Seminario Organica III- Desktop-8EII8FL PDF

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Adición regioselectiva de enolatos de Ti a enonas conjugadas: nuevos conocimientos sobre el mecanismo basados en la investigación experimental y DFT Resumen El mecanismo de adición regioselectiva de los enolatos de Ti (IV) derivados de compuestos a-diazob-cetocarbonilo y a-diazo-b-cetofosfonatos a enonas conjugadas se ha estudiado sobre la base de una teoría hipotética de puenteo controlado por cloruro, por teoría funcional de la densidad (DFT), y experimentalmente. Los resultados de DFT indican que, para el enolato 3 de Ti (IV) derivado de compuestos a-diazo-b-cetocarbonilo, la energía libre del estado de transición de adición 1,2 controlado por cloruro puente es 2,4 kcal / mol mayor que la de adición 1,4, y las entalpías calculadas de adición 1,2 son 4,36 kcal / mol más que las de adición 1,4. Para el Ti (IV) enolato 4 derivado de α-diazo-b-ceto fosfonatos, por el contrario, la energía libre del estado de transición de adición 1,2 controlado por cloruro puente es 1,1 kcal / mol menor que la de 1,4 -adición, y la entalpía calculada de la adición 1,2 es 3,46 kcal / mol menor que la de la adición 1,4. Nuestros hallazgos demuestran que la adición nucleofílica de estos enolatos de Ti (IV) a enonas conjugadas se llevó a cabo no solo cinéticamente sino también de manera irreversible por primera vez. Introducción Los enolatos de Ti (IV) son un tipo de nucleófilos importantes, que se han utilizado ampliamente junto con aldehídos, cetonas e iminas. En particular, la reacción de los enolatos con enonas conjugadas ha atraído muchos intereses ya que existen modelos de adición 1,2 y 1,4. Por ejemplo, para los enolatos de Ti 1, el producto de adición 1,2 se generó predominantemente en la reacción de condensación con enonas 2 (Esquema 1, eq. 1). Otro equivalente de cualquier ácido de Lewis podría mejorar la velocidad de reacción, pero no cambió la regioselectividad. Aquí, una coordinación del ácido de Lewis aditivo con el oxígeno del grupo carbonilo de las enonas puede promover la adición 1,2, porque la coordinación puede aumentar su coeficiente de carbonilo de LUMO en relación con el del átomo de carbono b remoto. Hemos demostrado que la adición regioselectiva de enolatos 3 de Ti (IV) a enonas 2 podría controlarse de manera excelente con ácido de Lewis. La reacción de condensación proporcionó un producto de adición 1,2 cuando se usó Ti (OPri) 4 o BF3 como ácido de Lewis. Particularmente, la utilización de TiCl4 proporcionó predominantemente el producto de adición 1,4 (Esquema 1, eq. 2). Una gran cantidad de evidencias experimentales aparentemente apoyan que tanto la estructura del enolato de Ti (IV) como el ácido de Lewis juegan un papel importante en el control de la regioselectividad. Sin embargo, hasta ahora las razones de esta diferencia en la regioselectividad siguen siendo prácticamente desconocidas. Por tanto, la exploración de la condensación regioselectiva controlada por ácido de Lewis de diferentes enolatos de Ti (IV) (por ejemplo, enolatos de Ti (IV) 4 derivados de a-diazo-b-cetofosfonatos) con enonas conjugadas es de interés para los químicos. Los cálculos teóricos en combinación con los experimentales pueden ofrecer una comprensión detallada del mecanismo de la reacción de condensación. Sin embargo, los estudios correspondientes son escasos.

Resultados y discusión

Enolatos de Ti (IV) 4, que se generaron tratando los α-diazob-ceto fosfonatos con TiCl4 y luego iPr2NEt (DIPEA) en CH2Cl2 anhidro a -78 ° C, se examinó en la reacción con las enonas 2 y 7. El Los resultados se resumen en las Tablas 1 y 2.

tabla 1 Adición nucleófila regioselectiva de enolato de Ti (IV) 4 a compuestos carbonílicos a, b-insaturados 2.

a. Se utilizó ácido de Lewis (1 equiv.) Para activar el sustrato. b. La relación de producto se determinó mediante análisis espectroscópico de RMN 1H (500 MHz) y se confirmó mediante separación mediante cromatografía en columna. c. Rendimiento de productos aislados. Algunos puntos son dignos de mención: (1) todas las reacciones de Ti (IV) enolato 4 sin otro ácido de Lewis equimolar produjeron predominantemente el producto de adición 1,2 (Tabla 1, entradas 1-5; Tabla 2, entrada 1);

(2) La utilización de otro Ti (OPri) 4 equimolar mejoró significativamente la adición 1,2 del enolato 4 de Ti (IV) (Tabla 1, entradas 7-8), y el efecto de Ti (OPri) 4 en la reacción es similar al resultado del enolato 3 de Ti (IV); (3) Para Ti (IV) enolato 4, contrariamente a nuestras expectativas, 3 TiCl4 favorece notablemente la adición 1,2 (Tabla 1, entradas 10e13; Tabla 2, entrada 3); (4) Curiosamente, en el caso de BF3 OEt2 como aditivo, y no se llevó a cabo ninguna reacción (Tabla 1, entradas 14e17; Tabla 2, entrada 4). Tabla 2 Adición nucleofílica regioselectiva de enolato de Ti (IV) 4a a ciclohex-2-enona 7.

a. Se utilizó ácido de Lewis (1 equiv.) Para activar el sustrato. b. La relación de producto se determinó mediante análisis espectroscópico de RMN 1H (500 MHz) y se confirmó mediante separación mediante cromatografía en columna. c. Rendimiento de productos aislados. Todavía hay varios aspectos que necesitan ser estudiados más a fondo: 1) ¿Por qué BF3 $ OEt2 inactiva el enolato 4 de Ti (IV)? 2) ¿Son las reacciones de condensación mediadas por TiCl4 del enolato de Ti (IV) 4 o 3 con enonas conjugadas favorables cinética o termodinámicamente? 3) ¿Las reacciones de condensación son reversibles o irreversibles? Para estos objetivos, se han realizado experimentos de control (esquema 2). Primero, el enolato de boro 11 se generó tratando una solución de α-diazo-b-ceto fosfonatos 10 en THF anhidro con LDA y luego BF3 $ OEt2 a _78 _C. Sin embargo, el empleo de ciclohex-2-enona 7 en el sistema de enolato de boro no produjo ningún producto. Evidentemente, la transformación en los enolatos de boro correspondientes 11 desactivó el enolato de Ti (IV) 4a. Sobre la base del principio general, el aumento de temperatura es más propicio para la formación de producto termodinámico que el de producto cinético. Con este fin, se ensayó la condensación mediada por TiCl4 de los enolatos de Ti (IV) 3 y 4a con enonas conjugadas 7 a una temperatura más alta. Curiosamente, se detectó una reducción significativa en el rendimiento (26%, 5% de rendimiento, respectivamente) y no se detectaron cambios medibles en la regioselectividad (9A: 8A ¼ 100: 0, 9: 8 ¼ 0: 100, respectivamente) por debajo de -40 ° C condición; en el caso de _20 _C, no se

produjeron reacciones (Esquema 3, ecuaciones 1 y 2). En el sistema TiCl4 / DIPEA / DEM, la transformación del compuesto 9A en el compuesto 8A no se produjo en condiciones de -40 ° C y -78 ° C (esquema 3, ecuación 1) y tampoco se produjo la reversión del compuesto 8 al compuesto 9. (Esquema 3, ecuación 2). En los experimentos de control, se pueden recuperar materias primas estequiométricas sin reaccionar. Esto muestra que estas reacciones de condensación entre los enolatos de titanio (IV) 3 (o 4) y las enonas conjugadas 2 (o 7) son irreversibles. Además, los productos de adición nucleófilos que llevan un grupo diazo pueden someterse a transformaciones útiles sintéticamente adicionales. Por ejemplo, cuando se trató 5e con [Rh2 (OAc) 4] (1% en moles) en benceno, se produjo una inserción intramolecular quimioselectiva altamente eficiente en el enlace OeH para dar un derivado de tetrahidrofurano.3 Y luego se generó el tratamiento del derivado de tetrahidrofurano con benzaldehído un producto mixto de derivados de dihidrofurano 12 y 13, cuya configuración se puede confirmar utilizando el método basado en el valor relativo del desplazamiento químico de 1H informado en la literatura, 11 con un rendimiento total del 83% (12:13 ¼ 1,8: 1) (Esquema 4) . Sobre la base de la evidencia espectral de la dimerización del tetracloruro de titanio a temperaturas criogénicas, 3,9,10 se ha propuesto un mecanismo razonable para realizar el control regioselectivo de Ti enolato B con otro equivalente de TiCl4. Es decir, la reacción de los enolatos de Ti B con el compuesto de coordinación A-TiCl4 debe comenzar a partir de la formación de complejos diméricos (complejo rtn.), que implica unir átomos de cloro en el esquema 5.

Hay dos posibles rutas de reacción posteriores. La vía A procede a través de 1,2-Add-TS para proporcionar el complejo 1,2-Add-Prod. En su lugar, el complejo 1,4-Add-Prod se genera a través de 1,4-Add-TS en la Vía B. Los intentos de aislar y caracterizar estos complejos diméricos (complejo rtn.) no tuvieron éxito debido a su alta reactividad. Los cálculos de DFT se han realizado basándose en el proceso de adición mostrado en el Esquema 5. Las entalpías de reacción y las energías libres se recogen en la Tabla 3, Figs. 1 y 2. El complejo de estructuras diméricas rtn.- se puede formar exotérmicamente en un paso de iniciación (DH¼_11,7 kcal / mol para la Reacción I y _13,5 kcal / mol para la Reacción II). La energía libre de activación a través de I-1,4-Add-TS (DGz) es de 16,8 kcal / mol, que es menor que la de I-1,2-Add-TS (DGz ¼ 19,2 kcal / mol) en la Reacción I. Por el contrario, para la Reacción II, II-1,2-Add-TS (DGz ¼ 12.2 kcal / mol) exhibe menor energía libre de

activación que II-1,4-Add-TS (DGz = 13.3 kcal / mol). En las dos reacciones, la diferencia de energía libre entre 1,2-Add-TS y 1,4-Add-TS es pequeña. Es difícil explicar la pequeña diferencia debido a la complejidad de estos estados de transición. Conclusión En una palabra, la energía libre de activación del estado de transición para la Vía B (que conduce al producto de adición 1,4) es menor que la de la Vía A alternativa (que da el producto de adición 1,2) en TiCl4-Ti (IV) enolato 3 sistema. En cambio, la energía libre de activación del estado de transición para la vía A es menor que la de la vía alternativa B en el sistema de enolato 3 de TiCl4eTi (IV). La preferencia cinética y la irreversibilidad para la formación del producto se han confirmado experimental y teóricamente. Esquema 2. Desactivación del enolato de Ti 4. Esquema 3. Determinación sobre control cinético o termodinámico. Esquema 4. Inserción de OeH intramolecular mediada por [Rh2 (OAc) 4] y reacción de HWE. Esquema 5. El proceso de adición de enolatos de Ti con ciclohex-2-enona. Tabla 3 Entalpías y energías libres de Gibbs en la Reacción I y II calculadas por el método M06-2X / 6- 31G (d) (kcal / mol).

Fig. 1. Perfil de energía libre para la Reacción I (X ¼ C (OCH3)).

Fig. 2. Perfil de energía libre para la Reacción II (X ¼ P (OCH3) 2).

Fig. 3. Estructuras de estado de transición en la Reacción I y II (Longitudes de enlace en Å). 4. Sección experimental 4.1. General Todas las reacciones se realizaron en un matraz de botella redonda de 10 ml en atmósfera de nitrógeno. El CH2Cl2 se secó sobre CaH2 antes de su uso. Para la purificación cromatográfica, se empleó gel de sílice de malla 200e300 (Qingdao, China). Los espectros de RMN 1H y RMN 13C se registraron en un espectrómetro Varian 300 MHz y Brucker ARX 500 MHz en solución de CDCl3 y los desplazamientos químicos se informaron en partes por millón (d) en relación con el estándar interno TMS (0 ppm). Los HRMS se realizaron en un espectrómetro de masas (ESI) Thermo Scientific LTQ Qrbitrap XL. Los espectros infrarrojos (IR) se registraron en un espectrofotómetro Nicolet Nexus TT-IR y se expresan como números de longitud de onda (cm_1). Los espectros infrarrojos se registraron preparando un sedimento de KBr que contenía el compuesto del título. A menos que se indique lo contrario, los materiales obtenidos de proveedores comerciales se utilizaron sin purificaciones adicionales.

4.2. Procedimiento general para la síntesis de 5a ~ e, 6b ~ cy 8 TiCl4 (209 mg, 1,1 mmol) e iPr2NEt (142 mg, 1,1 mmol), a su vez, se añadieron gota a gota a una solución de 4 (1 mmol) en CH2Cl2 anhidro (10 ml) a 78 ° C en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de color rojo oscuro se agitó a 78 ° C durante 30 min. Y luego se añadieron Ti (OPri) 4 (284 mg, 1 mmol) y 2 o 7 (1 mmol) en CH2Cl2 anhidro (2 ml), a su vez, a la mezcla anterior. La mezcla de reacción se agitó durante otras 10 hy luego se inactivó con NH4Cl acuoso saturado (5 ml). La capa orgánica se separó, la capa acuosa se extrajo tres veces con CH2Cl2 (5 mL) y la fase orgánica combinada, se secó con sulfato de sodio anhidro, se obtuvo el producto crudo y se purificó por cromatografía ultrarrápida para producir el producto correspondiente 5a ~ e, 6b. ~ cy 8. 4.2.1. (E) -Dietil1-diazo-4-hidroxi1-4-metil-2-oxo-6-fenilhex-5-enilfosfonato (5a) Aceite amarillo; Rf = 0,5 (EtOAc: PE 1: 1); RMN 1H (500 MHz, CDCl3) d 7,35 (d, J ¼ 7,5 Hz, 2 H), 7,28 (t, J ¼ 7,5 Hz, 2 H), 7,19 (d, J ¼ 7,5 Hz, 1 H), 6,62 (d, J ¼ 16,0 Hz, 1 H), 6,27 (d, J ¼ 16,0 Hz, 1 H), 4,13e4,12 (m, 4 H), 3,08 (d, J ¼ 15,5 Hz, 1 H), 2,75 (d, J ¼ 15,5 Hz , 1H), 1,41 (s, 3H), 1,31e1,39 (m, 6H); RMN de 13C (125 MHz, CDCl3) d 192,99 (d, Jcp = 12,1 Hz). 136,55, 134,91, 128,34, 127,59, 127,32, 126,31, 72,33, 63,59 (d, Jc-p ¼ 5,6 Hz), 49,08, 28,37, 15,96 (t, Jc-p ¼ 7,6 Hz), 15,90 (t, Jc-p ¼ 7,0 Hz); EI-MS m / z: 338 [Mþ _ N2] (12), 320 (8), 292 (15), 280 (62), 254 (21), 224 (22), 205 (18), 196 (61 ), 183 (31), 165 (18), 154 (81), 129 (100), 115 (82), 109 (58), 91 (32), 77 (33); IR (película) 3392, 2982, 2125, 1653, 1258, 1027, 975, 750 cm_1; HRMS calculado para C17H23N2O5P $ $ H $ $ 367,1417, encontrado 367,1421. 4.2.2. (E) -Dietil 1-diazo-4-hidroxi-2-oxo-4,6-difenilhex-5- enilfosfonato (5b) Aceite amarillo; Rf = 0,55 (EtOAc: PE 1: 1); RMN 1H (500 MHz, CDCl3) d 7,52 (d, J ¼ 8,0 Hz, 2 H), 7,32e7,35 (m, 4 H), 7,22e7,28 (m, 3 H), 7,17e7,20 (m , 1 H), 6.64 (d, J ¼ 15.5 Hz, 1 H), 6.44 (d, J ¼ 15.5 Hz, 1 H), 5.25 (s, 1 H), 4.08e4.23 (m, 4 H), 3,38 (d, J = 16,0 Hz, 1 H), 3,28 (d, J = 16,0 Hz, 1 H), 1,32e1,37 (m, 6 H); 13C RMN (125 MHz, CDCl3) d 193,19 (d, Jc-p ¼ 12,1 Hz), 144,83, 136,53, 134,07, 128,40, 128,33, 128,27, 127,52, 127,06, 126,53, 63,71 (d, Jc-p ¼ 5,9 Hz) , 63,66 (d, Jcp = 6,0 Hz), 76,06, 48,53, 16,07 (d, Jc-p = 6,1 Hz), 16,02 (d, Jcp = 6,3 Hz); EI-MS m / z: 400 [Mþ _ N2] (91), 382 (12), 354 (9), 327 (11), 309 (30), 280 (35), 263 (81), 245 (17 ), 217 (25), 204 (73), 180 (31), 165 (80), 131 (71), 105 (100), 77 (73), 55 (51); IR (película) 3415, 2986, 2121, 1652, 1635, 1265, 1017, 977 cm_1; HRMS calculado para C22H25N2O5P $ $ H $ $ 429,1574, encontrado: 429,1570. 4.2.3. (E) -Dietil 1-diazo-6- (furan-2-il) -4-hidroxi-4-metil-2- oxohex-5-enilfosfonato (5c) Aceite amarillo; Rf = 0,5 (EtOAc: PE 1: 1); RMN 1H (500 MHz, CDCl3) d 7,25 (d, J ¼ 1,5 Hz, 1 H), 6,43 (d, J ¼ 16,0 Hz, 1 H), 6,29 (dd, J ¼ 3,5 Hz, 1,5 Hz, 1 H), 6,16 (re, J ¼ 3,5 Hz, 1 H), 6,15 (re, J ¼ 16,0 Hz, 1 H), 4,08e4,18 (m, 4 H), 3,00 (re, J ¼ 15,5 Hz, 1 H), 2,67 (d, J = 15,5 Hz, 1 H), 1,27e1,32 (m, 9 H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) d 193.04 (d, Jcp ¼ 12.1 Hz), 152.25, 141.58, 133.44, 116.41, 111.18, 108.00, 72.12, 63.59 (d, Jc-p ¼ 5.0 Hz), 63.55 (d, Jc -p = 5,1 Hz), 48,89, 28,45,15,95 (d, Jc-p = 6,4 Hz), 15,90 (d, Jc-p = 6,3 Hz); EI-MS m / z: 356 [Mþ] (5), 339 (30), 328 (100), 310 (28), 299 (5), 285 (31), 270 (85), 244 (90), 229 (12), 213 (9), 204 (4), 190 (20), 174 (61), 159 (13), 105 (15), 91 (10), 70 (15); IR (película) 3419, 2984, 2122, 1653, 1265, 1018, 976 cm_1; HRMS calculado para C15H21N2O6P $ $ H $ $ 357,1210, encontrado 357,1211.

4.2.4. (E) -Dietil enilfosfonato (5d)

1-diazo-4-hidroxi-4-metil-2-oxo-6-

(2,6,6-trimetilciclohex-1-enil)

hex-5-

Aceite amarillo; Rf = 0,55 (EtOAc: PE 1: 1); RMN 1H (500 MHz, CDCl3) d 5,97 (d, J ¼ 16,0 Hz, 1 H), 5,36 (d, J ¼ 16,0 Hz, 1 H), 4,04e4,15 (m, 4 H), 3,62 (s, 1 H), 2,96 (d, J ¼ 15,5 Hz, 1 H), 2,55 (d, J ¼ 15,5 Hz, 1 H), 1,85 (t, J ¼ 5,5 Hz, 2 H), 1,52 (s, 3 H) , 1,47e1,50 (m, 2 H), 1,32e1,34 (m, 2 H), 1,24e1,29 (m, 9 H), 0,87 (s, 3 H), 0,84 (s, 3 H); 13C NMR 125 MHz, CDCl3) d 193.27.139.61, 136.63, 127.73, 125.55, 72.44, 66.44, 64.69, 63.41 (d, Jc-p ¼ 5.6 Hz), 48.86, 39.06, 33.71, 32.31, 28.51, 28.33, 20.92, 19,02, 15,88 (d, Jc-p = 6,8 Hz); EI-MS m / z: 412 [Mþ] (1), 394 (2), 369 (5), 351 (20), 326 (11), 299 (20), 257 (7), 230 (23), 213 (23), 193 (18), 173 (82), 137 (100), 119 (72), 109 (91), 91 (68); IR (película) 3420, 2120, 1652, 1266, 1052, 975 cm_1; HRMS calculado para C20H33N2O5P $ $ H $ $ 413,2200, encontrado 413,2205. 4.2.5. (E) -Dimetil (1-diazo-4-hidroxi-4-metil-2-oxo-6-fenilhex-5-en-1-il) fosfonato (5e) Aceite amarillo; Rf = 0,45 (EtOAc: PE 1: 1); RMN 1H (500 MHz, CDCl3) d 7,37 (d, J ¼ 7,0 Hz, 2H), 7,27e7,32 (m, 2H), 7,21e7,23 (m, 1H), 6,64 (d, J ¼ 16,0 Hz, 1H), 6,64 (d, J ¼ 16,0 Hz, 1 H), 6,28 (d, J ¼ 16,0 Hz, 1 H), 3,83 (d, Jc-p ¼ 10,0 Hz, 3H), 3,81 (d, Jc-p ¼ 10,0 Hz, 3 H), 3,05 (d, J = 15,5 Hz, 1 H), 2,76 (d, J = 15,5 Hz, 1 H), 1,43 (s, 3 H); 13C RMN (125 MHz, CDCl3) d 192,98 (d, Jc-p ¼ 16,4 Hz), 136,65, 134,96, 128,50, 127,81, 127,49, 126,49, 72,42, 53,72 (d, Jc-p ¼ 5,3 Hz), 53,68 (d , Jcp = 5,3 Hz), 49,15, 28,54; EI-MS m / z 310 (Mþ _ N2, 6), 295 (7), 268 (10), 252 (65), 224 (52), 192 (51), 149 (90), 129 (100), 105 (75); IR (película) 2124, 1724, 1657, 1449, 1073, 1027 cm_1; HRMS calculado para C15H19N2O5P $ $ H $ $ 339,1104, encontrado 339,1106. 4.2.6. Dietil 1-diazo-2,6-dioxo-4,6-difenilhexilfosfonato (6b) Aceite amarillo; Rf = 0,45 (EtOAc: PE 1: 1); RMN 1H (500 MHz, CDCl3) d 7,88 (d, J ¼ 8,5 Hz, 2 H), 7,52e7,55 (m, 1 H), 7,42e7,45 (m, 2 H), 7,28 (d, J ¼ 4.5 Hz, 4 H), 7.18e7.20 (m, 1 H), 4.05e4.24 (m, 4 H), 3.98e4.01 (m, 1 H), 3.41 (dd, J ¼ 17.0 Hz, 7.5 Hz, 1 H), 3,33 (dd, J ¼ 17,0 Hz, 6,5 Hz, 1 H), 3,07 (dd, J ¼ 16,5 Hz, 7,5 Hz, 1 H), 3,00 (dd, J ¼ 16,5 Hz, 6,5 Hz, 1 H), 1,29e1,36 (m, 6 H); 13C RMN (125 MHz, CDCl3) d 198,06, 190,90 (d, Jc-p ¼ 13,1 Hz), 143,31, 136,66, 132,93, 128,42, 128,40, 127,86, 127,27, 126,58, 63,33 (t, Jc-p ¼ 6,0 Hz) , 63,28 (t, Jc-p = 5,6 Hz), 44,99, 44,32, 36,69,15,95 (d, Jc-p = 3,9 Hz), 15,90 (d, Jc-p = 3,8 Hz); EI-MS: m / z ¼ 429 [Mþ] (1), 401 (15), 371 (5), 325 (1), 280 (100), 252 (15), 224 (14), 179 (11) , 135 (13), 105 (100), 77 (74), 51 (15); IR (película) 2984, 2121, 1684, 1653, 1267, 1017 cm_1; HRMS calculado para C22H25N2O5P $ $ H $ $ 429,1574, encontrado 429,1572. 4.2.7. Dietil 1-diazo-4- (furan-2-il) -2,6-dioxoheptilfosfonato (6c) Aceite amarillo, Rf = 0,5 (PE: EA 1: 1); RMN 1H (500 MHz, CDCl3, ppm) d 7,25 (d, J ¼ 1,5 Hz, 1 H), 6,29 (dd, J ¼ 3,0 Hz, 1,5 Hz, 1 H), 5,90 (d, J ¼ 3,0 Hz, 1 H), 4.2e4.0 (m, 4H), 3.00 (dd, J ¼ 15.0 Hz, 7.5 Hz, 1H), 2.90 (dd, J ¼ 16.5 Hz, 7.5 Hz, 1H), 2.81 (dd, J ¼ 10.5 Hz, 6.5 Hz, 1 H), 2,75 (dd, J = 15,0 Hz, 6,5 Hz, 1 H), 1,30e1,20 (m, 9 H); RMN 13C (125,8 MHz, CDCl3, ppm) d 206,3, 190,4 (d, Jc-p ¼ 13,0 Hz), 155,6, 141,0, 110,0, 105,1, 77,2, 63,5 (d, Jc-p ¼ 4,9 Hz), 63,3 (d , Jc-p = 2,4 Hz), 46,3, 42,2, 29,9, 29,8, 15,9 (d, Jc-p = 6,1 Hz), 15,8 (d, Jc-p = 6,2 Hz); HRMS calculado para C15H21N2O6P $ $ H $ $ 357,1210, encontrado 357,1217. 4.2.8. Dietil1-diazo-3- (1-hidroxiciclohex-2-enil) -2-oxopropilfosfonato (8)

Aceite amarillo; Rf = 0,5 (EtOAc: PE 1: 1); RMN 1H (500 MHz, CDCl3, ppm) d 5,63e5,67 (m, 1 H), 5,52 (d, J ¼ 10,5 Hz, 1 H), 3,96e4,12 (m, 4 H), 2,62 (d, J ¼ 15.0 Hz, 1 H), 2.54 (re, J ¼ 15.0 Hz, 1 H), 1.81e1.86 (m, 1 H), 1.73e1.78 (m, 1 H), 1.57e1.62 (m , 2 H), 1,47e1,52 (m, 1 H), 1,37e1,42 (m, 1 H), 1,22e1,26 (m, 6 H); RMN 13C (125 MHz, CDCl3) d 192,92, 131,02, 129,78, 69,35, 63,54 (d, Jc-p ¼ 5,6 Hz), 49,05, 35,76, 24,84,18,79,15,97 (d, Jc-p ¼ 2,8 Hz), 15,91 (d, Jc-p = 3,0 Hz); EI-MSm / z ¼ 288 [Mþ _ N2] (12), 271 (4), 260 (14), 243 (7), 232 (14), 220 (100), 196 (21), 186 (10) , 163 (10), 151 (22), 137 (92), 123 (81), 97 (73), 79 (42), 65 (71), 55 (91); IR (película) 3410, 2121, 1652, 1263, 1165, 1019 cm_1; HRMS calculado para C13H21N2O5P $ $ H $ $ 317,1261, encontrado 317,1262. 4.3. Procedimiento típico para la desactivación del enolato de Ti 4a mediada por BF3 · OEt2 Se añadió gota a gota LDA (1,1 mmol, 0,55 ml x 2 mol L_1) a una solución de 4a (1 mmol, 220 mg) en THF anhidro (10 ml) a _78 _C en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó durante 30 min. Se inyectó con una jeringa BF3 $ Et2O (1,1 mmol, 0,142 mg) en la mezcla anterior. Después de agitar durante otros 30 min, se inyectó con una jeringa una solución de 7 (1 mmol, 96 mg) en THF anhidro (2 ml). Después de agitar durante otras 10 h, la mezcla se inactivó con NH4Cl acuoso saturado (5 ml). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo tre...