Resumo Abbinhas Completo + Exercícios Extra PDF

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Caio Iezzi – Medicina 2014.2

CAPÍTULO 1 - Introdução à Imunologia   

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A função fisiológica do sistema imunológico é proteger os indivíduos contra as infecções. A imunidade inata é a primeira linha de defesa, mediada por células e moléculas que estão sempre presentes e prontas para eliminar os microrganismos infecciosos. A imunidade adquirida é mediada por linfócitos estimulados por antígenos microbianos, requer expansão e diferenciação clonal dos linfócitos antes de ela ser efetiva, e responde de forma mais eficaz contra cada exposição sucessiva a um microrganismo. Os linfócitos são as células do sistema imunológico adquirido e as únicas células com receptores distribuídos clonalmente bastante específicos para diferentes antígenos. A IMUNIDADE ADQUIRIDA é formada pela imunidade HUMORAL, na qual os anticorpos neutralizam e erradicam os microrganismos extracelulares e toxinas, e a imunidade CELULAR, na qual os linfócitos T erradicam os patógenos intracelulares. A resposta imunológica adquirida consiste em fases sequenciais: reconhecimento dos antígenos pelos linfócitos, ativação dos linfócitos para que proliferem e se diferenciem em células efetoras e de memória, eliminação dos microrganismos, declínio da resposta imunológica e memória duradoura. Existem diferentes populações de linfócitos que desempenham funções distintas e que podem ser diferenciadas pela expressão superficial de determinadas moléculas na membrana. Os linfócitos B são as únicas células que produzem anticorpos. Os linfócitos B expressam anticorpos de membrana, que reconhecem os antígenos, e a progênie de células B ativadas, chamadas plasmócitos, secretam anticorpos, que neutralizam e eliminam os antígenos. Os linfócitos T reconhecem fragmentos peptídicos dos antígenos proteicos apresentados por outras células. Os linfócitos T auxiliares produzem citocinas que ativam as células fagocitárias para que destruam os microrganismos ingeridos, recrutem linfócitos e ativem os linfócitos B para que produzam anticorpos. Linfócitos T citotóxicos (CTL) matam as células infectadas, hospedando os micróbios no citoplasma. As células apresentadoras de antígeno (APC) capturam os antígenos dos microrganismos que entram pelos epitélios, concentrando-os nos órgãos linfoides e apresentando-os às células T para reconhecimento. Os linfócitos e as APC se organizam nos órgãos linfoides periféricos, onde as respostas imunológicas são iniciadas e desenvolvidas. Os linfócitos virgens circulam através dos órgãos linfoides periféricos em busca de antígenos estranhos. Os linfócitos T efetores migram para locais periféricos de infecção, onde eles atuam a fim de eliminar microrganismos infecciosos. Os plasmócitos permanecem nos órgãos linfoides e na medula óssea, de onde secretam anticorpos que entram na circulação, encontram os microrganismos e os eliminam.

Caio Iezzi – Medicina 2014.2 1. Quais são os dois tipos de imunidade adquirida e que tipos de microrganismos essas respostas imunológicas combatem? Os dois tipos de imunidade adaptativa são a imunidade mediada por célula e a imunidade humoral. A imunidade mediada por célula, mediada por células T, é essencial para a proteção contra patógenos intracelulares. A imunidade humoral ou mediada por anticorpo fornece proteção primariamente contra patógenos extracelulares. 2. Quais são as principais classes de linfócitos e como suas funções se diferenciam? Os linfócitos B expressam imunoglobulina na superfície, que funciona como receptor de antígeno e medeia a imunidade humoral. Após a ativação, os linfócitos se diferenciam em plasmócitos secretores de anticorpos. Os linfócitos T expressam o receptor de antígeno de células T e a maioria expressa CD4 ou CD8 e medeia as respostas imunes mediadas por células. Após a ativação por antígenos peptídicos expressos pelas moléculas de MHC na superfície celular, as células T secretam citocinas, ligantes ativadores ligados à membrana e proteínas citotóxicas. Essas moléculas induzem inflamação, aumentam as funções de fagócitos, promovem respostas de anticorpos de células B e induzem a morte de células infectadas. 3. Quais são as diferenças importantes entre os linfócitos T e B virgens, efetores e de memória? Os linfócitos virgens (naïve) são células B ou T maduras que ainda não encontraram um antígeno estranho. Após a ativação, os linfócitos virgensse diferenciam em células que adquirem a habilidade de proteger contra ou eliminar patógenos. Esses linfócitos são conhecidos como células efetoras. A maior parte das células efetoras morre, mas um pequeno grupo de linfócitos ativados adquire a habilidade de viver por períodos longos, e são conhecidos como células de memória. Os linfócitos de memória não somente se autorrenovam e sobrevivem indefinidamente, mas também respondem mais rápida e vigorosamente quando desafiados por um antígeno. 4. Em que região dos linfonodos os linfócitos T e B estão localizados e como é mantida sua separação anatômica? Os linfócitos B residem nos folículos ou zonas de células B nos órgãos linfoides secundários. As células T residem na zona de célula T no córtex parafolicular dos linfonodos. As células B e T são mantidas nestes locais por citocinas específicas secretadas pelas células estromais no folículo e córtex parafolicular, respectivamente.

Caio Iezzi – Medicina 2014.2 5. Como os linfócitos T virgens e efetores diferem em seus padrões de migração? Os linfócitos virgenspermanecem nos órgãos linfoides secundários e recirculam entre estes órgãos. Os linfócitos efetores são gerados nos linfonodos, mas permanecem no local tecidual onde o antígeno ativador pode estar localizado.

CAPÍTULO 2 - Imunidade Inata  

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Todos os microrganismos multicelulares contêm mecanismos intrínsecos de defesa contra as infecções, que constituem a imunidade inata. Os mecanismos da imunidade inata respondem aos microrganismos e não a substancias não microbianas, são específicos para estruturas presentes nas diversas classes de patógenos, são intermediados por receptores codificados na linhagem germinativa e não são acentuados por exposições repetidas. Os receptores tipo Toll (TLR), expressos nas membranas plasmáticas e nos endossomas de diversos tipos celulares, são a maior classe de sistema de receptores da imunidade inata que reconhecem diferentes produtos microbianos, incluindo constituintes da parede celular bacteriana e ácidos nucleicos virais. Alguns receptores da família do NLR reconhecem microrganismos, produtos de células danificadas e outras substâncias, e esses receptores sinalizam através de um complexo de multiproteína citosólica, o inflamasoma, para induzir a secreção da interleucina-1 de citocina pró-inflamatória. Os principais componentes da imunidade inata são o epitélio, os fagócitos, as células dendríticas, as células Natural Killer, as citocinas e as proteínas plasmáticas, incluindo as proteínas do sistema complemento. O epitélio fornece barreiras físicas contra os microrganismos, produz antibióticos e contem linfócitos que podem prevenir infecções. Os principais fagócitos – neutrófilos e monócitos/macrófagos – são células sanguíneas que são recrutadas aos locais de infecção, onde são ativadas pelo envolvimento de diferentes receptores. Os macrófagos ativados destroem microrganismos e células mortas e iniciam o reparo tecidual; essas funções podem ser executadas por diferentes populações de macrófagos. As células natural killer (NK) destroem as células do hospedeiro infectadas com patógenos intracelulares e produzem interferon-gama, uma citocina que ativa os macrófagos para que destruam os microrganismos fagocitados. O sistema complemento é uma família de proteínas que são ativadas sequencialmente por alguns tipos de microrganismos e pelos anticorpos (no braço humoral da imunidade adquirida). As proteínas do complemento cobrem (opsonizam) os microrganismos para que sejam fagocitados, estimulam a inflamação e destroem os patógenos. As citocinas da imunidade inata estimulam a inflamação (TNF, IL-1, quimiocinas), ativam as células NK (IL-12) e os macrófagos (IFNgama) e previnem as infecções virais (IFN tipo 1) A inflamação consiste no recrutamento de fagócitos aos locais de infecção e dano tecidual, um processo mediado pela ligação a molécula de adesão endotelial que são induzidas pelas citocinas TNF e IL-1 e pela resposta a quimioatraentes solúveis, incluindo as quimiocinas, fragmentos do complemento e peptídeos bacterianos. A isto se segue a ingestão e destruição de microrganismos e células danificadas. A defesa antiviral é mediada por interferons tipo 1, que inibem a replicação viral, e por células NK, que matam células infectadas. Além da defesa inicial contra as infecções, as respostas imunológicas inatas fornecem sinais que atuam em conjunto com antígenos para a ativação dos linfócitos B e T. Essa exigência de um segundo sinal garante que a imunidade adquirida seja desencadeada por

Caio Iezzi – Medicina 2014.2 microrganismos (os indutores das reações imunológicas inatas) e não por substancias não bacterianas. 1. Como a especificidade da imunidade inata difere da especificidade da imunidade adquirida? A imunidade inata é direcionada contra microrganismos e os produtos de células danificadas e é mediada por receptores de superfície celular e proteínas secretadas de diversidade limitada, que reconhecem padrões microbianos e produtos de células danificadas. A imunidade adaptativa utiliza um grupo extremamente grande e diverso de receptores de antígenos para reconhecer uma grande variedade de antígenos microbianos e não microbianos. 2. Dê exemplos de substâncias microbianas reconhecidas pelo sistema imunológico inato, e quais são os receptores para essas substâncias? Alguns exemplos de substâncias microbianas reconhecidas pelo sistema imune inato incluem lipopolissacarídeo reconhecido por receptores-4 do tipo toll (TLR-4), flagelina reconhecida por TLR-5, DNA de dupla-fita reconhecido por TLR-9, e mananas reconhecidas por receptores de manose, assim como por proteínas ligantes de manose. 3. O que é inflamassoma e como ele é estimulado? O inflamossoma é um complexo multiproteico encontrado no citoplasma de fagócitos e de algumas células epiteliais. Ele quebra proteoliticamente um precursor da citocina interleucina-1 (IL-1), gerando uma forma pró-inflamatória ativa de IL-1 que é liberada pela célula. O inflamossoma contém uma molécula da família NOD denominada NLRP3 e a enzima proteolítica caspase-1. A NLRP3 reconhece várias moléculas que sinalizam para infecção da célula ou injúria, levando à ativação da caspase-1, que então cliva o precursor da IL-1. Estímulos que ativam o inflamossoma incluem vários produtos bacterianos, DNA viral, cristais intracelulares tais como urato de sódio, redução na concentração de potássio e espécies reativas de oxigênio. 4. Quais são os mecanismos pelos quais o epitélio da pele previne a entrada dos microrganismos? A pele fornece uma barreira epitelial relativamente impermeável. Essas células epiteliais secretam antibióticos peptídicos antimicrobianos e a pele também contém linfócitos intraepiteliais protetores. 5. Como os fagócitos ingerem e destroem os microrganismos?

Caio Iezzi – Medicina 2014.2 Para reconhecer os microrganismos, os fagócitos usam uma variedade de receptores que reconhecem carboidratos microbianos e receptores Fc que reconhecem microrganismos recobertos (opsonizados) por anticorpos. Os microrganismos são internalizados nos fagossomas, que se fundem com os lisossomas, onde os microrganismos são destruídos pelas espécies reativas de oxigênio e de nitrogênio e enzimas lisossomais. 6. Qual o papel das moléculas do MHC no reconhecimento das células infectadas pelas células NK e qual o significado fisiológico desse reconhecimento? As células NK expressam receptores inibitórios que reconhecem moléculas do MHC de classe I nas células hospedeiras e podem então reduzir a ativação das células NK. Nas células viralmente infectadas, as moléculas do MHC de classe I são reguladas negativamente e, portanto, falham em ocupar os receptores inibitórios, e assim as células NK podem ser ativadas para matar estas células infectadas. 7. Qual o papel das citocinas TNF, IL-12 e interferons tipo I na defesa contra infecções? O TNF estimula a inflamação em parte auxiliando os neutrófilos e monócitos recrutados para os locais de infecção. A IL-12 produzida pelos macrófagos e células dendríticas contribui para a ativação das células NK e T. Os interferons tipo I inibem a replicação viral (o estado antiviral). 8. Como as respostas imunológicas inatas acentuam a imunidade adquirida? A resposta imune inata induz a expressão de coestimuladores nas células dendríticas que podem fornecer sinais secundários para a ativação da célula T. As células imunes inatas produzem citocinas que modulam a resposta imune adaptativa. A ativação do complemento como parte da resposta imune inata pode levar à geração de fragmentos do complemento que aumentam a ativação do linfócito B.

CAPÍTULO 3 - Captura e Apresentação dos Antígenos aos Linfócitos 

O desencadeamento das respostas imunológicas contra antígenos proteicos dos microrganismos depende de um sistema especializado de captura e apresentação desses antígenos para que sejam reconhecidos pelas raras células T virgens específicas para qualquer antígeno. Os microrganismos e os antígenos microbianos que entram no corpo através do epitélio são capturados pelas células dendríticas localizadas no epitélio e transportados para os linfonodos regionais, ou pelas células dendríticas residentes nos linfonodos e no baço. Os antígenos proteicos dos microrganismos são apresentados pelas células apresentadoras de antígenos (APC) às células T virgens que circulam pelos órgãos linfoides.

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As moléculas codificadas pelo complexo principal de histocompatibilidade (MHC) realizam a função de apresentar os peptídeos derivados de antígenos proteicos. Os genes do MHC classes I e II que contem fendas de ligação peptídica, onde os resíduos polimórficos ficam concentrados, e regiões constantes que ligam os correceptores CD8 e CD4, respectivamente. As proteínas do compartimento extracelular que são ingeridas pelas APC são degradadas proteolíticamente dentro de vesículas, e os peptídeos gerados se ligam à fenda das moléculas do MHC classe II recém-sintetizadas. O CD4 liga-se à parte constante do MHC classe I porque o CD4+ T auxiliar só pode ser ativado pelos peptídeos associados ao MHC classe I derivados principalmente das proteínas extracelulares. As proteínas produzidas no citoplasma de células infectadas ou que entram no citoplasma por fagossomas são degradadas por proteassomas, transportadas para o reticulo endoplasmático por TAP, ligando-se à fenda das moléculas do MHC classe I recémsintetizadas. Essas moléculas são reconhecidas pelo CD8+, e por isso os linfócitos T citotóxicos podem ser ativados somente pelos peptídeos associados ao MHC classe I derivado das proteínas citosólicas. O papel das moléculas do MHC na apresentação de antígenos garante que as células T só reconheçam antígenos proteicos associados a uma célula e que o tipo certo de célula T (célula auxiliar ou citolítica) responda ao microrganismo que possa combater melhor. Os microrganismos ativam as APC para que expressem proteínas de membrana (chamadas de coestimuladores) e secretem citocinas que forneçam sinais que atuam juntamente com os antígenos para estimular as células T especificas. A necessidade desse segundo sinal garante que as células T respondam a antígenos microbianos e não a substancias não microbianas inofensivas. Os linfócitos B reconhecem antígenos proteicos e não proteicos, mesmo em sua configuração original. As FDC apresentam antígenos às células B dos centros germinativos e selecionam células B de alta afinidade durante a resposta imunológica humoral.

1. Quando os antígenos entram através da pele, em que órgãos eles se concentram? Que tipo(s) de célula(s) desempenha(m) um papel importante nesse processo de captura de antígenos? Os antígenos que entram através da pele são capturados pelas células dendríticas que residem na epiderme e derme e são transportados para os linfonodos que drenam a pele, onde os antígenos são concentrados e apresentados aos linfócitos. 2. O que são as moléculas do MHC? Como as moléculas do MHC humanas são chamadas? Como as moléculas do MHC foram descobertas e qual é a sua função? As moléculas do complexo principal de histocompatibilidade (MHC) são proteínas da superfície celular que apresentam os antígenos peptídicos às células T. as proteínas do MHC humanas são chamadas de moléculas HLA. Elas foram inicialmente descobertas como produtos de genes polimórficos que medeiam a rejeição a transplantes. Sua função fisiológica é a apresentação de antígeno. 3. Quais são as diferenças entre os antígenos que são apresentados pelas moléculas do MHC classe I e classe II?

Caio Iezzi – Medicina 2014.2 As proteínas que são produzidas ou entram no citosol são apresentadas pelas moléculas do MHC de classe I. As proteínas internalizadas nas vesículas por endocitose são apresentadas pelas moléculas do MHC de classe II. 4. Descreva a sequência de eventos pelos quais as moléculas do MHC classe I e classe II capturam os antígenos para serem apresentados. MHC de classe II e cadeias α e β são produzidos no retículo endoplasmático, onde se juntam um com o outro e com uma cadeia invariável que oclui a fenda de ligação do antígeno. O complexo MHC de classe II-cadeia invariável é transportado para outro compartimento endossomal/lissosomal onde a cadeia invariável é degradada, liberando na fenda um peptídeo chamado CLIP. Proteínas internalizadas pela via endocítica são degradadas por endossomas e lisossomas em peptídeos. Peptídeos específicos deslocam CLIP e se ligam fortemente à fenda da molécula do MHC de classe II, que então é transportada para a superfície celular. 5. Que subgrupo de linfócitos T reconhece os antígenos apresentados pelas moléculas do MHC classe I e classe II? Quais as moléculas das células T que contribuem para a sua especificidade para os peptídeos antigênicos associados às moléculas do MHC classe I e classe II? As células T CD4+ reconhecem antígenos apresentados pelas moléculas de classe II e os linfócitos T citotóxicos CD8+ reconhecem complexos de MHC de classe I-peptídeo. O correceptor de CD4 das células T auxiliares pode se ligar às moléculas do MHC de classe II e o correceptor de CD8 das células T citotóxicas se liga às moléculas do MHC de classe I.

CAPÍTULO 4 - Reconhecimento Antigênico no Sistema Imunológico Adaptativo  

No sistema imunológico adaptativo as moléculas responsáveis pelo reconhecimento especifico de antígenos são os anticorpos e os receptores de antígenos das células T. Anticorpos ( também chamados de imunoglobulinas) podem ser produzidos como receptores de membrana dos linfócitos B e como proteínas secretadas pelas células B estimuladas por antígenos que tenham se diferenciado em células plasmáticas secretoras de anticorpos. Os anticorpos secretados são moléculas efetoras da imunidade humoral,

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capazes de neutralizar microrganismos e toxinas microbianas e eliminá-los pela ativação de vários mecanismos efetores. Os receptores das células T (TCR) são receptores de membrana e não são secretados. A estrutura central dos anticorpos consiste em duas cadeias pesadas idênticas e duas cadeias leves idênticas, formando um complexo ligado por pontes dissulfeto. Cada cadeia consiste e numa região variável (V), que é a porção que reconhece o antígeno, e uma região constante (C),que promove estabilidade estrutural e, em cadeias pesadas, realiza as funções efetora dos anticorpos. A região V de uma cadeia pesada e de uma cadeia leve em conjunto forma o local de ligação ao antígeno, e, assim, a estrutura do núcleo tem dos locais idênticos de ligação ao...