Señalización - Obstetricia y Puericultura UV PDF

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Obstetricia y Puericultura UV...

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Clase 09/05/16 Bases Biológicas I Obstetricia y Puericultura I Valentina Rojas Sepúlveda SEÑALIZACIÓN CELULAR Las células se comunican entre sí y las señales para saber que procesos se deben desarrollar, se producen al interior de estas. En los organismos pluricelulares, estas señalizaciones ayudarán a mantener un orden en el conjunto de células, para que cada una de ellas mantenga su función específica. Gracias a esta comunicación, los órganos y tejidos llevarán a cabo su función de manera organizada, lo que permitirá el mantenimiento de la homeostasis en los organismos. TIPOS/MECANISMOS DE SEÑALIZACIÓN 1.- Autocrina: Es la misma célula la que libera las señales que producirán una respuesta a ella misma. Ej. Células tumorales que generan su autoproliferación. 2.- Paracrina: La célula que libera la señal está próxima a la célula que recibirá la señal . Ej. Sinapsis en las neuronas. 3.- Yuxtacrina: Parecida a la Paracrina, pero en este caso no hay una liberación de señal sino que la señal forma parte de la célula (en su superficie donde hay proteínas de membrana) y la célula adyacente tiene receptores para esa señal y por lo tanto el nexo genera señalización (no hay liberación de señal). Ej. Señalizaciones en los epitelios, por uniones en células epiteliales. 4.- Hormonal: (endocrina) La célula que genera la señal, la libera al torrente sanguíneo, en el cual viaja y finalmente es captada a distancia en las células blanco o diana. Ej. La mayoría de hormonas (LH, folículo estimulante, adenocorticotrópica, etc.) * Para que se produzcan estas formas de señalización, es necesaria una señal (ligando) y una estructura que reconozca la señal (receptor). * La señal solo puede ser reconocida por un receptor específico, no todos los receptores de la célula blanco podrán reconocer la señal. Si no hay receptor, la señal no puede ejercer ningún efecto sobre la célula (por lo que es necesario que la célula posea receptores si tiene que ser diana de un tipo de señal específica). ETAPAS DE LA SEÑALIZACIÓN CELULAR 1.- Síntesis del mensajero/señal/ligando. 2.- Secreción del mensajero (excepto en la señalización Yuxtacrina). 3.- Transporte del mensajero hacia la célula blanco/diana. 4.- Detección y recepción del mensajero en la célula blanco/diana (siempre a través de un receptor). 5.- Transmisión intracelular de la señal una vez que se produce la unión del mensajero al receptor, se generan una serie de procesos que representan la internalización de esa unión ligando-receptor. (se produce una transducción de señal, lo que genera cambios a nivel del estado de la célula). 6.- Eliminación de la señal, que será la manera en la cual se interrumpe el proceso de señalización.

TIPOS DE LIGANDOS/MENSAJEROS/SEÑALES 1.- Péptidos y proteínas : la mayoría de las hormonas pertenecen a este grupo (insulina, glucagón, hormona del crecimiento, FSH, LH, etc.) (unión de varios aminoácidos). 2.- Derivados de aminoácido: la mayoría de los neurotransmisores pertenecen a este grupo (serotonina, glutamato, histamina, catecolaminas, etc.) (solo aminoácidos simples). 3.- Esteroides: Derivadas del colesterol, entre las cuales hay algunas hormonas (cortisol, aldosterona, andrógeno y estrógenos, etc.) 4.- Eicosanoides: Derivados del ácido araquidónico (prostaglandinas, leucotridenos y canabinoides) 5.- Gases: Óxido nítrico y CO2. * Estos ligandos, son moléculas señal, específicas para cada tipo de receptor. * No todas las células de un organismo expresan el mismo tipo de receptores, lo que dependerá de la función de la célula. * Los ligandos se unirán a las proteínas de transmembrana (receptores) (excepto en los receptores para los esteroides, que no son proteínas de transmembrana), se unirán a lugares específicos dentro de la estructura de las proteínas de transmembrana y esta unión a lugares específicos, es la que va a generar una señal en la parte citoplasmática de los receptores. * El proceso general estará asociado a la unión del ligando con su receptor . * La señal dará paso a modificaciones que darán como resultado final un evento químico (una respuesta metabólica, génica o morfológica). * No siempre las respuestas finales están asociadas a un evento químico, sino que hay estímulos físicos asociados a fuerzas que se ejercen en las células, que también pueden causar ese tipo de respuestas. * Las modificaciones son a nivel del citoplasma que recibe la señal. * Diferentes señales/estímulos, pueden inducir el mismo proceso en una célula (convergencia de señales). La interacción de diferentes tipos de señales, también genera respuestas específicas (2 señales diferentes cuando convergen, pueden generar una respuesta diferente a cuando se aplican solas) Ej. Cuando una célula muscular del corazón es sometida a la presencia de Acetilcolina, esta se une a su receptor y se produce una disminución en el pulso y la fuerza de contracción de la célula. Cuando esta misma molécula de Acetilcolina es aplicada sobre una célula muscular esquelética, se produce contracción muscular. (o sea que el mismo proceso, aplicado sobre dos células diferentes, produce 2 reacciones totalmente diferentes). También si se aplica la Acetilcolina, sobre las células de la glándulas salivales (que no se pueden contraer, porque no tienen la maquinaria para aquello) se produce la secreción de sustancias por parte de las células. –Esto está asociado al conjunto de procesos y moléculas que forman la célula específicaVÍAS DE LAS SEÑALES PRODUCIDAS POR LA UNIÓN LIGANDO-RECEPTOR 1.- Proceso rápido: aquel en la que se modifican proteínas citoplasmáticas, lo que altera la función de ellas desencadenando alteraciones en la función celular. 2.- Proceso lento: aquel en que la vía pasará a través del núcleo, las señales generarán cambios a nivel de la expresión génica, lo que también provocará cambios en la célula. *Ambas vías generarán cambios a nivel celular, de manera metabólica, de expresión génica o morfológicos.

TIPOS DE RECEPTORES 1.- Canales iónicos: Modificarán las concentraciones de iones en la célula o en alguna parte de la célula. 2.- Con 7 regiones transmembrana: (7TMR) La proteínas que los forman, atraviesan 7 veces la membrana celular. Generalmente están acoplados a un transductor (proteínas G) que percibirá si el receptor unió su ligando, entonces se modificará para iniciar la señal a nivel intracelular y a un amplificador de la señal (adenilciclasa). 3.- Con actividad enzimática: Capaces de generarla. Generalmente son proteínas kinasas, guanilato ciclasa y proteínas fosfatasas. 4.- Intracelulares: Los que se unirán al DNA y regularán la expresión génica (asociados a los receptores para esteroides). * Los receptores que son canales, generalmente lo que hacen es provocar un poro o un canal a nivel de la membrana, que permite el paso de sustancias o moléculas. La mayoría de las veces, el poro no está abierto, sino que se abre cuando el canal interacciona con su ligando y así se inicia la señalización. * Entonces: el ligando se une al canal, este se abre y así fluyen los iones al interior de la célula, con lo cual cambia la concentración de este ión en la célula y se inicia una respuesta celular. Ej. La transmisión de señales eléctricas en las neuronas, que es producida a través de este tipo de canales receptores. * Uno de los iones mas importantes para la célula es el Calcio, que además de generar cambios de concentración y de gradiente químico, tiene como función ejercer de “mensajero secundario”. Además es capaz de inducir otros procesos en el interior de la célula. (el resto de los iones ocasionan despolarizaciones de las membranas). * Los receptores que están asociados a un transductor y a un amplificador (7TMR), generalmente están asociados a otras proteínas que se denominan “proteína G” (transductor) y “adenililciclasa” o “fosfolipasa C ”(PLC) (amplificadores). * Proceso de activación de estos receptores: cuando el ligando se une al receptor, ocurre un cambio al receptor a nivel del citoplasma, que activa la proteína G, esta activación va asociada a la transformación de GDP a GTP (la transformación hace que la proteína G se active) y esta activación nos lleva a que por un lado se active la fosfolipasa C (PLC) y por otro lado se active la adenililciclasa que actuarán como amplificadores , ---Porque la adenililciclasa transforma ATP en AMPcíclico y tras la señal, transforma varios ATP, amplificando. El AMPcíclico, activa la proteína kinasa A, desplazando las subunidades reguladoras de esta. ---En relación a la Fosfolipasa C(PLC) al ser activada, tiene actividad enzimática y corta un fosfolípido de membrana llamado “fosfatidil inocitol 4,5 bifosfato en dos trozos, por un lado el “inocitol 1,4,5 trifosfato (IP3) que activará la salida de Calcio desde el retículo endoplasmático y por otro lado deja unido a la membrana el diacil glicerol (DAG) el que activará a la proteína kinasa C * Tenemos activación de fosfolipasa C(PLC), adenililciclasa, proteína kinasa A(activada por adenililciclasa, la cual se va al núcleo y activa la expresión génica de determinados genes), proteína kinasa C(activada por PLC) y liberación de Calcio (proceso general para las proteínas G, que tiene varias subunidades, dependiendo de estas subunidades que la formen se pueden ir activando los diferentes procesos de adenililciclasa con producción de AMPcíclico, apertura de canales de calcio, apertura de canales de Sodio, etc.) * En efecto, las proteínas G, asociadas a los receptores de 7 pasos transmembrana, tienen la capacidad de generar transductores de señal y activar las moléculas que en general se denominan “segundos mensajeros” AMPcíclico, Calcio, inositoltrifosfato (IP3). * El Calcio está asociado a múltiples procesos a través de la célula, dependiendo de los niveles de este y del tiempo en el cual varían estos niveles.

* La fosfolipasa C (PLC), corta fosfolípidos de membrana que son el “fosfatidil inositol 4,5 bifosfato ” y da lugar a un IP3 (liberación de Calcio) Y DAG (que activa proteína kinasa C). * Los receptores asociados a actividad enzimática, se tienen varios subtipos: 1.- Tipo Guanilato ciclasa: son parecidos a la adenililciclasa, están asociados a transductores de señal que producen GMPcíclico. 2.- Tipo Tirosina kinasa: que fosforilan determinados residuos de tirosina de un pequeño grupo de proteínas señal intracelulares. (la fosforilación es un proceso que sirve para activar proteínas). Estos receptores suelen dimerizar cuando se une el ligando, lo que permite que se autofosforilen los receptores el uno al otro y esta fosforilación es la que permite que otras proteínas puedan activarse y una vez activadas, van a generar diferentes vías de transducción de señal). 3.- Tipo ASOCIADOS a Tirosina kinasa: en este caso el receptor directamente no es el que los fosforila, sino que está asociado a otra proteína que fosforila (no es directo). 4.- Tipo Tirosina fosfatasa: desfosforila residuos de tirosina de determinadas proteínas señal intracelulares. (la desfosforilación provoca una activación de proteína). Ej. Receptores para citoquinas. 5.- Tipo Serina/Treonina kinasa: fosforila residuos de serina o treonina de algunas proteínas intracelulares. **** kinasa= fosforila / fosfatasa= desfosforila*** *Los receptores intracelulares, están asociados fundamentalmente a progesterona, estrógeno, testosterona (esteroides sexuales), glucocorticoides y ligandos de tipo esteroidales. los cuales son capaces de difundir a través de la membrana, porque son lípidos, por lo tanto como la membrana posee una composición mayoritariamente de lípidos, pueden difundir y atravesarla. En el citoplasma, es donde se unen al tipo de “receptores intracelulares”, una vez unidos se provoca el encauce de estos dos al núcleo, donde se produce la modificación de la expresión génica de la célula. …………………………………………………………………………………… AMPLIFICACIÓN * El amplificador está cercano o asociado al receptor y cuando éste se activa, también se activa el amplificador. * La unión ligando-receptor al interior de la célula, genera una amplificación de la señal, la que se amplificará en varias etapas. 1.- Etapa inicial asociada por la unión del ligando a su receptor. 2.- Posteriores amplificaciones de la señal, desde los productos que generan las proteínas implicadas en esa señalización. Ej. La unión de la epinefrina (ligando) a su receptor genera la activación de la proteína “adenililciclasa”, la cual actúa como amplificador y transformará ATP en AMPcíclico, el cual activará la proteína “kinasaA”, la cual activará la proteína “fosforilasa kinasa”, la cual activará la proteína “glicogefosforilasa”, la cual transformará “glicógeno” en “glucosa1-fosfato”. (amplificación tras amplificación). *Este proceso de “amplificación” ocurre en el citoplasma. * Cuanto mas tiempo se mantenga la unión “ligando-receptor”, mas tiempo se mantiene activo el proceso y por lo tanto se amplifica más. - Ej. Hay una proteína de membrana que en las células tumorales se encuentra sobreactivada (por mas tiempo del habitual) y esta proteína le confiere a las células tumorales, mayor actividad de proliferación solo porque está activada por mas tiempo.

* En el proceso de amplificación pueden haber muchas proteínas intermedias lo que ocasionará una mayor complejidad del proceso, porque las proteínas intermedias pueden interaccionar de manera lateral con otras proteína que no pertenezcan a la vía que estamos analizando. Por lo tanto en la interacción lateral, se puede generar otro tipo de señales. ELIMINACIÓN DE LA SEÑAL (interrupción del proceso) De diferentes formas: A.- Secuestrar al receptor con el ligando, en un endosoma por lo que se deja de señalizar. B.- Secuestrar y además degradar el receptor con el ligando en un lisosoma. C.- Inactivar la estructura “ligando-receptor” colocando una proteína que impida la interacción de la parte citoplasmática del receptor con el resto de proteínas que están en esa parte de la señalización. D.- Se realiza un bloqueo a nivel de una de las proteínas de señalización intracelular. E.- La misma vía de señalización genera una proteína inhibidora (la vía tiene su propio bloqueador, lo que genera un feed-back negativo). …………………………………………………………………………….. ** Transducción de señales: La señal se inicia en un punto, pero se expande. ……………………………………………………………………………. ENTRECRUZAMIENTO DE VÍAS DE SEÑALIZACIÓN Se posibilita que el entramado de posibilidades que se pueden generar al final de las vías de señalización, sea mucho mas grande, lo que le confiere a la célula muchas posibilidades en cuanto a las respuestas. La generación de vías, dependerá de “el estado metabólico de la célula” en el momento en que se produce la señal. …………………………………………………………………………………… DATOS * El ligando unido al receptor genera una vía de señalización que finalmente da procesos que están ligados al metabolismo de la célula, a la expresión genética o a la morfología. * Este nexo “ligando-receptor” ocasiona una respuesta que puede ser directa o a través de vías de señalización. * Algunas vías de señalización importantes: - Los receptores asociados a proteínas G (7TMR), tienen como principales vías de transducción de señal las que involucran la formación de AMPcíclico, de IP3(inocitol trifosfato) y de DAG(diacil glicerol), y Calcio. - La vía de señalización de MAP kinasas(enzimáticas), con estos receptores también se activa la proteína kinasa A y la proteína kinasa C, a través de estas kinasas se puede activar la vía de las MAP kinasas. - En cuanto a los receptores con actividad enzimática relacionados a la activación de células del sistema inmune, se verán involucrados los receptores de citoquinas, los cuales poseen una vía de transducción de señal que se denomina “Jak Stat”.(STAT: dimerizan). --- Y los receptores para el factor de crecimiento transformante, poseerán la vía de activación directa de “SMAD”. --- En los receptores de tipo Tirosin kinasas poseen la vía MAP kinasa, IP3, DAG, etc. **Generalmente los receptores Tirosin kinasa, activan algunas GTPasas que a su vez activan proteínas MEK kinasas, que a su vez activan ERK, las cuales se van al núcleo e inducen patrones de expresión génica específicos....