Síndromes do metabolismo da bilirrubina PDF

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Informações e condutas acerca das Síndromes do metabolismo da bilirrubina (Crigler-Najjar, Gilbert e Rotor)...

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Síndrome de Crigler-Najjar Definição: Doença hereditária do metabolismo da bilirrubina, caracterizada por hiperbilirrubinemia não hemolítica, predominantemente não conjugada. Fisiopatologia Doença de transmissão genética, autossômica recessiva. Resulta da deficiência quase completa ou ausência de atividade da enzima uridina difosfato glicuronil transferase (UDP-GT) devido a mutações no gene UGT1A1. A UDPGT converte bilirrubina não conjugada em bilirrubina conjugada através do processo de glicuronidação no fígado. Na ausência ou redução dessa enzima, ocorre, então, acúmulo de bilirrubina não conjugada no plasma, levando ao depósito no cérebro, pele, mucosas, etc. Apresentação Clínica Anamnese Epidemiologia: A doença é extremamente rara com uma incidência anual ao nascimento de 1/1.000.000. Classificação: Tipo I: Ausência completa da enzima UDP-GT; Tipo II: Atividade da enzima UDP-GT reduzida a 10% da normalidade. Quadro clínico: Tipo I: Icterícia grave de início, poucos dias após o nascimento, com níveis muito elevados de bilirrubina não conjugada (20-25 mg/dL, podendo alcançar 50 mg/dL). Níveis de bilirrubina superiores a 30 mg/dL podem causar disfunção neurológica induzida por bilirrubina. A impregnação de bilirrubina no sistema nervoso central culmina em kernicterus, encefalopatia e morte; Tipo II: Icterícia leve a moderada de início, um pouco mais tardio que o tipo I, geralmente atingindo níveis de bilirrubina não conjugada próximos de 6-20 mg/dL. Cerca de 50% dos pacientes só manifestam o quadro após o primeiro ano de vida. São raros os casos de kernicterus. Não ocorre prurido. Abordagem Diagnóstica Aumento de bilirrubina sérica total, com predomínio absoluto de bilirrubina não conjugada. É fundamental excluir hemólise, pela realização de LDH, haptoglobina, reticulócitos e hemograma. Exame rotineiro de urina pode auxiliar na diferenciação de tipo I ou II, já que no primeiro, geralmente, não se observa presença de bilirrubina na urina. A diferenciação de Crigler-Najjar tipo I e II pode ser feita pelo nível de bilirrubina, mas, especialmente, pela resposta à terapia com Fenobarbital. Enquanto os pacientes com o tipo II respondem com uma redução de mais de 25% dos níveis de bilirrubina, nenhuma resposta é observada em pacientes com tipo I. Enzimas e histologia hepáticas são, geralmente, normais. Ocasionalmente, plugs biliares são observados nos canalículos em decorrência da colestase. Pode ser realizada análise do gene da UGT1A1 através do DNA extraído de leucócitos do sangue periférico ou saliva.

Diagnóstico Diferencial Síndrome de Gilbert; Síndrome de Lucey-Driscoll; Hepatite medicamentosa; Doenças hemolíticas; Síndrome de rotor; Síndrome de Dubin-Johnson; Cirrose hepática; Icterícia fisiológica do recém-nascido; Icterícia associada ao aleitamento materno. Abordagem Terapêutica Tipo I: Pacientes necessitam ser submetidos à fototerapia com luz azul diariamente por, pelo menos, 12 horas. Com o crescimento, a eficácia desse tratamento vai diminuindo devido a fatores físicos corporais relacionados ao aumento da massa corporal, espessamento e pigmentação da pele; Plasmaférese pode ser utilizada para redução dos níveis de bilirrubina quando muito elevados; Alguns estudos mostraram benefício no uso de Orlistate em: Adultos: Café da manhã (60 mg); almoço (60 mg); jantar (120 mg); Crianças (superfície corporal): Café da manhã (22 mg/m2 ); almoço (22 mg/m2 ); jantar (66 mg/m2 ); Alguns autores sugerem haver benefício do uso de fosfato de cálcio; O único tratamento curativo é o transplante ortotópico de fígado, o qual deve ser realizado o quanto antes. Tipo II: Fenobarbital 1-2 mg/kg/dia, geralmente administrado à noite devido aos efeitos sedativos da medicação. A resposta, geralmente, ocorre em 2-3 semanas; Objetivo: atingir níveis de bilirrubina próximos a 5 mg/dL; Deve-se evitar o uso de medicações que possam competir com a bilirrubina na ligação com a albumina, como penicilinas, sulfas e salicilatos.

Síndrome de Gilbert Definição: Doença hereditária autossômica benigna do metabolismo da bilirrubina, levando à hiperbilirrubinemia indireta isolada leve, na ausência de hemólise ou alteração de provas hepáticas. Também conhecida como doença de Meulengracht. Fisiopatologia Doença genética de transmissão autossômica recessiva (mais comum) ou dominante. É causada por defeito na conjugação de bilirrubina indireta com ácido glicurônico pelo fígado, em decorrência da mutação no gene UGT1A1, o qual codifica a enzima UDP-glicuronil transferase. Ocorre redução da função enzimática de até 70%. Apresentação Clínica Anamnese Quadro clínico: Em geral, os pacientes são assintomáticos e a doença é diagnosticada por achado incidental de hiperbilirrubinemia indireta isolada em exames de rotina. A doença pode se apresentar com icterícia leve, recorrente, não pruritogênica, cuja intensidade pode aumentar por fatores estressantes: infecções, prática de atividade física extenuante, jejum prolongado, privação do sono, ingestão de bebidas alcoólicas, desidratação, cirurgias ou na presença de comorbidades: O diagnóstico na maioria das vezes ocorre na adolescência; Não é esperada presença de colúria e acolia fecal; A função hepática é normal. Não há redução de sobrevida, sendo, portanto, uma doença benigna; Pode haver aumento do risco de colelitíase. Epidemiologia: Acomete de 2-10% da população, mais comum em homens. Principal causa de icterícia hereditária. Abordagem Diagnóstica Em geral, trata-se de diagnóstico de exclusão, sendo fundamental excluir hemólise. O único achado é de hiperbilirrubinemia indireta leve (até 3-4 vezes o limite superior da normalidade). Os níveis de bilirrubina indireta são flutuantes, mas na maior parte do tempo são menores que 3 mg/dL, podendo chegar até 6 mg/dL em situações estressoras. A bilirrubina direta, geralmente, representa menos de 20% da bilirrubina total. Exames laboratoriais: Hemograma, reticulócitos, LDH, haptoglobina, bilirrubinas, TGP (ALT), TGO (AST), GGT, FA. Teste genético: Pode ser solicitado em situações excepcionais, especialmente na presença de dúvida diagnóstica ou outras patologias sobrepostas. Biópsia hepática: Não é necessária, mas se realizada pode demonstrar acúmulo de pigmento lipofucsina nas zonas centrolobulares. Critérios Diagnósticos

Hiperbilirrubinemia indireta leve não associada à hemólise. Diagnóstico Diferencial Hemólise; Anemia hemolítica autoimune; Deficiência de 6-fosfato desidrogenase; Anemia falciforme; Talassemia; Esferocitose; Valva cardíaca protética; Síndrome de Crigler-Najjar; Icterícia medicamentosa: Rifampicina, intoxicação por Paracetamol, Sulfasalazina, Eritromicina, Metildopa, estrógenos, etc.; Hepatite alcoólica; Absorção de hematoma gigante; Tireotoxicose; Icterícia do recém-nascido. Acompanhamento Não é necessário. Abordagem Terapêutica Deve-se tranquilizar o paciente quanto a diagnóstico, benignidade do quadro e fatores estressores que podem piorar a icterícia. O paciente deve ser orientado a procurar o pronto atendimento na presença de icterícia grave, prolongada, com prurido, colúria ou acolia fecal, já que esses não são achados esperados na síndrome de Gilbert. Alguns medicamentos devem ser evitados em pacientes com síndrome de Gilbert. Dentre eles: estatinas e Gemfibrozil em associação, Irinotecano, Sorafenibe, inibidores de protease (ex.: Atazanavir) e Tocilizumabe. Aconselhamento genético não é necessário.

Síndrome de Rotor

Definição: Doença benigna e hereditária do fígado caracterizada por hiperbilirrubinemia não hemolítica crônica, predominantemente conjugada, com histologia normal do fígado. Fisiopatologia Doença de transmissão genética, autossômica recessiva. Resulta de uma deficiência na capacidade de captação e armazenamento hepático de bilirrubina conjugada e outros ânions biliares orgânicos. Acredita-se que a doença esteja ligada a mutações homozigóticas dos genes SLCO1B1/OATP1B1 e SLCO1B3/OATP1B3 no cromossomo 12, resultando na ausência dos transportadores OATP1B1 e OATP1B3. Apresentação Clínica Anamnese Epidemiologia: Doença muito rara, de prevalência ainda desconhecida. Quadro clínico: Habitualmente é diagnosticada em crianças e adolescentes. Os principais sintomas consistem em icterícia leve a moderada, recorrente, sem prurido. Podem ocorrer ataques de dor abdominal e febre baixa, mas são raros. Abordagem Diagnóstica

Aumento de bilirrubina sérica total, tanto da forma direta quanto indireta, mas com predomínio da primeira, atingindo níveis entre 2-5 mg/dL; Raramente, podem ser observados níveis até 20 mg/dL. Enzimas são geralmente normais, mas elevações discretas podem ocorrer; A biópsia hepática não é necessária, mas quando realizada revela histologia normal; Dosagem de coproporfirina urinária aumentada: 2,5-5 vezes maior do que o normal. A coproporfirina I constitui 65% das coproporfinas urinárias. Diagnóstico Diferencial

Síndrome de Dubin-Johnson; Colestase intra-hepática familiar progressiva; Colestase intra-hepática benigna recorrente; Síndrome de Alagille; Colangite biliar primária; Colangite esclerosante primária; Coledocolitíase;

Cirrose hepática; Hemólise; Doença de Wilson; Hepatite alcoólica; Hemocromatose; Hepatite viral; Colestase intra-hepática da gravidez; Síndrome de Lucey-Driscoll; Colangite esclerosante por IgG4. Abordagem Terapêutica

Não é necessário tratamento específico, embora seja importante o diagnóstico diferencial; Deve-se tranquilizar paciente e familiares quanto à evolução benigna do quadro; Níveis de bilirrubina podem aumentar durante a gestação e com uso de hormônios esteroides; Os indivíduos afetados devem ser aconselhados a evitar álcool e medicamentos hepatotóxicos....