Resumen de sintesis del grupo hem PDF

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Sintesis y catabolismo de hem ...

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UNIVERSIDAD UTE BIOQUIMICA Nombre: Karen Espinoza Cruz Fecha: 2019-06-11 Curso: 1° Medicina “A”

Síntesis de hemo El grupo hemo, un constituyente de la hemoglobina, la mioglobina y los citocromos, se sintetiza en la mayoría de las células del organismo. El hígado es la principal fuente no eritrocitaria de su síntesis. El grupo hemo es una porfirina, ucompuesto cíclico que contiene 4 anillos pirrólicos unidosentre sí por puentes metenilo. Se sintetiza a partir de glicin y succinil-coenzima A, que se condensan para formar 5-aminolevulinato (5-ALA). Esta reacción está catalizada por la 5-ALA sintasa, localizada en las mitocondrias, y es la etapa limitante en la síntesis del grupo hemo. Posteriormente, en el citosol, 2 moléculas de 5ALA se condensan para formar una molécula que contiene un anillo pirrólico, el porfobilinógeno (PBG). Luego, 4 moléculas de PBG se combinan para formar un compuesto tetrapirrólico lineal que posteriormente se cicla y da lugar a uroporfirinógeno III y después a coproporfirinógeno III. Las etapas finales de la vía suceden de nuevo en las mitocondrias, donde una serie de descarboxilaciones y oxidaciones de las cadenas laterales de uroporfirinógeno III dan lugar a protoporfirina IX. En la fase final, el hierro (Fe) es añadido por la ferroquelatasa a la protoporfirina IX para formar el grupo hemo. El grupo hemo controla la velocidad de su propia síntesis inhibiendo la 5-ALA sintasa.

Catabolismo del hemo El exceso de bilirrubina causa ictericia La bilirrubina es el producto catabólico del grupo hemo. Aproximadamente el 75% deriva de la hemoglobina de hematíes viejos, que son fagocitados por células mononucleares del bazo, la médula ósea y el hígado. En los adultos normales, esto da lugar a una carga diaria de 250-350 mg de bilirrubina. La estructura en anillo del grupo hemo se escinde oxidativamente para formar biliverdina por la hemooxigenasa, un citocromo P450 (v. más adelante). A su vez, la biliverdina es reducida enzimáticamente a bilirrubina. La concentración plasmática normal de bilirrubina es inferior a 17 mmol/l (1,0 mg/dl); sin embargo, concentraciones elevadas (más de 50 mmol/l o 3 mg/dl) se reconocen clínicamente de manera fácil, porque la bilirrubina proporciona un color amarillo a la piel (ictericia) Las alteraciones del metabolismo de la bilirrubina son importantes indicadores en el diagnóstico de la enfermedad hepática.

La bilirrubina es metabolizada por los hepatocitos y excretada en la bilis Mientras que la biliverdina es hidrosoluble, paradójicamente, la bilirrubina no lo es y, por tanto, debe seguir metabolizándose antes de su excreción. Esto tiene lugar en el hígado, al cual es transportada la bilirrubina ligada a la albúmina plasmática; la captación hepática de bilirrubina está mediada por un transportador, que puede ser inhibido de forma competitiva por otros aniones orgánicos. La hidrofilia de la bilirrubina aumenta por esterificación de uno o ambos de sus ácidos carboxílicos de las cadenas laterales con ácido glucurónico, xilosa o ribosa. El diéster glucurónido es el principal conjugado y su formación es catalizada por una uridina difosfato (UDP)-glucuronil transferasa. La bilirrubina conjugada es segregada después por el hepatocito a los canalículos biliares. La bilirrubina conjugada en el intestino es catabolizada por las bacterias para formar estercobilinógeno, también conocido como urobilinógeno fecal, que es un compuesto incoloro. Sin embargo, por oxidación, el estercobilinógeno forma estercobilina (también conocida como urobilina fecal), que tiene color; la mayor parte de la estercobilina es responsable del color de las heces. Una pequeña parte de la estercobilina puede ser reabsorbida del intestino y puede ser excretada de nuevo por el hígado o los riñones. Cuadro sinóptico de las funciones hepáticas Grafico o resumen del metabolismo del etanol La ingesta excesiva de alcohol es la causa más frecuente de enfermedad hepática El etanol puede causar hepatitis alcohólica, esteatosis debida al depósito de grasa o finalmente fibrosis (denominada cirrosis), que, a su vez, puede ocasionar insuficiencia hepática. Hay más de 25.000 muertes asociadas con enfermedad hepática al año en Estados Unidos y el 40% de estas muertes guardan relación. Los signos El etanol se oxida en el hígado, principalmente por la alcohol deshidrogenasa, para formar acetaldehído, que a su vez es oxidado por la aldehído deshidrogenasa (ALDH) dando acetato. La nicotinamida adenina dinucleótido (NAD+ ) es el cofactor de ambas oxidaciones, y es reducida a NADH. Un citocromo P450, el CYP2E1, también contribuye a la oxidación del etanol, pero es cuantitativamente menos importante que la vía de la alcohol deshidrogenasa/ALDH. La lesión hepática en los pacientes que abusan del alcohol puede producirse por toxicidad del acetaldehído, que forma aductos de bases de Schiff con otras macromoléculas. La oxidación del etanol, dado que aumenta la proporción entre NADH y NAD+ , altera el potencial redox del hepatocito. Esto inhibe la oxidación de lactato a piruvato (una etapa que requiere NAD+ como cofactor). Esto crea una situación que facilita el desarrollo de acidosis láctica, y debido a que el piruvato es un sustrato para la gluconeogénesis, también hay riesgo de hipoglucemia. El riesgo de hipoglucemia aumenta en los alcohólicos cuando están en ayunas, ya que debido a su deficiente estado. La oxidación del etanol, dado que aumenta la proporción entre NADH y NAD+ altera el potencial redox del hepatocito. Esto inhibe la oxidación de lactato a piruvato (una etapa

que requiere NAD+ como cofactor). Esto crea una situación que facilita el desarrollo de acidosis láctica, y debido a que el piruvato es un sustrato para la gluconeogénesis, también hay riesgo de hipolucemia. El riesgo de hipoglucemia aumenta en los alcohólicos cuando están en ayunas, ya que debido a su deficiente estado nutricional suelen tener pocas reservas hepáticas de glucógeno. El desplazamiento de la proporción NADH/NAD también inhibe la b-oxidación de los ácidos grasos y favorece la síntesis de triglicéridos, y su exceso se deposita en el hígado (esteatosis hepática) y se segrega al plasma como VLDL. La esteatosis hepática se puede diagnosticar de forma fiable mediante ecografía del hígado cuando se observa aumento uniforme de la ecogenicidad. A menudo se asocia con elevación de las concentraciones séricas de las enzimas transaminasas, que son marcadores importantes de laboratorio de enfermedad hepática. El consumo de etanol también afecta el sistema de ubiquitina de degradación de proteínas. El consumo crónico de alcohol disminuye la actividad del proteasoma. Esto puede desregular el sistema de señalización del hepatocito, inhibiendo el transductor de la señal de Janus y la activación de la vía del factor de trascripción (JAK-STAT). La vía de JAKSTAT participa en la respuesta de fase aguda, la defensa antiviral y la reparación hepática e inflamación y su inhibición puede contribuir al desarrollo de la patología alcohólica del hígado. El descenso de la actividad proteasómica, inducida por el etanol, previene la degradación de CYP2E1, que participa en las reacciones de peroxidación; esto aumenta el estrés oxidativo y puede ser otro factor contribuyente a la patología hepática alcohólica....