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RAE Biología celular de AIAS Anemia Hemolítica...

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Milena Salamanca Cruz

RAE BC: Describir los mecanismos de la respuesta celular al estrés oxidativo en los glóbulos rojos INDICE 1. Estrés oxidativo 1.1 ¿Qué es el estrés oxidativo? 2. Radicales libres 2.1 ¿Qué son los radicales libres? 2.2 Fuentes de los radicales libres 2.3 Tipos de radicales libres reactivos al oxígeno 2.4 Beneficios y desventajas 3. Antioxidantes 3.1 ¿Qué es un antioxidante? 3.2 Tipos de antioxidantes 4. Glucólisis 5. ¿Por qué se oxidan los eritrocitos? 6. Mecanismos de respuesta de los eritrocitos 6.1 Sistema antioxidante 6.2 Hemólisis 6.3 Apoptosis 6.4 Cuerpos de Heinz 6.5 Compensación 7. Anemia hemolítica por deficiencia de G6PD 8. Relación con el caso 9. Referencias 1. Estrés oxidativo 1.1¿Qué es el estrés oxidativo? El estrés oxidativo es generado cuando hay un desequilibrio entre la producción radicales libres (reactivas de oxígeno) con el sistema compensatorio y reparación de un sistema biológico (Una mayor cantidad de radicales libres que de antioxidantes (quienes contrarrestan los radicales libres) en un ambiente.

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2. Radicales libres 2.1 ¿Qué son los radicales libres? Son átomos o moléculas las cuales son inestables al no poder llenar su última orbita de electrones, estos tienen un alto nivel de reactividad y una capacidad oxidativa. Roban electrones de átomos sanos generando cadenas de inestabilidad y principalmente afectan en la membrana fosfolipídica 2.2 Fuentes de los radicales libres Independiente de las funciones del cuerpo, también se pueden generar radicales libres por patologías o factores externos, dependiendo de ingresa al cuerpo se clasifica entre exógenas y endógenas. •

Exógenas: Radiación UV, contaminación, ciertos medicamentos, tabaquismo.

•

Endógenas: Fagocitosis (Inflamación), metabolismo (Mitocondria), peroxisoma, xantina deshidrogenasa.

2.3 Tipos de radicales libres reactivos al oxígeno 

Radical superóxido: Adición de e- al oxígeno.Se da en respiración mitocontrial



Peróxido de H(ROO): enzimas óxido-reductasa como NADPH



Radical hidroxilo (OH): Es el más potente y reacciona con metales



5xido Nítrico (NO): Actúa sobre el endotelio y es vasodilatador.

2.4 Beneficios y desventajas Beneficios: 

Su función destruir los microorganismos patógenos como resultado de la fagocitosis



Atacan los virus o bacterias



Ayudan en la se?alización de la apoptosis

Desventajas:

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•

Afecta de manera negativa los enlaces insaturados del colesterol y de los ácidos grasos mediante el proceso de peroxidación.

•

Da?o al ADN (Da?o oxidativo)

•

Envejecimiento celular

3. Antioxidantes 3.1 ¿Qué es un antioxidante? Mecanismos que intentan prevenir la sobreproducción de radicales libres, detienen o retardan la reacción de oxidación en cadena que desencadena el radical, permite reparar los da?os que causan a las macromoléculas o degradar las lesionadas. 3.2 Tipos de antioxidantes: Enzimáticos: •

Superóxido dismutasa (SOD): Está en glóbulos rojos, citoplasma, mitocondrias y líquido extracelular, su función es descomposición el superóxido y es capaz de reparar los da?os causado por la oxidación celular

•

Catalasa (CAT): Neutraliza el peróxido de hidrogeno, peróxido lipídico y evita el estrés oxidativo

•

Glutatión (GSH) / (Gp-Gx): Se encuentra en forma de glutatión reducido, se sintetiza en el hígado y esto depende del ATP, es intracelular y tiene la capacidad de aumentar algunas funciones antioxidantes, factor esencial en la utilización de energía, es la enzima más importante para eliminar peróxidos en las células de los mamíferos, desarrollando múltiples funciones para la protección de los tejidos frente al da?o oxidativo.

No enzimáticos: Reduce, bloquea o amortigua el estrés oxidativo, la lipoperoxidación, la oxidación de proteínas y ADN y estimula la actividad de las enzimas SOD, CAT, GP y GR. 

Vitamina A



Vitamina B



Vitamina C

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4. Glucolisis: Ruta metabólica encargada de oxidar la glucosa con la finalidad de obtener energía para la célula. Se dividen en dos tipos: •

Glucolisis Aeróbica: Se da en presencia de Oxígeno; el producto dominante es el piruvato Generación de ATP y NADH(Nicotinamida adenina dinucleótido) como fuente de energía celular, el piruvato posteriormente es metabolizado por el Ciclo de Krebs.

•

Glucolisis anaeróbica: Primera etapa de la respiración celular, sucede en el citosol de las células eucariotas.

5. ¿Por qué se oxidan los eritrocitos?

Los glóbulos rojos contienen una cantidad sustancial de hemoglobina que se usa para transportar oxígeno y dióxido de carbono hacia / desde los pulmones. El grupo hemo en esta

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proteína contiene un ion ferroso (Fe2 +) que se coordina con la entrada de oxígeno; Cuando el ion está en forma férrica (Fe3 +), la proteína se conoce como metahemoglobina y no puede (o casi no puede) unirse al oxígeno. La proteína que captura oxígeno y se encarga del transporte de oxígeno tiene que mantener un

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ion en forma reducida. Obviamente, como muchos otros oxidantes, el oxígeno puede convertir Fe2 + en Fe3 +, pero si esto ocurre, la hemoglobina no funciona y el organismo muere Los glóbulos rojos contienen una cantidad sustancial de hemoglobina que se usa para

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transportar oxígeno y dióxido de carbono hacia / desde los pulmones. El grupo hemo en esta proteína contiene un ion ferroso (Fe2 +) que se coordina con la entrada de oxígeno; Cuando el ion está en forma férrica (Fe3 +), la proteína se conoce como metahemoglobina y no puede

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(o casi no puede) unirse al oxígeno. La proteína que captura oxígeno y se encarga del transporte de oxígeno tiene que mantener un ion en forma reducida. Obviamente, como muchos otros oxidantes, el oxígeno puede convertir Fe2 + en Fe3 +, pero si esto ocurre, la

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hemoglobina no funciona y el organismo muere Los glóbulos rojos contienen una cantidad sustancial de hemoglobina que se usa para transportar oxígeno y dióxido de carbono hacia / desde los pulmones. El grupo hemo en esta proteína contiene un ion ferroso (Fe2 +) que se

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coordina con la entrada de oxígeno; Cuando el ion está en forma férrica (Fe3 +), la proteína se conoce como metahemoglobina y no puede (o casi no puede) unirse al oxígeno. La proteína que captura oxígeno y se encarga del transporte de oxígeno tiene que mantener un ion en forma reducida. Obviamente, como

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muchos otros oxidantes, el oxígeno puede convertir Fe2 + en Fe3 +, pero si esto ocurre, la hemoglobina no funciona y el organismo muere Los glóbulos rojos contienen una cantidad sustancial de hemoglobina que se usa para transportar oxígeno y dióxido de carbono hacia / desde los pulmones. El grupo hemo en esta proteína contiene un ion ferroso/reducido (Fe2 +) que se coordina con la entrada de oxígeno; Cuando el ion está en forma férrica/oxidado (Fe3 +), la proteína se conoce como metahemoglobina y no puede (o casi no puede) unirse al oxígeno. La proteína que captura oxígeno y se encarga del transporte de oxígeno tiene que mantener un ion en forma reducida. Obviamente, como muchos otros oxidantes, el oxígeno puede convertir Fe2 + en Fe3 +, pero si esto ocurre, la hemoglobina no funciona y el organismo muere.

6. Mecanismo antioxidante de los Eritrocitos Estado sano 6.1 Sistema antioxidante

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Se contrarresta el efecto del estrés oxidativo con la función de los antioxidantes 

Relación glucosa 6 fosfato deshidrogenasa

Los glóbulos rojos carecen de núcleo y pierden sus mitocondrias, no pueden procesar obtención de energía, sintetizar proteínas y ácidos nucleicos. Es por eso que utilizan vías alternativas para mantener estables los niveles de ATP necesarios para cumplir sus funciones vitales. Pasos 1. El glutatión está compuesto por GTR (glutatión reductor) y GPx (glutatión peroxidasa) 2. Para eliminar los radicales libres, el GTR(glutatión reductor) cataliza la eliminación de O2- y H2O2 (Radicales libres) para convertirlos en H2O y O2 sano 3. Este proceso da como producto el GSSG (glutatión oxidado) 4. EL GSSG (glutatión oxidado) debe ser reducido por GTR (glutatión reductor) 5. Para que el GTR(glutatión reductor) pueda catalizar, necesita de un cofactor, el NADPH 6.El NADPH es producido por la enzima G6PD 7.La enzima G6PD es producida en la glucólisis

Relación NADPH:

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•

Patológicas: La producción de NADPH depende del G6PD y esta es la razón por la cual la enfermedad, debido a la mutación en el gen G6DP, afecta a los eritrocitos.

•

No patológicas: El G6PDH de glóbulos rojos convierte el poder reductor de la glucosa en NADPH reducida para superar el estrés oxidativo, el NADPH se produce principalmente en una ruta metabólica conocida como "vía pentosa”, NADPH no participa directamente en la reducción de Fe3 + a Fe2 +, pero es el que proporciona el poder reductor necesario para dicha reacción, evitando así la oxidación y desnaturalización de la proteína. Conclusión de la relación NADPH: El NADPH es necesaria para mantener el glutatión reducido, pues protege a la hemoglobina de la oxidación del H2O2. Cuando disminuye el glutatión reducido, la hemoglobina desnaturalizada precipita (cuerpos de Heinz) y se produce hemólisis.

Estado patológico (Respuesta de los glóbulos rojos ante el estrés oxidativo) 6.2 Hemólisis La hemólisis consiste en la destrucción prematura y, por consiguiente, el acortamiento del período de vida del eritrocito. Se produce anemia cuando la producción en la médula ósea ya no puede compensar la reducción en la supervivencia de los eritrocitos.



Intravascular: Tiene lugar cuando la membrana celular ha sido gravemente da?ada, es la destrucción de los eritrocitos acompa?ada de liberación de Hb a la sangre.



Extravascular: Se produce cuando el bazo y el hígado eliminan de la circulación eritrocitos da?ados o anormales mediante un proceso similar al observado en caso de eritrocitos envejecidos

6.3 Apoptosis Cuando hayun da?o irreparable en el da?o genético irreparable de los eritrocitos induce a apoptosis 6.4 Cuerpos de Heinz

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Los radicales libres da?an la hemoglobina generando precipitados de esta misma (Hb) los cuales se van a unir a la membrana celular. Los precipitados de Hb se denominan cuerpos de Heinz. Estos agregados disminuyen la deformabilidad de la célula y pueden alterar la superficie celular, haciéndolas reconocibles por los macrófagos como anormales Destrucción por cuerpos de Heinz: •

Hemólisis intravascular: Destrucción de los eritrocitos acompa?ada de liberación de Hb a la sangre.

•

Reducción en la capacidad de formación de los eritrocitos: , Los macrófagos van a intentar arrancar estos agregados da?ando las células denominadas células mordidas dando lugar a la producción de una hemólisis extravascular.

6.5 Compensación: •

La médula ósea comienza a producir reticulocitos los cuales son glóbulos inmaduros.

7. Anemia hemolítica por deficiencia en G6PD •

Hereditaria: El gen que codifica la G6PD está en el cromosoma X y si hay una mutación de este gen habría una deficiencia de esta enzima.

•

Congénita: Presentan alteraciones estructurales o funcionales propias del GR, donde hay una disminución de G6PD, habría menos NADPH, y por lo tanto menor glutatión reducido causando una acumulación de radicales libres

•

Adquirida: La cloroquina es un factor oxidante ya que libera y aumenta la cantidad de radicales libres, esto fue un factor determinante para analizar su diagnóstico

8. Relación con el caso: •

La deficiencia enzimática de G6PD de Mauricio es congénita. Esto explica los cuadros que tuvo de peque?o

•

La cloroquina que él tomó, siendo un factor oxidante, aumentó los radicales libes y como hay deficiencia de la enzima y antioxidantes para eliminar el estrés oxidativo,

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no se puede llegar a la homeostasis permitiendo que la cadena de radicales libres sea más extensa. •

Se hacen lesiones a nivel membranal

•

Mauricio presenta coloración amarilla en la esclera de los ojos gracias a la liberación de bilirrubina indirecta a la sangre por la misma destrucción de los eritrocitos

•

Los eritrocitos hacen lisis o apoptosis

9. Referencias: 1. .Powell DJ, Achebe MO. Anemia for the Primary Care Physician. Prim Care Clin Off Pract. 2016;43(4):527–42. DOI: 10.1016/j.pop.2016.07.006 2. Camaschella C. Iron-deficiency anemia. New England Journal of Medicine. 2015;372(19):1832-43 DOI: 10.1056/NEJMra1401038 3. Moyano E. Factores asociados a la anemia en ni?os ecuatorianos de 1 a 4 a?os. Archivos Venezolanos de Farmacología y Terapéutica. 2019;38(6):695-99. Web: http://saber.ucv.ve/ojs/index.php/rev_aavft/article/view/17603 4. Laubach J. Initial therapy in older patients with multiple myeloma. New England Journal of Medicine. 2019;380(22):2172-3. DOI: 10.1056/NEJMe1904372 5. Garófalo A, Morán L, Villamarin S, Quizhpi P, Uribe V. Prevalencia de anemia moderada a severa en pacientes con enfermedad renal crónica en hemodiálisis. Revista Latinoamericana de Hipertensión. 2018;13(1):29-33. Web: http://www.revhipertension.com/rlh_1_2018/prevalencia_anemia_moderada.pdf 6. WHO.Haemoglobin concentrations for the diagnosis of anaemia and assessment of severity. Vitamin and Mineral Nutrition Information System. Geneva, World Health Organization, 2011 (WHO/NMH/NHD/MNM/11.1) Web: https://www.who.int/vmnis/indicators/haemoglobin/en/ 7. García Iglesias MF, Bernardino de la Serna JI, Díez Porres L, Mora Rillo M, Lavilla Uriol P, Gil Aguado A. Un paciente con anemia. MedIntegr. 2001;38(1):8-17. Web: https://www.elsevier.es/es-revista-medicina-integral-63sumario-vol-38-num-1-X0210943301X09100

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