Proyecto Final Ibuprofeno PDF

Preview

Summary

proyecto final de ibuprofeno...

Description

Licenciado en Química Industrial

Semestre Agosto-Enero 2021

Fundamentos de Mecanismos de Recciones Orgánicas

Producto Integrador de Aprendizaje

Síntesis del Ibuprofeno

Dra. Equipo 9

Cuarto Semestre

San Nicolas de los Garza, Nuevo León.

A 15 de diciembre del 2020

 Introducción: Los ácidos carboxílicos son de tipo de compuestos químicos, caracterizados por tener en su estructura química un grupo carboxilo, es decir un carbono unido a dos oxígenos y un hidrogeno (-COOH), un ejemplo de este tipo el ácido acético, coloquialmente conocido vinagre.

Estos ácidos son soluciones polares, y cuentan con puntos de ebullición altos debido a la fuerza de los puentes hidrogeno presentes en los enlaces O-H, pero son ácidos débiles comprados con los ácidos minerales como el ácido clorhídrico o el ácido bromhídrico. Son utilizados como aditivos, conservantes, regulador de la alcalinidad de muchos productos, para la producción de refrescos, y entre muchos otros más. En este documento se presenta mera información acerca del ácido 2-(4-isobutilfenil) propanóico, mejor conocido coloquialmente como ibuprofeno, así como dos propuestas de síntesis, una propuesta por nosotros el equipo y otra reportada en la literatura establecida por otra institución, además de mostrar su funcionamiento y posibles problemáticas ambientales.

 Historia En el año 1953, Stewart Adams, farmacéutico, y John Nicholson, químico adscrito a Boots Pure Drug Company Ltd. de Reino Unido y Antonio Ribera Blancafort, químico español sintetizaron un análogo del ácido acetilsalicílico (Aspirina®) para su uso como analgésico antiinflamatorio en la artritis reumatoide, ya que este mismo presentaba ciertas reacciones secundarias de especial atención en su uso, tales las más significativas como el causar una alta dependencia al fármaco consumiendo altas dosis del mismo sin que alivie los malestares o bien, vuelve la sangre más liquida, volviéndola un peligro al momento de que la persona sufre una hemorragia, provocándole más rápido un desangramiento. Tras sintetizar y ensayar varios centenares de análogos estructurales del ácido acetilsalicílico, obtuvieron (1961) y lograron la patente (1962) del ácido 2-(4-isobutil-fenil) propanóico, al que denominaron Ibuprofeno, juntando fragmentos de su nombre químico. El nombre químico completo es: ácido (R,S)2-(4-isobutilfenil) propanóico. El uso de Ibuprofeno se inicia en Reino Unido en el año 1969 como analgésico antiinflamatorio, sustituto al ácido acetilsalicílico para pacientes con artritis reumatoide, hoy en día también se utiliza para aliviar malestares como bajar la

fiebre, mitigar dolores leves como el de cabeza, muscular, la artritis, cólicos menstruales, molestias del resfriado común, dolores de dientes y dolores de espalda.  Toxicidad. 

Toxicidad y propiedades físicas/químicas de reactivos y productos (utilice el siguiente formato para cada compuesto de acuerdo con la información que encuentre)

NOMBRE: IBUPROFENO

PELIGRO

ATENCIÓN

CLAVE H302 H335 H319 CLAVE P305 + P351 + P338

CAS: 15687-27-1 Estado físico: LIQUIDO

DESCRIPCIÓN - Nocivo en caso de ingestión - Puede irritar las vías respiratorias - Provoca irritación ocular grave DESCRIPCIÓN EN CASO DE CONTACTO CON LOS OJOS: Enjuagar con agua cuidadosamente durante varios minutos. Quitar las lentes de contacto cuando estén presentes y pueda hacerse con facilidad. Proseguir con el lavado.

EQUIPO DE SEGURIDAD: Bata, Zapatos, lentes y guantes de seguridad PROPIEDADES FÍSICAS Y QUÍMICAS: Fórmula: C13H18O2 Masa molar: 206.29 g/mol P. de fusión: 76 °C (169 °F) P. De ebullición: 157 °C

 Síntesis En este documento se muestran dos tipos de síntesis: una propuesta por los mismos miembros del equipo integrando los conocimientos adquiridos durante el semestre en esta signatura; y otra ya establecida y puesta en marcha en la industria en la vida real Primeramente, la propuesta hecha por nosotros es dada la siguiente síntesis partiendo del reactivo del benceno, perteneciente a la familia de los aromáticos.

Cl OH 1)

3)

, AlCl 3

, AlCl 3

Cl 4) Na Cr O , H SO 2 2 7 2 4

2) H 2, Pd/C

O

Se parte de una alquilación de Fiedel-Crafts y utilizando como catalizador cloruro de aluminio y posteriormente se hidrogenó junto a otro catalizador: Pd/C, esto para obtener el isobutilbenceno. Luego de obtenerlo, se prosigue con la segunda parte de la reacción, que se vuelve a alquilar con otra alquilación de Fiedels-Crafts con cloruro de terbutilo y cloruro de aluminio como catalizador, colocándose en posición para en el anillo del benceno. Posteriormente de alquilarla, se somete a una oxidación con dicromato de sodio y ácido sulfúrico, para que uno de los carbonos terminales del terbutilo, transformándose en un grupo carboxil, formando finalmente el ácido 2-(4Isobutilfenil) propiónico. Todo esto dado por el siguiente mecanismo: Parte 1 Cl , AlCl 3

+

+

AlCl 4

-

+

+ +

H Cl

H2 Pd/C

Parte 2

+

AlCl 3

+

AlCl 3

Cl

+

+

+

AlCl 4

-

+

+

+

+ H Cl

AlCl 3

OH Na 2Cr 2O7, H2SO 4

O

Claro está que hay más subproductos presentes en la reacción, tal que también se oxide la otra parte del anillo formando otro tipo de ácido carboxílico, el ácido 3- [4(1-carboxietil) fenil] -2-metilpropiónico ó el ácido 2-metil-3- [4- (propan-2-il) fenil] propanóico. O

CH3

OH

CH 3

CH3

HO O 3-[4-(1-carboxyethyl)phenyl]-2-methylpropanoic acid

CH3

CH3

HO O 2-methyl-3-[4-(propan-2-yl)phenyl]propanoic acid

Sin embargo, se observa que utiliza una sal de cromo, reactivo terriblemente dañino y contaminante, en este caso el dicromato de sodio, ya que, al provocar un accidente de derrame al exterior, las cifras mortales serian bastante significativas y el daño ambiental muy grave y avanzado llegando al casi irreparable.

Por otra parte, en la industria farmacéutica debe utilizar un método de obtención de este medicamente con altos niveles de rendimiento, y más que en plena segunda década del siglo XXI, el deber de estas industrias es el producir sus

productos por métodos de producción sustentables, es decir, totalmente amigable con el medio ambiente, sin producir residuos tóxicos e intratables y casi nulas emisiones de gases de efecto invernadero. Todo este proceso esta dado por el siguiente esquema, mismo que será seccionado en tres pasos de la reacción.

Comienza como primer paso con la acilación del isobutilbenceno con fluoruro de hidrógeno gaseoso en exceso como catalizador, utilizando como agente de acetilación el anhídrido acético, para producir 1- [4- (2-metilpropil) fenil] etanona (al que llamaremos IBAP) y ácido acético como subproducto. Esta reacción ocurre dentro de un reactor que contiene nitrógeno para dar un ambiente inerte dentro de él y haya suficiente HF gaseoso que pueda reaccionar, al finalizar se obtiene una fase liquida que contiene el IBAP con ácido acético, luego estos dos son separados, además una fase gaseosa (el HF), mismo que después es purgado mediante un burbujeo de nitrógeno con un scrubber cáustico. Se saca el líquido; el ácido es neutralizado con KOH para

formar KOAc. Aquí el IBAP no reacciona con la base, por lo que aún está en la fase acuosa mezclado con el ácido neutralizado. Luego, este líquido se trata con el disolvente acetato de etilo para que de esta manera el KOAc pueda ser decantado del IBAP, recuperando este último. El IBAP se seca con sulfato de magnesio para retirar el exceso sin reaccionar del acetato de etilo para absorber toda el agua presente, posteriormente se filtra y se recupera la parte acuosa. Por último, esta solución se destila primero para separarlo del acetato de etilo y otra vez para separar las impurezas que no reaccionaron desde el principio (el isobutilbenceno; un 15% del añadido inicialmente aprox), obteniendo un 85% de rendimiento del IBAP crudo, es decir, con humedad, pasándolo a una cristalización para una mayor casi total pureza, obteniendo ahora el 50% del IBAP reaccionado. Todo este primer paso se resume en este diagrama de flujo.

En el segundo paso se introduce en IBAP en un reactor de acero inoxidable hidrogenándolo con hidrogeno molecular

usando

Ni

Raney

como catalizador formando 1-[4(2-metilpropil) fenil] etanol (al que llamaremos IBEP). Primero se ventila el reactor tres veces con nitrógeno y dos veces con hidrogeno molecular para purgar el oxígeno presente y evitar una explosión. Cuando la OH

absorción de H2 cesa, el producto resultante de la hidrogenación es IBPE mezclado con Níquel

1-[4-(2-methylpropyl)phenyl]ethanol (IBEP)

Raney. A continuación, la mezcla se filtra para separar el catalizador del IBPE. El Níquel Raney es recuperado y recirculado. De esta etapa existe un 97% de conversión selectiva de IBAP a IBPE. Nuevamente

esto

se

resume

en

este

diagrama.

Por último, en el tercer paso, la preparación de ibuprofeno se realiza a través de una carbonilación del IBPE con monóxido de carbono en un medio acuoso ácido. Este medio acuoso contiene: 1. Un complejo catalizador que puede precipitarse de forma

pura

y

que

se

recicla directamente al reactor de carbonilación. 2. Iones de hidrógeno e iones haluro en forma de ácido clorhídrico. 3. Disolvente orgánico de coordinación que ayuda en la unión con el catalizador en forma de benceno. 4. Disolvente no coordinante que ayuda en la separación de las fases acuosa y orgánica en forma de acetato de etilo. Se transfiere todo el IBEP a un reactor que se ha purgado dos veces con nitrógeno y una con monóxido de carbono

El reactor previamente se ha purgado dos veces con nitrógeno y con monóxido de carbono. A continuación, se llena de CO y se produce la carbonilación. Los productos de la carbonilación es ácido clorhídrico, benceno, ibuprofeno y el catalizador de complejo de paladio. Al terminar la reacción se extrae el CO y se pone en contacto con un catalizador metálico para oxidarlo y así obtener como residuo CO2. Esta rejilla de catalizador no se consume. Una vez finalizada la carbonilación se forman dos fases. Por un lado, se encuentra una fase acuosa, más pesada, que contiene el hidrógeno disociado (H +) y iones haluro (Cl-). Por otro lado, hay una fase orgánica más ligera que contiene el ibuprofeno, el disolvente orgánico (benceno) y el catalizador de complejo de paladio. La fase acuosa se separa por decantación y se devuelve al reactor. Sólo queda la parte orgánica de la que hay OH O

que extraer el disolvente orgánico y el catalizador. Para que el catalizador pueda

2-[4-(2-methylpropyl)phenyl]propanoic acid precipitar y se separe de la parte orgánica, (Ibuprofene)

se lava la fracción orgánica con acetato de

etilo (EtOAc; C4H8O2) que es un disolvente no coordinante. A continuación, el catalizador de complejo de paladio precipita en forma pura y se puede recoger y reciclar directamente al reactor de carbonilación. El benceno y el acetato de etilo deben de ser retirados por destilación. Ambos compuestos son extraídos a la vez a causa de sus similares puntos de ebullición y su inmiscibilidad. La fracción orgánica restante (ibuprofeno) se seca con sulfato de sodio (Na 2SO4). El agente secante se añade a la mezcla para absorber el agua. De este modo se obtiene sulfato de sodio hidratado (Na 2SO4·10H2O) que será filtrado a presión para obtener un producto verde y aceitoso. Nuevamente esto se resume con este diagrama de flujo.

 Aplicaciones Pertenece a la familia de los fármacos antinflamatorios no esteroideos (AINEs), que se utilizan para tratar y/o curar el dolor, la inflamación, la fiebre y alivia el dolor de la artritis reumatoide, donde sólo se pueden ingerir como dosis máxima de 2400 mg del mismo, ya que al sobrepasarla, pueden provocar hemorragias gastrointestinales y úlceras. El ibuprofeno actúa inhibiendo la síntesis de las prostaglandinas, los cuales se encargan de controlar la rigidez de los músculos. Ya que de esta manera se impide que las células nerviosas puedan transmitir el mensaje de dolor entre sí, lo que impide que llegue al cerebro y la persona no sienta dolor. Una contra de este medicamento es que enmascara los síntomas de una infección, por lo que retrasa el inicio del tratamiento y es posible ver los síntomas de cualquier patología, por lo que solo las “tapan” pero no las alivian y tanto empeora la infección. Es por eso que es de suma importancia que los médicos deben saber si se ha ingerido ibuprofeno para tratar algún malestar y optar por otra vía de ataque de la enfermedad.  Problemáticas ambientales A diferencia de otros procesos de producción de fármacos, para la elaboración del ibuprofeno no se opta por ningún reactivo peligroso, ni contaminante y por

supuesto, todos los gases que son utilizados y expulsados en cada uno de los pasos de la síntesis son reutilizados siendo un proceso cíclico y sustentable. Esta forma de obtención esta ligada a la química verde y sustentable, misma que fue propuesta y realizada por la Escola Tècnica Superior d'Enginyeria Industrial de Barcelona (ETSEIB) donde todo reactivo y producto es tratado y algunos reutilizados, además de obtener altos porcentajes de rendimiento aprovechando al máximo las reacciones de la producción del medicamento, muy diferente a comparación de la síntesis propuesta por el equipo, mismo hace uso de una sal de cromo y condiciones agresivas de reacción ((uso de ácido) y obtención de un rendimiento pobre por la presencia de diferentes subproductos fruto de la oxidación. En general, los ácidos carboxílicos no tienen efectos negativos en el medio ambiente ni en la salud, ya que éstos se encuentran en la naturaleza (en plantas, hongos, animales) y se usan para la fabricación de medicamentos (que son para el consumo humano) Sin embargo, un reciente estudio señaló que el ibuprofeno y la cafeína, provocaba un cierto grado de riesgo para algunos seres vivos en específico, en la isla Gran Canaria, tales como las algas, unos pequeños crustáceos llamados Daphnias y los peces, ya que la orina descargada en sus aguas contenía cierto porcentaje de estos dos compuestos. Según la escala RQ que marca cuando un compuesto es inofensivo cuando su valor es menor a 0.1 y peligroso cuando es mayor a 1.0. Desgraciadamente el rango del medicamento analizado en este reporte supera el 1.0.

 Discusión: Este compuesto es una gran alternativa en el uso de antiinflamatorios y analgésicos, ya que sustituye en gran partida a otros medicamentos que provocan efectos adversos como el paracetamol y la aspirina, reduciendo en gran medida la

fiebre, inflamación y es un gran remedio en el tratamiento de la osteoartritis, bloqueando todas esas sustancias producidas en el cuerpo que causan dolor. Aunque su único defecto es que aumenta el ritmo cardiaco, son mas sus pros que sus contras. Según señala el Dr. Juan Manuel Vázquez Lasa, farmacéutico de La Rioja, el ibuprofeno es prescrito en 7 de cada 10 ocasiones, y en los casos de automedicación, casi 9 de cada 10 personas (88,5%) lo solicitan directamente. Por otro lado, el paracetamol es el analgésico menos recetado y menos automedicado, aunque es el tratamiento más prescrito para personas entre 51 y 65 años. El ibuprofeno es el medicamento mas recetado y de venta libre mas vendido en todo el campo de los analgésicos y los antiinflamatorios, debido a que presentan menos reacciones secundarias que sus análogos el paracetamol, naproxeno y el acido acetilsalicílico.

 Conclusión Se estudió que el ibuprofeno es el antiinflamatorio más vendido de la industria farmacéutica, y aunque presenta cierto grado de provocar problemas a la salud, no es tan serio como sus semejantes (paracetamol, por ejemplo), además de que su método de obtención cumple los requerimientos de una síntesis verde y sustentable.  Comentarios personales: Tadeo González: Me pareció muy injusto que no tomaran en cuenta al doctor español Antonio Blancanfort, quien también contribuyó en la síntesis del medicamento, y sobre el método de la síntesis es interesante encontrar otro método que no genera residuos peligrosos y difíciles de tratar, característico de la industria farmacéutica. Belén de Jesús: Es un proyecto de investigación bastante interesante, aunque se debe de concientizar más sobre la disposición de residuos y evitar su impacto

negativo en el medio ambiente, además de abrir las mentes sobre la no automedicación y evitar el deterioro de la salud.

 Referencias •

Escola Tècnica Superior d’Enginyeria Industrial de Barcelona, (2020), Síntesis Verde del Ibuprofeno; file:///C:/Users/BELEN/Downloads/ibuprofeno %20sintesis%20de%20internet%20(1).pdf

•

El ibuprofeno, el más demandado, (2020); https://www.jano.es/noticia-elibuprofeno-el-analgesico-mas-22192

•

Annals

of

Internal

Medicine,

(1979),

Ibuprofeno;

https://www.acpjournals.org/doi/abs/10.7326/0003-4819-91-6-877 •

Redacción Médica, (2017), El abuso del ibuprofeno no solo daña la salud, también el medio ambiente; https://www.redaccionmedica.com/opinion/elabuso-del-ibuprofeno-no-solo-dana-la-salud-tambien-el-medio-ambiente8193

•

INFO-FARMACIA.COM,

(2019),

Ibuprofeno;

http://www.info-

farmacia.com/medico-farmaceuticos/informes-tecnicos/ibuprofeno •

Paula Yurkanis, 5ta Ed. Quimica Organica (2008)Aromaticidad, Reacciones del Benceno; págs. 639-664...