Parcial 2 - Rutas Metabólicas PDF

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2 PARCIAL BIOQUÍMICA - 2018-1 GLICÓLISIS O GLUCÓLISIS RUTA DE EMBDEN-MEYERHOF Es el primer paso de la respiración celular, se realiza en el citosol de la célula, se da en el músculo. Su función principal es producir ATP y su función secundaria es producir NADH y piruvato. La glucosa tiene tres destinos principales: puede ser almacenada (en forma de polisacáridos o de sacarosa) – oxidada a un compuesto de tres carbonos (piruvato) vía glucolisis para proporcionar ATP e intermediarios metabólicos – oxidada por la ruta de pentosas fosfato (fosfogluconato) para obtener ribosa 5-fosfato y NADPH para los procesos biosintéticos reductores. Los organismos fotosintéticos forman glucosa reduciendo el CO 2 atmosférico a triosas para, seguidamente, convertirlas en glucosa. Fermentación es un término general que indica la degradación anaeróbica de la glucosa u otros nutrientes orgánicos para obtener energía en forma de ATP. La glucólisis tiene dos fases: fase preparatoria (1-5) y fase de beneficios (6-10). 1. 2. 3. 4.

La glucosa es fosforilada en primer lugar en el grupo hidroxilo en C-6. (el ATP es el dador del grupo fosforilo). La D-glucosa 6-fosfato así formada se convierte en D-fructosa 6-fosfato. (isomerización). La D-fructosa 6-fosfato vuelve a ser fosforilada, ésta vez en el C-1 convirtiéndose en D-fructosa 1,6-bifosfato. La fructosa 1,6-bifosfato se parte dando dos moléculas de 3C, la dihidroxiacetona fosfato y el gliceraldehído 3fosfato. 5. La dihidroxiacetona fosfato se isomeriza a otra molécula de gliceraldehído 3-fosfato. 6. Cada molécula de gliceraldehído 3-fosfato es oxidada y fosforilada por fosfato inorgánico (PO 32-) formando 1,3bisfosfoglicerato. 7-10. Conversión de las dos moléculas de 1,3-bifosfoglicerato a 2 moléculas de piruvato. Las diez enzimas glucolíticas se encuentran en el citosol y los diez intermediarios son compuestos fosforilados de tres a seis carbonos. Por cada molécula de glucosa degradada a piruvato, se generan dos moléculas de ATP a partir de ADP y Pi. (Condiciones aeróbicas).

La conversión de glucosa en piruvato (exergónica – desprende o libera energía – rxn espontánea) y la formación de ATP a partir de ADP y Pi (endergónica – requiere energía).

La glicólisis está regulada por las hormonas: glucagón (inhibe), adrenalina e insulina (activa). La hexoquinasa, PFK-1 (fosfofructoquinasa-1) y piruvato quinasa están sujetos a la regulación alostérica que controla el flujo de carbono a través de la ruta y mantiene constantes los niveles de intermediarios metabólicos. Enzimas (deficiencias): Piruvatocinasa: Anemia hemolítica - Fosfofructocinasa: fatiga en músculo esquelético - Piruvato deshidrogenasa: acidosis láctica. Lactato: La producción excesiva de lactato a partir del piruvato puede llevar a acidosis láctica, esto ocurre en una deficiencia de piruvato deshidrogenasa. ¿Cómo afecta el bloqueo de esta vía, las otras vías metabólicas de la misma célula o de otras células (tejidos)? El bloqueo de la vía produce un déficit de energía en todos los tejidos que dependen de ella.

2 PARCIAL BIOQUÍMICA - 2018-1 En condiciones anaeróbicas el piruvato formado en el último paso de la glicólisis se oxida a acetato (acetil-CoA), el cual entra en el ciclo de Krebs y se oxida a CO2 y H2O. Muchos organismos regeneran el NAD+ transfiriendo los electrones del NADH al piruvato y formando lactato (reducción del piruvato al lactato. Otros organismos como la levadura regeneran el NAD+ mediante la reducción de piruvato a etanol y CO2.

Fermentación alcohólica. *) Tipos de fermentación. La fermentación láctica: Se lleva a cabo por organismos procariontes (bacterias), y el producto final es ácido láctico y bióxido de carbono - La fermentación de un mol de glucosa genera dos moles de ácido láctico - La fermentación láctica es una ruta metabólica anaeróbica que ocurre en la matriz citoplásmica de la célula, en la cual se fermenta la glucosa (se oxida parcialmente)2 para obtener energía metabólica y un producto de desecho que principalmente es el ácido láctico3 (fermentación homoláctica). Además de otros ácidos (fermentación heteroláctica). Se trata de un proceso biológico en el que los azúcares presentes en el medio (generalmente azúcares de seis carbonos como son la glucosa, galactosa y fructosa) se transforman en ácido láctico. La fermentación alcohólica: se desarrolla a través de hongos microscópicos (levaduras) - El producto final es el alcohol etílico y dióxido de carbono - La fermentación alcohólica es un proceso biológico de fermentación en plena ausencia de oxígeno (- O2), originado por la actividad de algunos microorganismos que procesan los hidratos de carbono (por regla general, azúcares: por ejemplo, la glucosa, la fructosa, la sacarosa, es decir, cualquier sustancia que tenga la forma empírica de la glucosa, es decir, una hexosa) para obtener como productos finales: un alcohol en forma de etanol (cuya fórmula química es: CH3-CH2-OH), dióxido de carbono (CO2) en forma de gas y moléculas de adenosín trifosfato (ATP) que consumen los propios microorganismos en su metabolismo celular energético anaeróbico. La fermentación butírica: Es la conversión de los glúcidos en ácido butírico por acción de bacterias en ausencia de oxígeno, se produce a partir de la lactosa con formación de ácido butírico y gas - Se caracteriza por la aparición de olores pútridos y desagradables. La fermentación acética: es la fermentación bacteriana por Acetobacter, una género de bacterias aeróbicas, que transforma el alcohol etílico en ácido acético Glucoquinasa: Isozima en el hígado - Km más alto - No inhibido por glucosa-6-P - ¿Por qué? El hígado sirve para modular el azúcar en la sangre. Descripción general de la glucólisis. Durante la fase de glucólisis que consume energía, se consumen dos ATP, transfiriendo dos fosfatos a la molécula de glucosa. La molécula de glucosa luego se divide en dos compuestos de tres carbonos, cada uno contiene un fosfato. Durante la segunda fase, se agrega un fosfato adicional a cada uno de los compuestos de tres carbonos. La energía para esta reacción endergónica es proporcionada por la eliminación (oxidación) de dos electrones de cada compuesto de tres carbonos. Durante la fase de liberación de energía, los fosfatos se eliminan de ambos compuestos de tres carbonos y se usan para producir cuatro moléculas de ATP.

Glicólisis Respiración celular Ciclo de Krebs Fosforilación oxidativa

ATP 2 2 26 ó 28

TOTAL DE ATPs PRODUCIDOS POR GLUCOSA:

30 o 32

2 PARCIAL BIOQUÍMICA - 2018-1 GLUCONEOGÉNESIS Gluconeogénesis “formación de un azúcar nuevo” Piruvato -> Glucosa Lugar celular: Citosol y mitocondria – Órganos: Hígado y riñón Ésta ruta proporciona glucosa en ayuno Sustratos principales: Piruvato, lactato, Aa y Glicerol. Ruta anabólica en la que se sintetiza glucosa a partir de precursores no glucídicos.

Gasto de energía: 4ATP, 2GTP, 2NADH, 3 H2O SUSTANCIAS QUE REGULAN ESTA VÍA: Enzimas: Piruvato carboxilasa, PEPcarboxicinasa, Fructosa 1,6 biPasa, Glucosa 6-Pasa. Productos: Ayuno, Acetil CoA, AMPc, ATP Hormonas: Insulina (inhibe) - Glucagón, adrenalina, glucocorticoides (activa). Estímulo: (Glucosa en sangre baja, Glucagón, ATP, Citrato, Acetyl Co A, Piruvato, Lactato, Alanina, OAA) Inhibición: (Glucosa en sangre alta, Insulina, Carga de baja energía, Fructosa - 2,6 – bisfosfato) Tres sustancias importantes: Lactato (glucólisis anaerobia) Alanina Glicerol 3-fosfato -

El Lactato y la Alanina pasan directamente a Piruvato mientras que el Glicerol 3-fosfato pasa a Fosfoenolpiruvato antes de llegar a Piruvato. (Citoplasma) De Piruvato pasa a Oxaloacetato (Mitocondria) Como el Oxaloacetato debe regresar al citoplasma, pasa a Malato mediante la enzima Piruvato carboxilasa (Enzima ABC: ATP, Biotina, CO2) De Malato pasa a Oxaloacetato (Citoplasma) De Oxaloacetato pasa a Fosfoenolpiruvato mediante la Fosfoenol piruvato carboxilasa (PEP), éste proceso usa GTP y deja GDP De Fosfoenolpiruvato pasa a Glicerol 3-fosfato De Glicerol 3-fosfato pasa a Fructosa 1,6-bifosfato De Fructosa 1,6.bifosfato pasa a Fructosa 6-fosfato mediante la Fructosa 1,6-bifosfatasa, liberando Pi De Fructosa 6-fosfato pasa a Glucosa 6-fosfato mediante la Fosfoglucosa isomerasa De Glucosa 6-fosfato pasa a Glucosa mediante Glucosa 6 fosfatasa liberando Pi

Enzima; molécula. *) Ayuno Sigue activa la gluconeogénesis a partir de lactato y alanina, pero ésta vía recupera únicamente la glucosa que previamente había sido convertida en lactato y alanina en los tejidos periféricos. El ayuno prolongado aumenta el acetil-CoA y éste estimula la Piruvato Carboxilasa y por lo tanto la gluconeogénesis, al mismo tiempo que inhibe la Piruvato Deshidrogenasa. Si se toman los ácidos grasos en la gluconeogénesis se producen cuerpos cetónicos pero si el cerebro los usa como combustible puede ocurrir una acidosis cetogénica *) Diferencias entre: Piruvato carboxilasa y piruvato carboxiquinasa

2 PARCIAL BIOQUÍMICA - 2018-1 Piruvato carboxilasa: es una enzima implicada en la gluconeogénesis que cataliza la conversión de piruvato en oxalacetato de forma dependiente de adenosín trifosfato (ATP) y biotina. La enzima emplea acetil-CoA como activador alostérico. Se trata de una enzima clave en una reacción anaplerótica, es decir, aquella que interviene en mantener en concentración suficiente los diversos componentes del ciclo de Krebs, ruta metabólica que vertebra el metabolismo. Piruvato carboxicinasa: Cataliza la reacción de conversión del oxaloacetato en fosfoenolpiruvato y dióxido de carbono CO2 consumiendo GTP. Mientras que la mayoría de reacciones de la gluconeogénesis pueden utilizar las enzimas de la glicólisis para catalizar las reacciones en sentido opuesto, la reacción catalizada por la piruvato quinasa es irreversible. Las enzimas piruvato carboxilasa y fosfoenolpiruvato carboxiquinasa proporcionan una ruta alternativa para invertir la reacción de la piruvato quinasa. *) Las reacciones anapleróticas son aquellas que proporcionan intermediarios del ciclo de los ácidos tricarboxílicos (TCA, del inglés) o ciclo del ácido cítrico o ciclo de Krebs. Explicado con un ejemplo, cuando las moléculas del ciclo de Krebs se reclutan para su uso en vías sintéticas, deben reabastecerse de nuevo para que el ciclo pueda seguir funcionando. Las vías y las reacciones que reponen las moléculas de la ruta se conocen como "reacciones anapleróticas". Por ejemplo, la carboxilación de oxalacetato que forma piruvato repone el oxalacetato retirado del ciclo para participar en la síntesis de nucleótidos o en la gluconeogénesis.1 El malato se forma en el citosol de la célula por la acción de la fosfoenolpiruvato carboxilasa (PEP carboxilasa) y la malato deshidrogenasa, y una vez dentro de la matriz mitocondrial, puede ser empleado para obtener piruvato (reacción catalizada por la enzima málica) o ácido oxalacético. Ambos productos pueden entrar en el ciclo de Krebs. Dado que se trata de un ciclo, la formación de cualquiera de sus intermediarios puede servir para rellenar el ciclo entero y mantener todos sus substratos al máximo. El término anaplerótico tiene su origen en el griego antiguo y significa rellenar. Hay cuatro reacciones clasificadas como anapleróticas, aunque la producción de oxalacetato a partir de piruvato es probablemente la más importante fisiológicamente. Desde

A

Reacción

Notas

Piruvato

oxalacetato

Esta reacción es catalizada por la piruvato carboxilasa, una enzima activada por Acetil-CoA, piruvato + CO2 + H2O + indicando una falta de oxalacetato. ATP -> oxalacetato + El Piruvato puede también ser convertido en L+ ADP + Pi + 2H malato, otro intermediario, mediante una vía similar.

Aspartato

oxalacetato

aspartato + α- Esta reacción es reversible pudiendo formar cetoglutarato -> oxalacetato a partir de aspartato en una reacción oxalacetato + glutamato de transaminación, vía aspartato aminotransferasa.

αcetoglutarato

glutamato + NAD+ + + H2O -> NH4 + α- Esta reacción cetoglutarato + NADH + deshidrogenasa. H+ .

Glutamato

β-oxidación de ácid os grasos

succinil-CoA

-

está catalizada por

la glutamato

Cuando se oxidan ácidos grasos de cadena impar, se forma una molécula de succinil-CoA por cada ácido graso. La enzima final es la metilmalonil-CoA mutasa.

Bloqueo o deficiencia de Piruvato carboxilasa, Fructosa 1,6-bifosfato o Glucosa 6-fosfato = HIPOGLICEMIA Hay tres reacciones de la glucólisis que son prácticamente irreversibles in vivo y que NO pueden utilizarse en la gluconeogénesis: la conversión de glucosa en glucosa 6-fosfato por la hexoquinasa, la fosforilación de la fructosa 6fosfato a fructosa 1,6-bisfosfato por la fosfofmctoquinasa-1 y la conversión del fosfoenolpiruvato en piruvato por la piruvato quinasa.

2 PARCIAL BIOQUÍMICA - 2018-1 Ciclo glucosa-Alanina

Alanina + a-cetoglutarato -> Piruvato + Glutamato

Papel en el reciclado de α-cetoácidos entre músculo y el hígado. Es un mecanismo de transporte de NH4+ al hígado. El grupo amino transportado por la Alanina finaliza en el amoníaco o en el aspartato, y puede emplearse para la biosíntesis de urea (que sólo tiene lugar en el hígado). Por lo tanto, el ciclo glucosa-Alanina es un mecanismo para el transporte de nitrógeno desde el músculo hasta el hígado. El ciclo glucosa-Alanina es particularmente activo en ayuno prolongado. Proporciona aminoácidos como combustible cuando se necesita. Los esqueletos carbonados se usan como precursores gluconeogénicos. Ciclo de Cori Ciclo de reacciones en el que se incluye la conversión de glucosa en lactato en el músculo y la conversión de lactato en glucosa en el hígado. HÍGADO (Gluconeogénesis) 2 Lactato mediante LDH 2 Piruvato, éste mediante 6 ATP Glucosa

MÚSCULO (Glucólisis) 2 Lactato 2 Piruvato mediante LDH Glucosa mediante 2ATP

LDH: lactato deshidrogenasa RUTA DE LAS PENTOSAS FOSFATO (Para la oxidación de la glucosa) Ruta metabólica que utiliza glucosa para generar NADPH y ribosa. Lugar celular: Citosol. Hormonas: Insulina (activa). NO utiliza ni produce ATP Las células en rápida división, tales como las de la médula ósea y la mucosa intestinal, así como las de los tumores, utilizan la pentosa ribosa 5-fosfato para producir RNA, DNA y coenzimas tales como ATP, NADH, FADH2 y coenzima A. Los tejidos que llevan a cabo activamente la síntesis de ácidos grasos (hígado, tejido adiposo, glándula mamaria lactante) o la síntesis de colesterol y hormonas esteroideas (hígado, glándulas adrenales, gónadas) requieren el NADPH proporcionado por esta ruta. La fase oxidativa produce pentosas fosfato y NADPH (Irreversible) La glucosa entra a la célula y para que no pueda salir se fosforila. - La Glucosa pasa a Glucosa 6-fosfato mediante Hexoquinasa (se encuentre en todos los tejidos) y la Glucoquinasa (se encuentra en el páncreas y el hígado). - La Glucosa 6-fosfato pasa a 6-Fosfoglucolactona mediante Glucosa 6-fosfato deshidrogenasa. Usando NADP y dejando NADPH. - La 6-Fosfoglucolactona pasa a 6-Fosfogluconato mediante la 6-Glucolactonasa. - La 6-Fosfogluconato pasa a Ribulosa 5-fosfato mediante 6-Fosfogluconato deshidrogenasa. Usando NADP y dejando NADPH y CO2 La fase no oxidativa recicla las pentosas fosfato a glucosa 6-fosfato (Reversible) -

La Ribulosa 5-fosfato pasa a 1) Xilulosa 5-fosfato mediante la Ribulosa 5-fosfato epimerasa y a 2) Ribosa 5fosfato mediante la Ribulosa 5-fosfato isomerasa.

2 PARCIAL BIOQUÍMICA - 2018-1 -

La 1) Xilulosa 5-fosfato pasa a Sedoheptulosa 7-fosfato mediante Transcetolasa (ésta enzima necesita cofactor Tiamina). La Sedoheptulosa 7-fosfato pasa a Eritrosa 4-fosfato mediante Transcetolasa. La Eritrosa 4-fosfato pasa a Gliceraldehído 3-fosfato mediante Transaldolasa y posteriormente a Fructosa 6fosfato. La 2) Ribosa 5-fosfato pasa a Gliceraldehído 3-fosfato mediante Transcetolasa y posteriormente a Fructosa 6fosfato.

El NADPH sirve como coenzima para la síntesis de ácidos grasos y para regenerar al glutatión cuando está reducido para que de este modo participe en la detoxificación de los radicales libres dentro de los glóbulos rojos. La ribosa sirve para formar a las pentosas utilizadas para la síntesis de ácidos nucléicos y nucleótidos. La primera fase de la ruta de las pentosas fosfato consiste en dos oxidaciones que convierten la glucosa 6-fosfato en ribulosa 6-fosfato y reducen el NADP + a NADPH. La segunda fase comprende pasos no oxidativos que convierten pentosas fosfato en glucosa 6-fosfato, la cual empieza de nuevo el ciclo. La transcetolasa (con TPP como cofactor) y la transaldolasa catalizan la interconversión de azucares de tres, cuatro, cinco, seis y siete carbonos, con la conversión reversible de seis pentosas fosfato en cinco hexosas fosfato. Un defecto genético de la transcetolasa que disminuye su afinidad hacia el TPP agrava el síndrome de WernickeKorsakoff. La entrada de la glucosa 6-fosfato en la glucolisis o en la ruta de las pentosas fosfato está determinada mayoritariamente por las concentraciones relativas de NADP+ y NADPH. 595. GLUCOGÉNESIS, GLUCOGENOSINTESIS O GLUCOGENOGÉNESIS Lugar celular: citosol hepático y muscular. Función principal: Formación de glucógeno a partir de la glucosa. Características principales: - Almacenar glucosa en forma de glucógeno en tejidos. - En el hígado esta vía está acoplada con la glucogenólisis para regular la glicemia. - En el músculo es fuente de energía. - Proporciona una respuesta rápida ante una demanda de energía de tipo inmediato Glucosa + ATP + UTP + (Glucógeno)n → (Glucógeno)n+1 + UDP + ADP + 2Pi - Primero: la Glucosa es transformada en Glucosa-6-fosfato, gastando una molécula de ATP. Glucosa + ATP → glucosa-6-P + ADP La reacción es catalizada por la enzima Glucoquinasa en el hígado y por la enzima Hexoquinasa en el músculo. - Segundo: a continuación se transforma la Glucosa-6-fosfato en Glucosa-1-fosfato. Glucosa-6-P → glucosa-1-P La reacción es catalizada por la enzima Fosfoglucomutasa. -

Tercero: la Glucosa-1-fosfato reacciona con UTP, para producir Uridin difosfato glucosa (UDP-glucosa) y Pirofosfato (PPi). La reacción es catalizada por la enzima UDP-glucosa pirofosforilasa Glucosa-1-P + UTP → UDP-glucosa + PPi -

Cuarto: la enzima Glucógeno sintasa va uniendo UDP-glucosa a través de enlaces glicosídicos α (1-4), para formar el Glucógeno.

2 PARCIAL BIOQUÍMICA - 2018-1 (Glucosa)n + UDP-glucosa → (Glucosa)n+1 + UDP

-

Finalmente: la enzima de ramificación transfiere un segmento de siete residuos de largo de una cadena en crecimiento, a un nuevo punto de ramificación (generalmente a cuatro residuos de otra ramificación) a través de un enlace glucosídico α (1-6).

La enzima glucógeno sintasa, no puede formar un enlace entre dos moléculas aisladas de glucosa. Es decir debe agregarse a una cadena ya existente con enlaces α (1-4). Para lograr entonces comenzar la síntesis se necesita un cebador (primer o iniciador). En este caso el grupo hidroxilo de una tirosina específica de la proteína glucogenina cumple este fin. La síntesis comienza enlazando un residuo de glucosa con el hidroxilo de la tirosina y luego los otros residuos se agregan en forma sucesiva al primero. La propia molécula de glucogenina actúa como catalizador, hasta la unión de ocho moléculas de glucosa. Luego comienza a funcionar la glucógeno sintasa. SUSTANCIAS QUE REGULAN ESTA VÍA: Enzimas: Glucógeno sintasa Sustratos: Glucosa 6-P (activa), ATP Productos: Glucógeno, UDP Hormonas: Insulina (activa) Glucagón, Adrenalina (inhibe).

Gasto de energía: proceso endergónico Formación de glucosa 6-P 1ATP Formación de UDP glucosa 1 UTP = 1ATP Total 2ATP

¿Por qué no almacenar Glucosa-6-P? Porque la presión osmótica de una sustancia depende del número de moléculas libres en esta. Al haber muchas moléculas de G-6-P, la presión osmótica aumentaría demasiado y la célula se hincharía y destruiría. Al almacenar pocas moléculas grandes de glucógeno la presión osmótica se elevaría niveles despreciables. Impor...