva a ponto de causar bradicardia e hipotensão, afetando o paciente a nível cardiovascular. 9. EFEITOS HORMONAIS Os opioides podem alterar o funcionamento do eixo hipotálamo-hipófise em usos crônicos e tratamentos prolongados. Acredita-se que existam receptores opioidérgicos nos neurônios hipotalâmicos que controlam a secreção de substâncias da hipófise.

Diminuem a secreção dos HORMÔNIOS LUTEINIZANTE (LH) e FOLÍCULO ESTIMULANTE (FSH) , causando alterações no ciclo menstrual das mulheres. Diminuem a secreção da ADRENOC ORTICOTROPINA (ACTH) e do C ORTISOL pel a suprarrenal → sistemicamente vai influenciar em todas as funções do cortisol a nível de metabolismo de proteínas, carboidratos e lipídios. Aumenta secreção da PROLACTINA → A dopamina faz uma regulação inibitória sobre a prolactina, então quanto mais dopamina menos prolactina é secretada pela via tubero-infundibular. Os opioides se ligam aos receptores presentes nos neurônios dopaminérgicos, inibindo a liberação de dopamina → e ocorre um aumento na liberação de prolactina, que pode gerar diferenciação das glândulas mamárias e ginecomastia nos homens. Aumento da síntese do HORMÔNIO DE CRESCIMENTO (GH), e diminuindo a liberação da TESTOSTERONA → influencia no aparelho reprodutor do homem. Quanto à influência no HORMÔNIO ANTIDIURÉTICO (ADH) liberado pela neurohipófise, os opioides causam um efeito dual, podendo diminuir ou aumentar a secreção de ADH. Acredita-se que isso ocorre pela diferença de receptores na glândula suprarrenal. Alguns fármacos opioides têm maior afinidade por receptor kappa (κ), que inibe a liberação de ADH. Outros fármacos têm maior afinidade por receptor mu (µ), que estimula a liberação de ADH. FA RMA COC INÉTICA DOS FÁRM ACOS OPIO IDES A metabolização é hepática (conjugação), a eliminação é renal e a absorção é rápida, pois esses fármacos têm caráter lipofílico (quanto mais lipofílicos, mais facilmente atravessam a barreira). São bem absorvidos por via oral (codeína e a oxicodona); pela via intramuscular e subcutânea (morfina); pela via pulmonar quando fumados (ópio); na mucosa nasal quando inalado (heroína); na mucosa oral (pastilhas); na forma de adesivo transdérmico; e na via endovenosa (não tem absorção). Esses fármacos são amplamente distribuídos pelos tecidos. Os mais lipossolúveis atravessam melhor a barreira hematoencefálica e a barreira placentária (codeina, heroína e metadona). Os opioides são metabolizados pelo fígado para serem inativados e excretados: • Na fase 1, enzimas hidrolisam o fármaco • Na fase 2, ocorre a conjugação. Ambas as fases tornam o fármaco mais hidrossolúvel, pois se ele permanece lipossolúvel, o organismo vai reabsorvê-lo passivamente nos ductos renais. A maioria dos fármacos são conjugados com o ácido glicurônico para serem mais facilmente eliminados por filtração glomerular na forma de glicuronídeo. A morfina é metabolizada diferente, ela forma 3 tipos de metabólitos: morfina-3-glicuronídeo, morfino-1,6-glicuronídeo e morfina-6-glicorunídeo (mais importante e mais ativo – 20 vezes mais morfina). Quando ocorre a degradação da morfina, forma-se um metabólito mais potente que a própria morfina →

ele permanece ativo no organismo por muito mais tempo. USOS TERAPÊUTICOS DOS OPIOIDES Usados para dores oncológicas, algumas cefaleias, trabalho de parto e outras dores, tanto agudas quanto crônicas. O ideal é sempre tratar as condições agudas, mas muitas condições crônicas requerem o opioide por não responderem bem a outros fármacos. Usados também contra a tosse, diarreia e adjuvante anestésico (capacidade sedativa e analgésica). TOLERÂNCIA E DEPÊ NDENCIA A tolerância se desenvolve rapidamente. Ocorre a necessidade de aumentar a dose para obter o mesmo efeito terapêutico anterior. Inicia-se com uma dose de 50mg por um período; em algumas semanas é preciso aumentar para 100mg → é mais preocupante no tratamento crônico. A tolerância pode ser acompanhada da síndrome de abstinência se o medicamento for retirado abruptamente, sendo melhor manter o paciente com baixas doses do opioide do que retirar o medicamento, pois mesmo que a tolerância faça mal ao paciente, a síndrome de abstinência é pior. O vício pode ser adquirido usando o fármaco como um terapêutico, podendo atingir 50 vezes a dose analgésica terapêutica para se ter o mesmo efeito inicial. Isso ocorre pela dessensibilização de receptores, em que altas doses do fármaco promovem a diminuição da quantidade de receptores. O corpo se adapta como um mecanismo de defesa, pois está recebendo muita substância que não precisa e então diminui a quantidade de receptores para diminuir o efeito da substância exacerbada. Os pacientes terminais não se importam com esses efeitos, pois só querem reduzir a dor que é muito forte. Tolerância cruzada entre si (não com outros fármacos depressores do SNC). No caso de antidepressivos, com o tempo o paciente deixa de responder à dose e a aumenta para obter os mesmos efeitos, mas também aumenta os efeitos colaterais. Para não aumentar tais efeitos colaterais, os médicos trocam o medicamento e o organismo do paciente passa a responder novamente a doses baixas. Já com os opioides, não é possível realizar essa troca. Ao trocar morfina por oxicodona, o corpo do paciente não responde mais à baixa dose e já tem que começar o uso de oxicodona com altas doses, pois o organismo já adquiriu tolerância com a morfina. A dependência pode ocorrer com o uso continuo do medicamento mesmo com a cura da doença. Esse paciente estará sujeito à síndrome da abstinência, sendo pior retirar o fármaco. A síndrome é caracterizada por agitação, ansiedade, insônia, vômitos, respiração ofegante, midríase, entre outros sintomas. ANTAGONISTAS OPIOIDÉRGICOS

O antagonista opioidérgico é usado para reverter o quadro de intoxicação por opioides. A administração é por via endovenosa (rápida) → são a naloxona e a naltrexona. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS Alguns antidepressivos, sedativos e antipsicóticos → deve-se estabelecer uma janela terapêutica para o uso dos medicamentos....