Resumo Bioquímica Glicogênese e Glicogenólise PDF

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Resumo de bioquímica sobre glicogênese e glicogenólise....

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Glicogênese e Glicogenólise Glicogênio O Glicogênio é o principal polissacarídeo de armazenamento das células animais. É um polímero de glicose com ligações α 14 entre as subunidades de glicose e α 1 6 nas ramificações. É extensivamente ramificado, sendo mais compacto que o Amido. O Glicogênio apresenta apenas 1 extremidade redutora, e, quando é utilizado como fonte de energia, as unidades de glicose são removidas 1 a 1 a partir das extremidades não-redutoras, porém mais de 1 enzima pode trabalhar em uma mesma molécula de Glicogênio simultaneamente, acelerando a degradação.

Glicogênese A Glicogênese é a síntese de glicogênio. Esse processo ocorre tanto nos músculos quanto no fígado. O glicogênio muscular é uma reserva de combustível para a produção de ATP dentro desse tecido, enquanto o glicogênio hepático é uma reserva de glicose para a manutenção das concentrações de glicose no sangue. Quando começa a entrar muita glicose na célula hepática ou muscular, ela deve ser encaminhada para vários metabolismos, como a glicólise, a glicogênese e também a lipogênese, entre outros. Para ser encaminhada para a formação de glicogênio, a glicose deve ser marcada com um UDP formando UDP-glicose. Esta ativação ocorre a partir da formação de glicose-6-fosfato na célula e por causa da ativação enzimática ocasionada pela insulina. Ativando, portanto, a UDP-glicose fosforilase. Após a ativação da glicose, a glicogênio sintase catalisa a retirada de UDP da UDP-glicose e a ligação do carbono 1 da glicose recém chegada ao carbono 4 da última molécula do glicogênio, formando, portanto, ligações α 1→ 4. Após a ação da glicogênio sintase, a enzima ramificadora (Glicosil 4 → 6 transferase) quebra a ligação α 1→ 4 e, em seguida, coloca a cadeia glicosídica em uma posição acima da estrutura do glicogênio e forma uma ligação α 1 → 6, ramificando a estrutura. Depois disso, a Glicogênio sintase continua aumentando a cadeia e esse processo ocorre várias vezes até que a estimulação da insulina termine.

Glicogenólise Em uma hipoglicemia ou durante exercício físico, os hormônios glucagon e adrenalina ativam as enzimas da glicogenólise. O glicogênio hepático é aquele que contribui para o aumento da glicemia. O glicogênio do músculo serve para a via glicolítica, para produção de ATP. Para iniciar a quebra do glicogênio, a glicogênio fosforilase quebra as ligações α 1→4 colocando, ao mesmo tempo, fosfato inorgânico no carbono 1 da molécula de glicose e liberando glicose-1-fosfato. Esta quebra ocorre até que sobrem 4 moléculas de glicose na ramificação. Em seguida, a enzima desramificadora, que é uma transferase, transfere as 3 últimas moléculas que estão em ligação α 1→4 para a ponta da cadeia, sobrando apenas 1 molécula em ligação α 1→6. Depois disso, a α 1→6 glicosidase quebra a ligação α 1→6, liberando glicose. O que sobra é um polissacarídeo linear que continua a ser quebrado pela glicogênio fosforilase, até que sobrem 4 moléculas de glicose ligadas na glicogenina.

Glicogenoses

Via das Pentose Fosfato Importância A via de pentose fosfato é uma via alternativa para o metabolismo da glicose que não resulta na formação de ATP. Suas principais funções são a formação de NADPH para a síntese de ácidos graxos e esteroides, assim como a síntese de ribose-5-fosfato para a formação de nucleotídeos e ácidos nucleicos. A via de pentoses forma 3 moléculas de CO2 e três açúcares de cinco carbonos, a partir de 3 moléculas de glicose-6-fosfato. Os açúcares serão rearranjados para regenerar duas moléculas de glicose-6-fosfato. A via das pentoses fosfato é realizada por todas as células, e as que sofrem múltiplas divisões fazem mais.

A via de Pentose Fosfato As enzimas da via de pentose fosfato são citossólicas, isto é, todas as reações da via ocorrem no citosol da célula. A sequência das reações pode ser dividida em duas fases: Fase Oxidativa e Fase não-oxidativa .

Fase Oxidativa A fase oxidativa é a fase em que a glicose-6-fosfato sofre desidrogenação e descarboxilação para dar origem a uma ribulose-5-fosfato, catalisada pela enzima glicose-6-fosfato desidrogenase, uma enzima dependente de NADP+, e um segundo passo é catalisado pela 6fosfogliconato desidrogenase, que também é dependente de NADP+, para formar NADPH e a cetopentose ribulose-5-fosfato.

Fase não-Oxidativa Nesta fase, a ribulose-5-fosfato é convertida novamente em glicose-6-fosfato por uma série de reações envolvendo principalmente duas enzimas: a Transcetolase e a Transaldolase. Serão formadas, a partir da ribulose-5-fosfato, vários intermediários da via glicolítica, como a frutose-6-fosfato e o gliceraldeído-3-fosfato

Interrelação entre via das pentoses fosfato e reação da glutiona peroxidase no eritrócito Se ocorre excesso de radicais livres na célula, podem ocorrer vários danos aos lipídios, às proteínas e ao DNA. Por isso, eles precisam ser degradados. Para que ocorra a quebra do H2O2, a glutationa redutase pega H+ do NADPH que veio da via das pentoses fosfato e reduz a glutationa. A glutationa reduzida é utilizada pela Glutationa Peroxidase para quebrar uma molécula de H 2O2, liberando 2 moléculas de H2O.

Ciclo da Ureia Degradação de Aminoácidos Durante a síntese e degradação das proteínas, os aminoácidos que não forem necessários à produção de novas proteínas sofrerão degradação oxidativa; quando há uma ingestão muito superior à demanda corporal, os aminoácidos são degradados, pois não podem ser armazenados; durante jejum excessivo ou na diabetes melito, quando os estão inacessíveis ou não conseguem ser utilizados adequadamente, as proteínas corporais são catabolizadas como forma de energia. Nessas situações, os aminoácidos perdem seus grupos amino e os α-cetoácidos (“esqueletos de carbono”) podem sofrer oxidação a CO 2 e H2O. Os esqueletos de carbono podem, também, fornecer formas carbônicas com 3 ou 4 carbonos, que serão convertidas em glicose para suprir a necessidade energética. Os aminoácidos possuem um grupo amino e, portanto, para poder participar de processos catabólicos, precisam perder esse grupo.

A maior parte dos aminoácidos é metabolizada no fígado. Parte da amônia, assim gerada, é reciclada e empregada em uma grande variedade de processos biossintéticos. A amônia em excesso é transportada até o fígado (na forma de grupos amino) para a conversão em ureia para a excreção. O Ciclo da ureia só ocorre no rim.

A excreção do Nitrogênio e o Ciclo da Ureia Quando não são empregados para a síntese de novos aminoácidos ou de outros componentes nitrogenados, os grupos amino são destinados à formação de um único produto final, a ureia. A ureia é produzida a partir da amônia nas mitocôndrias dos hepatócitos, por meio do ciclo da ureia. O ciclo começa nas mitocôndrias das células do fígado, mas três dos passos subsequentes acontecem no citosol. A amônia, presente no interior da matriz das mitocôndrias hepática é reunida com CO 2 (na forma de HCO3-) produzido pelo ciclo de Krebs para formar o carbamoil fosfato. Essa reação, dependente de ATP, é catalisada pela enzima carbamoil fosfato sintetase I, uma enzima regulatória.

O Ciclo da Ureia possui 4 passos enzimáticos: 1.

A ornitina recebe o grupo carbamil do carbamil fosfato e forma a citrulina, com a liberação de Pi. Essa reação é catalisada pela enzima ornitina-transcarbamoilase

2. Um segundo grupo amido, originado do aspartato, é adicionado à citrulina, formando argininosuccinato. Essa reação é catalisada pela enzima citosólica arginino succinato sintetase, e consome ATP. 3.

O argininsuccinato é rompido por uma argininosuccinase, liberando arginina e fumarato.

4. A enzima citosólica arginase hidrolisa a arginina, formando ornitina e ureia

As enzimas representadas: 1 (ornitina-transcarbamoilase); 2 (argininosuccinato sintetase); 3 (argininosuccinase); 4 (arginase)

Interconexões entre o Ciclo da Ureia e o Ciclo de Krebs

Distúrbios metabólicos relacionados ao Ciclo da Ureia 

Hiperamonemia do Tipo I Deficiência de carbamoil fosfato sintetase I



Hiperamonemia do Tipo II Deficiência de ornitina-transcarbamoilase



Citrulinemia Deficiência de argininosuccinato-sintetase



Acidúria argininosuccínica Deficiência de argininosuccinase



Hiperargininemia Deficiência de arginase

Sintomas gerais de distúrbios metabólicos no ciclo da ureia: Tremores, fala arrastada e visão turva; as formas agudas que se manifestam nos recém-nascidos e têm sérias sequelas neurológicas, e as formas que se manifestam mais tarde com lesões

digestivas neurológicas; sucção fraca; recusa alimentar; vômito; convulsão não responsiva a glicose ou cálcio; estado letárgico ou comatoso.

Mecanismos de ação hormonal Sistema Endócrino A descrição atual de sistema endócrino é “uma rede integrada de múltiplos órgãos de diferentes origens embriológicas, que liberam hormônios, incluindo desde pequenos peptídeos a glicoproteínas, que exercem seus efeitos em células-alvo próximas ou distantes”. A ação dessa rede está diretamente ligada aos sistemas nervoso e imune, daí a nomenclatura neuroendócrino-imune para descrever a interação entre esses sistemas. O sistema endócrino possui 3 componentes básicos: Glândulas endócrinas – glândulas endócrinas não possuem ductos, e, assim, liberam seus produtos no espaço intersticial, do qual passam para a corrente sanguínea. Hormônios – são produtos químicos liberados pelas células, que exercem uma ação biológica sobre uma célula-alvo. Podem ser liberados por glândulas endócrinas, cérebro, coração, fígado e tecido adiposo. Órgão-alvo – o órgão-alvo contém células que expressam receptores específicos para o hormônio, e o contato com esse acarreta em uma resposta biológica. Os hormônios podem ser de três tipos diferentes: proteínas (peptídeos), esteroides e derivados de aminoácidos (aminas), e, para cada tipo, diferentes tipos de receptores celulares e meias-vidas diferentes.

Hormônios Proteicos ou Peptídicos Os hormônios peptídicos constituem a maioria dos hormônios, sendo moléculas contendo de 3 a 200 resíduos de aminoácidos. Esses hormônios são sintetizados na forma de pré-pró-hormônios inativos, sendo clivados em moléculas menores, os pró-hormônios e sofrem processamento pós-tradução no Golgi. São armazenados em grânulos secretores antes de sua liberação por exocitose. Alguns hormônios incluídos nessa categoria possuem carboidratos e, por isso, são denominados glicoproteínas.

Hormônios Esteroides Os hormônios esteroides derivam do colesterol e não são armazenados, sendo sintetizados no córtex da suprarrenal, nas gônadas e na placenta.

Hormônios Derivados de Aminoácidos Os hormônios derivados de aminoácidos são sintetizados a partir do aminoácido tirosina.

Efeito dos Hormônios Conforme o local onde o efeito do hormônio é produzido em relação ao local de sua liberação, ele pode ser classificado em 4 categorias: Endócrino ou telécrino: quando o hormônio é liberado na circulação e, em seguida, transportado pelo sangue pare exercer um efeito biológico sobre células-alvo distantes. Parácrino: quando o hormônio liberado de uma célula exerce um efeito biológico sobre uma célula vizinha, frequentemente uma célula localizada no mesmo órgão ou tecido. Autócrino: quando o hormônio produz u efeito biológico sobre a mesma célula que o libera. Intrácrino: quando o hormônio é sintetizado e atua intracelularmente na mesma célula que o produz. Neurotransmissor: são liberados por terminais de axônios de neurônios nas junções sinápticas e atuam localmente para controlar as funções das células nervosas. Neuroendócrino: são secretados por neurônios no sangue circulante e influenciam a função de células-alvo, em outro local do corpo.

Controle por feedback da secreção hormonal Na maioria dos casos, o controle hormonal é exercido através de mecanismos de feedback negativo que asseguram um nível apropriado de atividade hormonal no tecido-alvo. Após a ação do hormônio, condições ou produtos decorrentes dessa ação suprimem uma liberação adicional. Em alguns caos, porém, pode ocorrer um surto de produção hormonal por feedback positivo, quando a ação biológica do hormônio causa secreção hormonal adicional deste. Variações periódicas da liberação de hormônios ocorrem por mudança sazonal, mudança de etapa do desenvolvimento e envelhecimento, ciclo cicardiano e sono, e essas variações se sobrepõem ao controle por feedback.

Transporte e Depuração de Hormônios no Sangue Hormônios hidrossolúveis (peptídeos e catecolaminas) se dissolvem no plasma e são transportados de seus locais de síntese para os tecidos-alvo, onde se difundem dos capilares, entram no líquido intersticial e vão às células-alvo. Hormônios esteroides e da tireoide, diferentemente, circulam no sangue principalmente ligados à proteínas plasmáticas. As proteínas não conseguem se difundir pelos capilares e, portanto, apenas a pequena quantidade livre consegue chegar às células-alvo. A grande quantidade ligada às proteínas serve como reservatório.

À esquerda, o mecanismo de ação de hormônios da Tireoide, e, à direita, de hormônios esteroides. Ambos são carreados pelo sangue acoplados à proteínas transportadoras.

Os vários mecanismos de ação dos hormônios peptídicos, com os principais segundos-mensageiros. Dois fatores podem aumentar ou diminuir a concentração de um hormônio no sangue. Um deles é a taxa de secreção do hormônio no sangue; o outro é a taxa de depuração metabólica. Os hormônios são depurados do plasma por meio de vários modos, como: destruição metabólica pelos tecidos; ligação com os tecidos; excreção na bile pelo fígado; excreção na urina pelos rins. Os hormônios são algumas vezes degradados em suas células-alvo por processos enzimáticos que causam endocitose do complexo hormônio-receptor da membrana. O hormônio é metabolizado na célula, e os receptores são reciclados de volta à membrana celular. A maioria dos hormônios peptídicos e catecolaminas é hidrossolúvel e circula livremente no sangue. Geralmente são degradados por enzimas no sangue e tecidos e rapidamente são excretados pelos rins e fígado, assim permanecendo no sangue por apenas um curto período. Hormônios que se ligam a proteínas plasmáticas são removidos do sangue em taxas muito mais lentas e podem continuar na circulação por várias horas ou mesmo dias.

Receptores Hormonais e Sua Ativação O primeiro passo da ação de um hormônio é ligar-se a receptores específicos na célula-alvo. Os receptores para alguns hormônios estão na membrana da célula-alvo, enquanto outros estão localizados no citoplasma ou no núcleo. Quando o hormônio se combina com seu receptor, inicia uma cascata bioquímica na célula, com cada etapa se tornando mais poderosamente ativada, de modo que pequenas concentrações de hormônios podem ter um grande efeito. Receptores hormonais são grandes proteínas, cada receptor geralmente sendo específico para 1 hormônio, e cada célula apresenta entre 2000 e 100000 receptores. A localização de cada tipo de receptor difere: 1. Na membrana celular ou em sua superfície: os receptores de membrana são específicos, principalmente para os hormônios proteicos, peptídicos e catecolamínicos. 2. No citoplasma celular: os receptores primários para hormônios esteroides são encontrados principalmente no citoplasma. 3. No núcleo da célula: os receptores para hormônios da tireoide são encontrados nó núcleo e acredita-se que em associação direta com 1 ou mais genes. O número e a sensibilidade dos receptores não são constantes, variando de acordo com a interação hormônio-receptor. A regulação para baixo (down-regulation) pode ocorrer por decorrência de: inativação de moléculas de receptores; inativação de parte das moléculas de sinalização das proteínas intracelulares; sequestro temporário do receptor; destruição do receptor; diminuição da produção do receptor. A regulação para cima (up-regulation) pode ocorrer quando a ação do hormônio faz com que mais receptores ou moléculas de sinalização sejam produzidas.

Sinalização Intracelular após a Ativação do Receptor Hormonal Em geral, quando o hormônio atinge o tecido-alvo, forma-se o complexo hormônio-receptor. Isso altera a função do próprio receptor e o receptor ativado inicia os processos hormonais.

Diferentes tipos de Interação Hormônio-Receptor Receptores Ligados a Canais Iônicos: Virtualmente, todas as substâncias neurotransmissoras combinam-se com receptores na membrana pós-sináptica. Isso geralmente acarreta na abertura ou fechamento de um ou mais canais iônicos. A alteração do movimento dos íons causa os efeitos subsequentes nas células pós-sinápticas.

Receptores Ligados à Proteína G: Muitos hormônios ativam receptores que regulam, indiretamente, a atividade de proteínas-alvo por acoplamento com grupos de proteínas da membrana célula, chamadas de proteínas heterotriméricas de ligação a GTP (proteínas-G). Algumas partes do receptor que fazem protrusão para o citoplasma celular são acopladas às proteínas-G que incluem 3 partes – as subunidades α, β e γ. Em seu estado inativo, as subunidades α, β e γ das proteínas-G formam um complexo que se liga ao GDP na subunidade α. Quando o receptor é ativado, ele passa por alterações conformacionais que faz com que a Proteína-G troque o GDP por um GTP. Essa troca faz com que a

subunidade α se dissocie do complexo e se associe a outras proteínas de sinalização intracelular. A subunidade G, então, tem seu GTP convertido em GDP e volta ao complexo.

Receptores Ligados a Enzimas: Alguns receptores, quando ativados, funcionam diretamente como enzimas ou se associam estreitamente às enzimas que ativam. Os receptores ligados a enzimas têm seu local de ligação ao hormônio no exterior da membrana e seu local catalítico ou de ligação à enzima, no interior. Um importante exemplo de receptor ligado a enzima é o receptor da leptina. A leptina é um hormônio secretado por células adiposas e tem muitos efeitos fisiológicos, mas é especialmente importante na regulação do apetite e do balanço energético.

Receptores Intracelulares e Ativação de Genes: Vários hormônios, como os hormônios esteroides adrenais, os gonádicos, os da tireoide, entre outros, se ligam a receptores proteicos dentro da célula, e não na membrana celular. Como esses hormônios são lipossolúveis, atravessam a membrana celular e interagem com receptores no citoplasma ou no núcleo. O complexo hormônio-receptor ativado se liga à sequência do DNA regulador específico chamado de elemento de resposta hormonal e, dessa maneira, ativa ou reprime a transcrição de genes específicos e a formação de RNA mensageiro. Muitos tecidos diferentes têm receptores hormonais intracelulares idênticos, mas os genes que os receptores regulam são diferentes nos vários tecidos. Um receptor intracelular só pode ativar a resposta do gene se estiver presente a combinação apropriada das proteínas reguladoras dos genes, e muitas dessas proteínas são tecido-específicas. Desse modo, a resposta de diferentes tecidos ao hormônio são determinadas não apelas pela especificidade dos receptores, mas também pela expressão dos genes que o receptor regula.

Segundos Mensageiros Importantes: AMPc e Ca2+ Tanto no caso dos Receptores Ligados à Proteína G quanto no caso dos Receptores Ligados a Enzimas, é importante a ação do AMPc como segundo mensageiro. No primeiro caso, a energia do GTP é usada na produção de um AMPc e, no segundo, o receptor se torna a enzima Adenil ciclase ativa, que catalisa a formação do AMPc. O AMPc causa efeitos intracelulares subsequentes do hormônio. Outro sistema de segundo mensageiro opera em resposta à entrada de cálcio nas células ou a liberação do íon pelo RE. Ao entrar nas células, os íons cálcio se ligam à proteína calmodulina. Quando essa proteína apresenta três ou quatro sítios, de seus quatro, ocupados, ela altera sua forma e inicia múltiplos efeitos dentro da célula, incluindo inibição ou ativação de proteinocinases.

Regulação da Ingestão alimentar e do Armazenamento de Energia A es...