Práctica 6 SINTESIS DEL ÁCIDO ACETILSALICILICO PDF

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Sintetizar y caracterizar uno de los analgésicos más comunes: el ácido acetilsalicílico....

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Uni v e r s i d a dAut ónomad eCoa hui l a F a c u l t a ddeCi e nc i a sQuí mi c a s

La bor a t or i odeQuí mi c aOr gá ni c aI I M. C. J o s éGu a d a l u p eF u e n t e sAv i l é s

I n ge n i e r í aQu í mi c a

PRÁCTI CA6 : SI NTESI SDELÁCI DOACETI LSAL I CI LI CO.

Eq u i p o# 1 · · · · ·

Z ul e maAn a y a n z í nOr t aSa l o mó n Xi me naRa mí r e zOr du ña Án ge l aMi c he l Gut i é r r e zL e a l I l s eMe l i s s aAl v a r a doEs q ui v e l En r i qu eAl e j a n dr oDe l ga doDur ón

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OBJETIVO. Sintetizar y caracterizar uno de los analgésicos más comunes: el ácido acetilsalicílico. INTRODUCCIÓN. A lo largo de la historia, se han utilizado muchos productos naturales para curar enfermedades obtenidos de plantas, de animales o de minerales. Por otra parte, se han realizado transformaciones químicas sobre estos compuestos naturales, a fin de obtener compuestos de mayor utilidad o con menores efectos secundarios. Un ejemplo lo constituyen los analgésicos, compuestos que se emplean para reducir el dolor, o los antipiréticos, que disminuyen la fiebre. Derivado del ácido 2-hidrobenzoico o ácido salicílico, obtenido generalmente de la corteza

de sauce,

El

ácido

acetilsalicílico

es

el

éster acetilado

más potente y menos irritante que por vía endovenosa se administra en forma de salicilato de lisina (sal soluble que en la sangre libera lisina y ácido salicílico). Este se absorbe rápidamente en el estómago y primera porción del tubo digestivo. El ácido acetilsalicílico es el fármaco prototipo de los salicilatos que pertenece al grupo de analgésicos antitérmicos y antiinflamatorios no esteroideos. Tiene acción analgésica, antiinflamatoria y antipirética como el resto de los fármacos de su grupo, pero la eficacia relativa puede ser diferente en comparación con los distintos derivados. Se suele usar en cefaleas, artralgias, mialgias y dolores moderados. También actúa como antiagregante plaquetario.

Como antipirético el ácido acetilsalicílico ejerce su efecto a dos niveles: aumenta la disipación térmica mediante vasodilatación (acción poco significativa) y actúa sobre el termostato hipotalámico, que es el centro regulador de la temperatura del organismo. Como antiinflamatorio posee efecto inhibidor de la síntesis de prostaglandinas a partir del ácido araquidónico. El efecto analgésico del ácido acetilsalicílico parece deberse a efectos indirectos sobre el sistema nervioso central, al disminuir la síntesis de prostaglandinas por lo que la aspirina reduce la percepción del dolor. También posee propiedades antitrombóticas, al bloquear de forma irreversible la síntesis de tromboxano en las plaquetas humanas. El ácido acetilsalicílico se prepara por acetilación del ácido salicílico mediante un proceso denominado esterificación. La esterificación consiste en la reacción de un grupo carboxilo (-COOH) y un grupo hidroxilo (-OH) para formar un grupo éster (–COOR). En este caso la fuente del grupo –OH es el fenol del ácido salicílico, y el grupo acetilo (COCH3) proviene del anhídrido acético. La reacción requiere catálisis ácida:

Durante la acetilación se forma también una pequeña cantidad de producto polimerizado, debido a la presencia de un grupo carboxilo y de un grupo hidroxilo en la misma molécula. El AAS reacciona con el bicarbonato de sodio (NaHCO 3) para dar la sal sódica soluble en agua, mientras que el producto polimerizado no reacciona. Gracias a esta diferencia de comportamiento entre el producto polimerizado y el ácido acetilsalicílico, podremos purificar la “aspirina” obtenida. La impureza más común será, sin embargo, el propio ácido salicílico que provendrá de una acetilación incompleta o de la hidrólisis del producto durante su aislamiento. La presencia de producto hidrolizado se detecta fácilmente por el olor a ácido acético y se puede analizar mediante ensayo con FeCl 3, en el denominado ensayo de fenoles.

Mecanismo de reacción:

PROCEDIMIENTO ▪Etapa de síntesis 1. En un Erlenmeyer, colocar y pesar 2g de ácido salicílico y añadir 5ml de anhidrido acético. 2. Adicionar 5 gotas de ácido sulfúrico concentrado agitar hasta disolución. 3. Calentar en un baño de agua a 85-90C° durante 10min, agitando. (una vez que completado el tiempo de calefacción, enfriar a temperatura ambiente). 4. Colocar el matraz de reacción en recipiente con hielo para enfriamiento de la reacción. 5. Filtrar el contenido del matraz al vacío y lavar con agua helada para arrastrar los cristales. 6. Pasar los cristales de ácido acetil salicílico bruto a un vaso de precipitado, y añadir 25ml de una solución saturada de Bicarbonato de sodio. 7. Filtrar el contenido del matraz separando el polímero formado. 8. En un vaso de precipitado, preparar una disolución de 3.5ml de HCl en 10ml de agua destilada. 9. Verter el filtrado cuidadosamente sobre esta disolución. 10. Enfriar en baño de hielo para favorecer la cristalización completa. 11. Filtrar al vacío el ácido acetil salicílico precipitado. ▪Ensayo del cloruro férrico 1. En una placa con celdillas se coloca un poco de AAS obtenido, un poco de AAS impuro y un poco de AAS comercial. 2. Se le añaden dos gotas de cloruro férrico y anotar las observaciones. ▪Reacción con almidón 1. En una placa con celdillas se coloca un poco de AAS obtenido, un poco de almidón comercial y un poco de Aspirina comercial. 2. Añadir unas gotas de la solución de yodo/yoduro, anotar resultados.

DIAGRAMA DE FLUJO.

PROPIEDADES FÍSICAS Y QUÍMICAS

Reactivo

Propiedades físicas

Propiedades químicas

H2SO4

Líquido aceitoso, inodoro e incoloro a condiciones normales. Toma un ligero olor picante en caliente. Masa molar: 98.08 g/mol. Punto fusión (a 1 atm, al 93%): -32°C. Punto de ebullición (a 1 atm, al 95%): 290°C. Presión de vapor (a 146°C): 1 mmHg. Densidad de líquido (agua=1): 1.84 (al 98%).

pH (solución acuosa al 1 N): 0.3 Solubilidad en agua: 100%

Aspirina comercial

Sólido blanco. Fórmula molecular: C7H6O3. Masa: 138,12. Punto de fusión/punto de congelación: 135-144°C. Punto de ebullición: 211°C. Punto de inflamación: 250°C. Líquido, incoloro y con fuerte olor a vinagre, picante. Punto de ebullición: 139,60°C. Punto de fusión: -73°C. Presión de vapor a 20°C: 0.5 kPa. Densidad relativa (agua=1): 1,083.

pH: ~3,5. Acidez (pKa): 4,19.

Sol. Acuosa saturada de NaHCO3

Peso molecular: 84, 01. Punto de fusión: Comienza a perder dióxido de carbono a 50°C; 270°C. Densidad relativa: 2,159.

Solubilidad en agua: Moderada (8,7 g/100 g solución; 9,6 g/100 g agua a 20°C) Solubilidad en otros líquidos: Ligeramente soluble en etanol. pH: 8,3 (solución 0,1 M a 25°C)

Ácido salicílico

Sólido, blanco e inodoro.

pH: 2,4 (disolución saturada).

Anhídrido acético

pH: 3 (10 g/l, 20°C). Solubilidad en agua y otros disolventes: 12,00% en agua. Puede producirse una reacción violenta.

Punto de fusión: 158-161°C. Punto de inflamación: 157°C. Presión de vapor a 20°C: Menor a 1 mmHg. Densidad relativa de vapor (aire=1): 4,8. Densidad relativa (agua=1): 1,443. Sólido (polvo), blancoamarillo claro, inodoro.

Solubilidad en agua: 0,2% a 25°C. Solubilidad con otros disolventes: Acetona.

Sol. de I2

Sólido, gránulos, morado, picante. Punto de fusión: 180°C. Punto de ebullición: 114°C. Presión de vapor a 25°C: 0.04 kPa. Densidad relativa de vapor (aire=1): 8,8. Densidad relativa (agua=1): 4,933.

pH: 5,4 (solución saturada). Solubilidad en agua a 20°C: 0,03 g en 100 ml. Solubilidad en otros disolventes: Parcialmente soluble en acetona. Soluble en metanol.

FeCl3

Sólido, opaco de color café rojizo. Punto de ebullición: 316°C. Punto de fusión: 306°C. Presión de vapor a 20°C: 1 hPa. Densidad relativa (agua=1): 2.9. Solubilidad en agua y otros disolventes: 80% a 20°C.

pH: ~1 (agua: 200 g/l, 20°C)

Almidón comercial

TOXICIDADES

pH: 5,5 – 7,5. Insoluble.

Reactivos H2SO4

Toxicidades Es corrosivo, puede causar severa irritación, quemaduras severas, profundas y dolorosas en caso de contacto en cualquier parte del cuerpo. Pueden producir daños irreversibles.

Aspirina Comercial

Puede tener moderados efectos tóxicos si se consumen en cantidades suficientemente grandes, por ejemplo, causaría irritación en el tracto gastrointestinal. Puede ser mortal si se ingiere igualmente en cantidades grandes. · El contacto con los ojos puede causar irritación. · El contacto con material seco puede causar irritación. En caso de inhalación puede causar irritación en las vías respiratorias. Substancia sumamente corrosiva y el contacto puede causar graves irritaciones y quemaduras en la piel y los ojos, con la posibilidad de daño ocular. Al igual su inhalación puede irritar la nariz, garganta y boca.

Anhídrido acético

Sol. Acuosa saturada de NaHCO3

Ácido salicílico

Remediaciones En caso de contacto en alguna área del cuerpo lavar con abundante agua o con bicarbonato de sodio 5% mínimo durante 15 minutos, en cualquiera de los casos avisar a un médico y trasladar urgentemente al afectado a un centro hospitalario. En caso de pérdida del conocimiento, nunca dar a beber ni provocar el vómito. Lavar los ojos con abundante agua durante al menos 15 minutos y cualquier zona afectada. Salir al aire libre. Si no respira, dar respiración artificial. De no ser el caso, conseguir atención médica.

En caso de síntomas o posible sobreexposición, se recomienda la evaluación por un alergista cualificado, con una cuidadosa historia de exposiciones y pruebas especiales. Sustancia no tóxica para la salud. Enjuagar la zona afectada En caso de contacto ocular puede durante 15 minutos, causar irritación, conjuntivitis manteniendo al afectado en química, en contacto con la piel un ambiente fresco y causa irritación en la piel e abierto. hipersensibilidad. No se prevé efectos adversos. La inhalación puede causar irritación Si el paciente está del tracto respiratorio, puede causar consciente, hacer ingerir quemaduras en la piel, especialmente agua o leche lo más pronto si esta se encuentra húmeda. Al posible. No provocar el tomar contacto con los ojos causa vómito. Enjuagar irritación y dolor. Al ingerirse causa rápidamente con abundante náuseas y vómitos. cantidad de agua y Recurrir a un Centro de Intoxicación.

Almidón comercial Sol. de I2

FeCl3

Este producto no presenta efectos mayores sobre humanos, no es tóxica. No presenta riesgos. Puede generar irritación y quemaduras por contacto. Suele ser muy peligroso por ser irritante, causa inflamación en los ojos, o cualquier parte que haya tenido contacto. Causar reacción alérgica en caso de ingestión e inhalación.

Irritación y ardor en los ojos, en contacto con la piel también causa irritación y enrojecimiento de la piel, en caso de inhalación e ingestión puede provocar irritación de las vías tracto respiratorio, dolor de cabeza, vomito y diarrea.

No presenta riesgos. Buscar atención médica de inmediato. Lavar inmediatamente los ojos o cualquier zona afectada con abundante agua por al menos durante 15 minutos. Trasladar a la víctima al aire fresco. Si la persona no respira, dar respiración artificial. En caso de emergencia, dar asistencia médica. Lavar suavemente con agua corriente durante 15 minutos las áreas expuestas. No induzca el vómito, si la persona esta inconsciente.

OBSERVACIONES. La síntesis del ácido acetilsalicílico conlleva un proceso en cual una vez obtenido el producto se debe someter a una purificación la cual es cuando se añade el bicarbonato de sodio haciendo precipite el subproducto polimerizado; posteriormente purificado y filtrado se hace precipitar en solución de ácido clorhídrico para obtener los cristales de AAS puros. Los cambios de temperatura son factor importante para la correcta síntesis del compuesto activo.

RESULTADOS Y DISCUSIONES.

Con base en los resultados obtenidos, podemos observar que para la síntesis de aspirina se utilizan dos reactivos de gran importancia: el Anhídrido acético y el Ácido salicílico. La utilización de estos dos reactivos es vital ya que aportan el anillo y grupos carbonilos característicos de la molécula deseada, la cual se desarrolla por un mecanismo de esterificación en la que la acetilación del AAS proveniente del anhidrido acético. La adición del bicarbonato de sodio al producto ocasiona la formación de la sal soluble del compuesto lo que a su vez ocasiona la precipitación de la impureza del subproducto presente en forma de polímero el cual procede de una reacción incompleta de los compuestos de partida o de la hidrólisis del producto durante el proceso de purificación. La precipitación en medio acido del AAS asegura la mínima o nula presencia de contaminantes en el compuesto producido ya que el AAS no es soluble en medios ácidos debido a las características de la molécula. El catalizador más efectivo es el ácido sulfúrico ya que extrajo con mayor efectividad el hidrógeno del anillo fenólico, para formar el fenóxido respectivo, o bien el ion salicilato, de manera que la reacción siguiente con el anhídrido acético se dio a mayor velocidad. En esta práctica para el análisis de compuesto activo se utilizó la identificación de fenoles por medio del FeCl3. En la reacción el Fe se une al grupo fenóxido. Los iones fenóxido son aún más reactivos que los fenoles hacia la sustitución aromática electrófila, ya que tienen una carga negativa reaccionando con electrófilos para formar complejos (en este caso Fe). Esta respuesta se debe al ataque producido por el Ion cloruro al hidrogeno del grupo hidroxilo provocando una ruptura de enlace y la unión del grupo fenóxido al hierro y así considerando que las disoluciones de fenoles presentan coloración. Se realizo un análisis por el método del yodato-yoduro al producto obtenido el cual este nos produce un color azul en presencia de ácidos orgánicos débiles, así mismo al aparecer el color azul nos indico que el ácido acetil salicílico es de carácter acido débil.

CONCLUSIÓN

El control de calidad en el área farmacéutica es un factor primordial para determinar y asegurar el cumplimiento de los estándares sanitarios y fisicoquímicos establecidos por las farmacopeas y las diversas normas de calidad. La producción de AAS como analgésico de primera línea es de vital importancia ya que al ser un medicamento sin control y de acción inmediata, auxilia en diversos malestares físicos en las personas; el conocimiento del mecanismo y sus subproductos nos brinda información para la identificación de desviaciones en su fabricación y así evitar la distribución de medicamentos fuera de las normas.

CUESTIONARIO 1. ¿Por qué se extendió el uso del ácido acetilsalicílico y no el del ácido salicílico? El ácido salicílico es muy irritante y sólo se puede utilizar en aplicación externa (uso tópico). Por esta razón, se han sintetizado para su uso generalizado algunos de sus derivados: ésteres del ácido salicílico, obtenidos de sustituciones dentro del grupo carboxilo, y los ésteres de salicilato de ácidos orgánicos, (la sustitución se efectúa en el grupo hidroxilo). 3. Describa dos posibles rutas sintéticas de este producto, indicar mecanismo. Usando piridina:

Usando acetato de sodio:

3. Describa un método de producción industrial de la aspirina. 1. Carga (materias primas): Comienza la operación de carga con ácido salicílico y anhidrido acético, estas son las materias primas que se utilizan para la producción de ácido acetilsalicílico. 2. Reacción: En un reactor se aplican las condiciones físicas y químicas necesarias para reafirmar que la aversión de acetilación sea completa mediante el proceso (esterificación). En otras variantes del proceso, la reacción se lleva a cabo en un disolvente inerte, como CCl4, ácido acético, benceno, tolueno, etc. 3. Filtración: El ácido acetilsalicílico liquido reaccionado pasa a través de un filtro, para retener cualquier impureza y el producto sea puro; este filtro es preparado con zeolita o tierra filtrante. Antes de la filtración se calentará el cristalizador designado con agua caliente y la línea de filtración con vapor. 4. Cristalización: Se consigue el tamaño y la forma de los cristales mediante un enfriamiento programado. En este proceso, se utiliza un enfriamiento rápido, lo cual genera cristales de un menor tamaño. 5. Centrifugación: Se separa el ácido acetilsalicílico del líquido madre (ácido acético y residuos de ácido acetilsalicílico) lavar y secar los cristales. En esta etapa del proceso se lleva a cabo una recirculación de ácido acético, este subproducto es trasladado nuevamente al reactor porque aún puede ser utilizado, de esta forma no se generan perdidas a la planta de producción. 6. Secado: Se secan los cristales extrayendo toda la humedad existente en el ácido acetilsalicílico. 7. Tamizado: Se deben seleccionar o clasificar el tamaño de las partículas. El ácido acetilsalicílico se mantiene temporalmente en la zona de aislamiento hasta que se realiza el correspondiente análisis químico y físico para determinar su calidad. Una vez que se determina el tamaño de partícula (medición del tamaño de partícula) y se compara con los requisitos del cliente, se homogeneiza el producto. 8. Homogeneizado: Es entregar el producto física y químicamente igual, este instrumento de homogeneización se usa para dispersar los componentes en una partícula de tamaño uniforme.

9. Molino: Se reduce el tamaño de las partículas de acuerdo a los requerimientos del cliente. El mecanismo de un molino ayuda a triturar el ácido salicílico anteriormente homogeneizado a través de la polea. 10. Granulador: Se compactan las partículas finas y se les da el tamaño de acuerdo a los requerimientos del cliente. Antes de iniciar la granulación de un producto, esta máquina debe estar completamente limpia y tenga la mínima posibilidad de fugas en sus diferentes partes por donde va a hacer su recorrido el producto. 11. Control de impurezas: Se asegura mediante inspección física, que el producto esté libre de cualquier partícula extraña. 12. Empaque: Se procura reservar y asegurar las condiciones de calidad del producto terminado. Los materiales e insumos deben estar correctamente rotulados y situados. Verificando que la marca y el número de lote tengan una impresión correcta. El producto limpio es revisado por Control de Calidad área encargada de aprobar o rechazar el cartón antes de sellar. El producto se guarda en bolsas BigBags, de este modo se preservan las condiciones físicas y químicas del producto así,Q como de la presentación 13. Embarque: Es preciso verificar que el producto sea transportado de forma estrictamente segura y libre de anomalías. 4. ¿Qué reacción ocurriría si en lugar de adicionar acido, como catalizador, se adicionará una base? La reacción entre un ácido y una base por conocimiento general ocasiona una reacción de neutralización la cual desencadena una sal y su posterior agua como subproducto; por otro lado, la hidrolisis básica de ésteres ocasiona carboxilatos como productos lo cual es la saponificación de la molécula. Como ejemplo se presenta la primera reacción que ocurre al adicionar NaOH a la disolución de AAS. es la reacción de equilibrio ácido base entre el protón del grupo carboxilo del sustrato y el NaOH, obteniéndose como producto al acetil salicilato de sodio (ASNa). Posteriormente, al agregar nuevamente NaOH en cantidades equimolares a la concentración de ASNa, se lleva a cabo la reacción de hidrólisis del grupo éster del ASNa para generar salicilato de sodio (SNa) y acetato de sodio como productos de reacción.

5. Consulte el punto de fusión de isómeros, orto, meta y para del ácido hidroxibenzoico y explique a que se deben esas diferencias. ácido 3-hidroxib...