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INFEZIONI NEONATALI PRECOCI E TARDIVE Nell’ambito della patologia neonatale si riconoscono tradizionalmente tre grossi temi: gli itteri, la patologia respiratoria e le infezioni; nel corso degli anni la patologia respiratoria, pur restando molto importante, ha visto diminuire il suo impatto sulla mortalità, soprattutto grazie alle tecniche di ventilazione assistita, all’utilizzo prenatale del cortisone e di surfattante che viene somministrato al neonato al momento della nascita. In questi ultimi anni sta emergendo inoltre la tematica relativa alla nutrizione. Le infezioni rappresentano tuttora un importante campo nella patologia del neonato, sia per la loro frequenza, sia perché possono essere associate a un’elevata mortalità e a un’elevata morbilità. Tra l’altro l’analisi di questo tipo di patologia ci fa capire quanto peculiare sia l’epoca neonatale rispetto alle altre età pediatriche e all’adulto. Etimologicamente la parola sepsi deriva dal greco pepsis, che significa qualcosa che ha a che vedere con l’apparato gastrointestinale, poiché gli antichi pensavano che questa patologia che portava inevitabilmente a morte avesse origine dal tubo digerente; ancora oggi, nei Paesi con grosse problematiche igieniche le malattie che mietono più vittime sono quelle a trasmissione oro-fecale. La condizione di infezione grave e fatale era nota anche agli antichi Egizi: in alcuni papiri di argomento medico essa era chiamata con il caratteristico nome di Ucheddu1. Epidemiologia della sepsi. Coinvolge:  0,1-1% delle nascite  2,5% dei nati pretermine  30% dei VLBW ricoverati in TIN. Le infezioni neonatali rappresentano un argomento fortemente eterogeneo, venendo variamente classificate. Nel mondo muoiono circa 4 milioni di neonati ogni anno (mortalità neonatale), di cui oltre il 40% per infezioni. Un milione di neonati muore per sepsi. Nei Paesi a basso contenuto igienico e sociosanitario l’incidenza della sepsi è elevata; non è tuttavia trascurabile nei Paesi ad alto contenuto sociosanitario. Nell’Africa equatoriale spesso la gestante partorisce da sola, in riva al fiume, recidendo il cordone ombelicale con una pietra contaminata da terriccio: tale procedura espone il neonato al tetano neonatale, malattia pressoché scomparsa nei Paesi ad alto contenuto socio-sanitario. Non tutte le infiammazioni neonatali sono correlate a sepsi o, più in generale ad infezioni; di contro, tutte le infezioni e sepsi neonatali si accompagnano ad uno stato infiammatorio. MODS, multiorgan disfunction disease: disseminazione dei patogeni agli organi. A livello cardiaco si riduce la frazione di eiezione del ventricolo sinistro; a livello renale si assiste a danno renale acuto; a livello polmonare si instaura insufficienza respiratoria; insufficienza epatica. Quando il paziente presenti disfunzione di un numero crescente di organi, la sua prognosi si aggrava progressivamente2. La prevenzione deve essere il cardine dell’azione di ogni medico, a maggior ragione del pediatra, il quale si approccia a individui che vivono, in quanto organismi in via di sviluppo, finestre di vulnerabilità.

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Non potevo assolutamente trascurare questa fondamentale informazione storica! In questo contesto, 1+1+1 non fa 3, bensì 9.

La gestione di un’infezione localizzata in un bambino di 3 mesi deve prevenire la generalizzazione, con possibile sviluppo di sepsi (infezione del sangue). Una banale infezione del cordone ombelicale (trattata con pomate a base di gentamicina o aureomicina), in bambino di età inferiore ai tre mesi, può rapidamente convertirsi in infezione generalizzata, con un corteo clinico-sintomatologico severo che esita nello shock settico, nella MODS e al decesso. La mortalità dello shock settico neonatale oscilla tra i 7 e gli 8 pazienti su 10. La sepsi può originare da un’infezione dell’apparato urogenitale, assumendo la denominazione di urosepsi. A causa dell’invio in circolo di batteri può instaurarsi un’infezione secondaria, come osteomielite od osteoartrite. Alcune classi di recettori, quando stimolate in corso di infezione (e.g. streptococcica) determinano la produzione di mediatori dell’infiammazione, con instaurazione di un danno infiammatorio piuttosto che infettivo (SIRS: sindrome da risposta infiammatoria sistemica). La malattia reumatica poststreptococcica si instaura dopo l’eradicazione del germe, ma in un contesto patologico già avviato dal punto di vista immunoflogistico3. Fisiopatologia della sepsi. L’apparato vascolare riveste un ruolo cruciale nella fisiopatologia della sepsi: nel neonato (sia termine sia pretermine), nel lattante, nel bambino e nell’adulto. In corso di sepsi si assiste all’apoptosi delle cellule endoteliali, con sfaldamento della barriera endoteliale ed esposizione della membrana basale: tale condizione è favorevole alla diffusione generalizzata dei batteri e, a causa dell’esposizione di molecole di adesione, alla captazione di piastrine con formazione di trombi. La trombosi dei piccoli vasi ne determina la rottura, con fuoriuscita di liquido e instaurazione di edema4. La sofferenza del microcircolo, secondo il meccanismo appena descritto, è comune a livello di tutti gli organi e apparati, con rappresentazione clinica diversificata a seconda del distretto. L’intestino è il distretto dal quale la maggior parte delle sepsi ha origine, in quanto maggiormente colonizzato da batteri. Rappresenta il primo organo ad andare incontro ad ischemia in corso di sepsi.

3 Tom Cruise posiziona e innesca degli ordigni nel palazzo del Cremlino, subito prima di venire abbattuto dalle guardie di sicurezza: muore, ma il palazzo esplode ugualmente. 4 Instaurazione di coagulazione intravasale disseminata.

Classificazioni delle infezioni neonatali secondo vari parametri:  modalità di contagio:  congenita: la trasmissione è di derivazione materna durante la gravidanza e il neonato alla nascita ha già l’infezione in atto  perinatale: la trasmissione avviene immediatamente prima o immediatamente dopo la nascita  postnatale  tipo di agente eziologico:  batteri  funghi  virus  protozoi  sede:  sepsi: infezione generalizzata, batteriemia con sintomatologia clinica  infezione d’organo o d’apparato: localizzata  epoca (timing) di insorgenza della sintomatologia (interessante per i risvolti medico-legali):  early onset: primi 3 giorni di vita  late onset  late late onset. Il criterio cronologico è molto importante per consentire un orientamento diagnostico soprattutto relativamente all’eziologia dell’infezione; se l’infezione è precoce ci saranno alcuni agenti eziologici che saranno implicati con frequenza maggiore rispetto ad un’infezione tardiva e viceversa. Inserire definizione e criteri di sepsi Sepsi precoce: presenza di complicanze della gravidanza o del parto fonte: canale del parto infezione acquisita con modalità prenatale o perinatale microorganismi coinvolti in infezioni ascendenti: GBS5, E. coli, Klebsiella, Lysteria, Enterococcus, Haemophilus, Streptococcus pneumoniae, candidosi congenita infezione fulminante e multisistemica frequente interessamento polmonare mortalità: 15-50% un’infezione congenita perinatale può essere attribuibile a microrganismi del gruppo ToRCH. Sepsi tardiva: complicanze del parto o della gravidanza possono essere presenti o meno fonte: canale del parto e ambiente infezione acquisita in ambiente ospedaliero: nosocomiale6 microrganismi coinvolti: S. epidermidis, S. aureus, Candida albicans, Pseudomonas, E. coli, Klebsiella, Serratia infezione lentamente progressiva, spesso focale frequente meningite mortalità: 10-20%; alta per infezioni da Pseudomonas, Candida, Klebsiella.

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Streptococco gruppo B: patologia estremamente importante nel neonato a livello mondiale; riduzione marcata di incidenza e mortalità con trattamento antibiotico della madre. 6 Le infezioni ospedaliere rappresentano un problema in qualsiasi reparto; in Italia se ne contano circa 500.000 all’anno.

Il limite tra infezione precoce (early onset) e tardiva (late onset) in letteratura non è ben definito: si va dai 2 ai 7 giorni di vita postnatale; normalmente possiamo considerare 3-5 giorni dal parto per discriminare le due categorie. Le infezioni congenite (o precoci) si differenziano dalle infezioni postnatali (o tardive o acquisite) per presentazione clinica e prognosi. Nelle prime, ad esempio, sono frequenti le complicanze ostetriche, inusuali nelle seconde; le infezioni congenite (e.g. da GBS) hanno spesso carattere multisistemico, con maggiore rischio di MODS e MOFS7. La mortalità (tabella da Nelson) delle infezioni congenite è significativamente superiore rispetto alla mortalità delle infezioni acquisite, in relazione al patogeno. L’incidenza degli agenti eziologici delle infezioni neonatali deve essere contestualizzata dal punto di vista geografico: preponderanti GBS e stafilococchi in USA e Canada, E. coli in Paesi tropicali, Candida in Paesi con strutture ospedaliere obsolete (in particolare in bambini molto piccoli e/o defedati). Recentemente, Staphylococcus epidermidis ha superato S. aureus in quanto a rilevanza clinica nei Paesi ad alto contenuto socio-sanitario8. In caso di febbre ed emocoltura positiva nelle prime 24 ore di vita, verosimilmente l’origine dell’infezione sarà congenita. In caso di insorgenza della sintomatologia dopo 7-8 giorni, l’infezione si definisce ragionevolmente come acquisita ospedaliera. Infezioni nosocomiali neonatali. Studio su 1313 neonati di peso inferiore a 500 g (VLBW) con infezioni nosocomiali: 70% Grampositivi (48% CoNS), 17% Gram-negativi, funghi 12%. Le infezioni nosocomiali rappresentano un problema di portata decisamente rilevante: circa 500.000 casi ogni anno in Italia, con mortalità elevata. Il rischio di infezione nosocomiale è correlato al peso (indicatore principale), all’età gestazionale e al peso per età gestazionale. Neonati con peso alla nascita inferiore a 700 g presentano un rischio più elevato di incorrere in infezioni nosocomiali (1 su 5); neonati sopra i 2.000 g presentano un rischio ridotto (meno di 1 su 100). Il decesso di un neonato apparentemente sano di peso superiore a 2.000-2.500 g rappresenta un segnale allarmante in un reparto di pediatria e/o neonatologia, in quanto infezioni di tale gravità si considerano scomparse [concetto non concluso]. Non ci si può basare solo sulla teoria, ma occorre ricordare che ogni infezione dipende dall’agente infettante, dall’ospite e dall’ambiente in cui questo incontro avviene: l’infezione sarà diversa se il neonato incontra il patogeno a casa dopo che è stato dimesso in buona salute o se invece il neonato, magari pure di basso peso, pretermine e intubato oppure con catetere venoso centrale o con catetere vescicale, trova in TIN un batterio molto aggressivo e con molte antibiotico-resistenze. Molto spesso questi bambini vanno incontro a morte nonostante le cure. Il neonato non può propriamente essere definito immunodeficiente: ha un sistema immunitario sicuramente ancora immaturo e spesso si crea una sproporzione tre la difese del neonato e l’aggressività dell’agente infettante. Si possono immaginare le difese del neonato come un gruppo di giovinetti mandati in guerra, impreparati e con una dotazione inadeguata, mentre le difese dell’adulto possono essere considerate truppe di

7 I due termini indicano concetti diversi, spesso sovrapposti nell’uso pratico. Disfunction: funziona poco, failure: non funziona affatto. Il polmone, quando in difficoltà, non deve essere messo a riposo ma utilizzato per far sopravvivere il paziente, sfruttandone anche la residua funzione ventilatoria: l’intubazione del paziente rappresenta un punto decisamente critico (anche considerando l’aumentato rischio di polmoniti causate dai presidi di ventilazione assistita - VAP). 8 USA, Canada, Paesi scandinavi, Paesi Bassi, Germania, etc.

professionisti ben addestrate e ben armate. Le difese sono schierate in due postazioni: una prima alle porte dell’organismo e una seconda al suo interno; entrambe nel neonato sono esigue. Fattori di rischio per infezione neonatale.  età di gestazione bassa (neonato pretermine)  basso peso alla nascita: in base al peso del neonato la percentuale di incidenza di infezioni cambia notevolmente; un neonato molto piccolo ha difese molto modeste  rottura delle membrane prima del parto in un tempo superiore alle 18 ore  infezioni in gravidanza: corioamnionite fetale, colonizzazione vaginale o infezione delle basse vie urinarie con GBS, infezione perineale con E. coli  febbre materna al momento del parto  cateteri ombelicali, vescicali, apparecchiature per la ventilazione assistita. In corso di corioamnioite severa il neonato ha elevate probabilità di morire; qualora sopravvivesse, avrebbe dimostrato un’elevata resilienza del proprio sistema immunitario. In corso di corioamnioite lieve o moderata, la probabilità di morte è inferiore; tuttavia, in caso di sopravvivenza, il neonato e il bambino svilupperà un elevato rischio di malattia immunoallergica (asma bronchiale, broncoreattività). Fattori di rischio per infezione nosocomiale  prolungato periodo di permanenza in unità di terapia intensiva  presenza di protesi9: tubo endotracheale, catetere vescicale, CVC, catetere ombelicale, drenaggio di pneumotorace. Corioamnioite: infezione del corion. L’organismo del bambino di età inferiore ad un anno di vita, lattante e neonato, sia a termine sia pretermine, nella prima fase dell’infezione – indipendentemente dall’eziologia – tende a risparmiare la maggior quantità di energia possibile (sotto forma di adenosintrifosfato) tramite il rallentamento del metabolismo (più il bambino è piccolo, più il metabolismo è rallentato); qualora l’infezione non si interrompa, nella seconda fase l’organismo mette in atto un imponente sforzo energetico, entrando in uno stato di ipermetabolismo, con aumento del consumo di ossigeno e della portata cardiaca, iperproduzione ormonale da parte del surrene. Sotto i 3 mesi di vita è sempre elevata la probabilità che un’infezione loco-regionale dia origine a una sepsi (circa 30%); allo stesso modo è possibile che un’infezione sistemica con batteriemia sia poi seguita da disseminazione del patogeno in una determinata sede, con conseguente infezione localizzata. Per questo motivo sarebbe meglio trattare l’infezione in maniera aggressiva con multifarmaco terapia antibiotica (almeno due) al fine di ottenere un ampio spettro di copertura. Le infezioni precoci sono maggiormente legate a fattori di rischio materni, le tardive invece a fattori di rischio ambientali. L’eziologia più frequente è batterica: da stafilococchi (2/3 dei neonati – 2/3 delle infezioni neonatali), soprattutto i cosiddetti CoNS (stafilococchi coagulasi-negativi: S. epidermidis, S. hominis, S. bovis), che rendono conto del 57% delle infezioni, e S. aureus (8%).

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Vere e proprie autostrade per i batteri.

Le sepsi sono le infezioni più frequenti nel neonato, proprio per l’immaturità del sistema immunitario e la sua incapacità di circoscrivere un’infezione inizialmente localizzata. L’88% dei casi è associato a cateteri ombelicali10 o centrali: maggiore è il tempo di permanenza del catetere, maggiore è la probabilità di infezione; già dopo tre giorni il catetere, se osservato in microscopia elettronica, appare ricoperto di materiale proteinaceo fibrinoso prodotto in seguito ai processi infiammatori che si innescano come reazione al corpo estraneo. Il catetere può essere invaso da numerosissime colonie di batteri e proprio questa situazione fa sì che nonostante la terapia antibiotica parenterale ad alte dosi si vada incontro a un fallimento terapeutico. Soprattutto i CoNS producono uno slime (sostanza filamentosa) che li rende adesi alle superfici del catetere e rende difficile l’eradicazione. Gli stafilococchi e i funghi producono un biofilm, rappresentato da propaggini del soma batterico che proteggono i microrganismi dall’azione dell’antibiotico. La prima cosa da fare in caso di diagnosi di infezione da stafilococchi è rimuovere il catetere. Ancora si discute se si possa o si debba poi rimettere un altro catetere, in particolare i neonati di basso peso nei quali rappresenta l’unica via di somministrazione di liquidi e farmaci: generalmente si aspettano 48 ore dalla rimozione, somministrando nel frattempo la terapia antibatterica o antifungina, e osservando un eventuale miglioramento che avvalori il riposizionamento di un nuovo catetere. Un ulteriore problema per il trattamento è costituito dall’emergenza, soprattutto nei reparti di terapia intensiva, di stafilococchi resistenti alla meticillina e alla vancomicina; la vancomicina fino ad oggi era un presidio fondamentale nella terapia delle infezioni11.

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Il catetere, introdotto nell’arteria o nella vena ombelicale, ha il duplice scopo di infondere liquidi e di praticare la terapia o effettuare prelievi; in neonati molto piccoli i vasi sono molto fragili e si sfiancano facilmente: questa rappresenta pertanto una via d’accesso molto più pratica. 11 A causa dell’aumento della percentuale di batteri resistenti nel mondo, negli ultimi anni le aziende farmaceutiche hanno fortemente investito sui farmaci antivirali a discapito degli antibatterici. L’Organizzazione mondiale della sanità e i governi di tutto il mondo prevedono che nel 2050 gli strumenti disponibili contro le infezioni batteriche saranno insufficienti.

Presentazione clinica di infezione nel neonato e del lattante. Esempio: bambino di due anni, febbrile, rifiuta il cibo (fino al giorno prima si alimentava normalmente), vomita l’ultimo pasto, negli ultimi minuti non respira in maniera adeguata. È fondamentale che il lattante febbrile venga sempre visitato12, per motivi sia deontologici sia medicolegali.  Not looking well  Not breathing well  Not feeding well. Il bambino settico può presentarsi con un corteo sintomatologico estremamente eterogeneo: pallore o cianosi, ipertermia o ipotermia, ipertensione o ipotensione, piastrinopenia o piastrinosi, leucopenia o leucocitosi, eritrosi (arrossamento), sindrome di Arlecchino, etc. Neutrofili immaturi/neutrofili totali: in caso del superamento del cut off… apnea: 55% manifestazioni gastro-intestinali: 43% alterata conta leucocitaria: 46% dispnea: 29% letargia e/o ipotensione: 23% acidosi metabolica inspiegata: 11% iperglicemia: 10% nelle fasi iniziali la febbre può non essere presente. Nelle infezioni stafilococciche sulla cute si formano pustole primitivamente purulente13; nelle infezioni da Serratia invece si formano lesioni maculo-papulari color melanzana rilevate al tatto. Ricordare: il neonato in sole 6 ore può passare da una condizione di normalità a uno stato precomatoso. Pertanto qualunque neonato febbrile va assolutamente visitato con urgenza e in casi dubbi ricoverato per accertamenti. RX torace in neonato con sepsi. Reperti radiografici aspecifici: zone poco areate, piccoli focolai o addensamenti (area radiopaca). Enterocolite necrotizzante14 (232, B.) Esempio drammatico di infezione neonatale, con tendenza all’aumento nell’ultimo periodo a differenza di gran parte della patologia infettiva neonatale. Il neonato (o lattante) si presenta con rilevante distensione addominale permanente, macchie vinose (talvolta patognomoniche), rilievi ecografici di versamento peritoneale, anse dilatate e pareti spesse (fino a 3,5 volte rispetto alla normalità) con spot iperecogeni15 rappresentanti infiltrazioni di aria nel contesto della parete, eventualmente fino alla rottura della parete, con conseguente perforazione e reperto radiologico di falce d’aria subdiaframmatica (pneumoperitoneo).

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Mai evadere telefonicamente una madre che contatta la guardia medica e riferisce febbre nel neonato o lattante. Nella varicella invece si formano prima delle lesioni vescico-bollose che non sono primitivamente purulente ma vengono erroneamente chiamate pustole. 14 Infiammazione del tenue e del colon. 15 (o ipoecogeni?). Spot: macchia.

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Caso clinico. Neonato di 11 giorni (la sepsi è rara a questa età), con tumefazione (presenti anche gli altri segni cardinali di infiammazione). Malformazione delle vie urinarie, urocoltura positiva per E. coli; da infezione loco-regionale a urosepsi (emocoltura positiva), con localizzazione oste...