Aula 15 - Integração do Metabolismo PDF

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Summary

Regulações hormonais
- rota metabólica da glicose
- rota metabólica dos ácidos graxos
- rota metabólica dos aminoácidos

Metabolismo do cérebro, músculo esquelético, músculo cardíaco, tecido adiposo e fígado

Metabolismo integrado dos ácidos graxos (no estad...

Description

Aula 15 – Integração do Metabolismo INTRODUÇÃO Os hormônios são capazes de regular o metabolismo dos tecidos. É possível pensar a integração metabólica como algo realizado a partir de hormônios. Os tecidos respondem aos hormônios se houverem receptores celulares específicos para aqueles hormônios. Quando um hormônio interage com um receptor uma cascata de sinalização que tem às vezes varias proteínas efetoras envolvidas. Então, a resposta a hormônios também depende da presença dessas proteínas efetoras. A cascata de sinalização, portanto, pode ser diferente entre os tecidos, em função da presença ou ausência dessas proteínas. Dessa forma, a resposta a hormônios ocorrerá de acordo com a via de sinalização presente no tecido. Regulações hormonais As regulações hormonais podem envolver modificações alostéricas (ex.: feedback negativo). Mas cuidado que nem sempre as modificações alostéricas dependem de uma regulação hormonal. Vimos até agora dois tipos principais de modificações covalentes em resposta a uma sinalização hormonal: fosforilação e desfosforilação (mais comuns), ou seja, fosforilação de resíduos de aminoácidos (Serina, Treonina, Tirosina) de enzimas ativando ou inativando as enzimas. Além de mecanismos de modificação covalente existem outros mecanismos que regulam a atividade de enzimas, como por exemplo, a regulação da transcrição gênica de determinada enzima. É possível também regular a disponibilidade de substrato de uma determinada via, sequestrando, por exemplo, o substrato em um compartimento celular de modo a criar uma redução na expressão da via. Cria-se então uma compartimentalização das vias. O fato das vias serem compartimentalizadas de certa forma também auxilia na regulação das vias (ex.: beta-oxidação é basicamente mitocondrial e a síntese de ácidos graxos ocorre no citosol). Resumindo os mecanismos de regulação: - regulação alosterica - regulação hormonal - modificações covalentes (que muitas vezes são dependentes de uma regulação hormonal) - regulação da transcrição (tradução também) genica (dependente da regulação hormonal)

- compartimentalização celular (aspecto evolutivo)

Rota metabólica da glicose A glicose é fosforilada assim que entra na célula, de modo que ela não possa sair da célula. O fígado e o rim são os únicos órgãos quem conseguem desfosforilar a glicose, em função da presença da enzima glicose-6-fosfatase. - glicólise - produção de Acetil-CoA (e a partir disso Ciclo de Krebs ou produção de ácidos graxos) - glicogênese - via das pentoses fosfato

Rota metabólica dos ácidos graxos: - oxidação a acetil-coA - conversão a corpos cetonicos - precursores de outros ácidos graxos, hormônios e outras moléculas bioativas

Rota metabólica dos aminoácidos: - síntese proteica - parte do nitrogênio retirado dos aminoácidos são utilizados para a síntese de nucleotídeos - precursores de porfirinas e neurotransmissores - precursores de hormônios - convertidos a acetil-CoA e intermediários do ciclo de Krebs

Cérebro Apresenta algumas características peculiares: - o cérebro é responsável por 20% do requerimento energético do organismo, tendo a glicose como combustível preferencial.

- não consegue estocar glicogênio (não faz glicogênese) - apresenta um transportador (GLUT3) com um Km baixíssimo para a glicose, apresentando, portanto, uma alta afinidade pela glicose - o cérebro consegue se adaptar ao uso de corpos cetônicos ao invés de glicose em determinadas situações como a hipoglicemia a partir de ajustes no tecido, ou seja, ajustes na regulação das vias, nas enzimas e etc.

Músculo Esquelético Se diferencia do cérebro basicamente em três aspectos: - o cérebro tem um consumo constante de glicose, ao passo que no musculo o consumo de glicose depende do nível de atividade do musculo - o musculo consegue estocar glicogênio - o musculo consegue utilizar ácidos graxos e os próprios aminoácidos provenientes das suas proteínas musculares. Durante o repouso o musculo esquelético consome ácidos graxos. Em contração rápida utiliza glicose. Sob atividade intensa, o musculo esquelético vai consumir glicose e glicogênio estocado, a respiração anaeróbica prevalece e há uma alta produção de lactato (note que isso não significa que durante repouso o lactato não seja constantemente produzido). Além disso, durante atividade intensa, grande quantidade de alanina é transformada em piruvato por transaminação (ciclo glicose-alanina).

Músculo Cardíaco Difere do musculo esquelético em alguns aspectos: - funcionam apenas em condições aeróbicas - não estoca glicogênio - ácidos graxos são combustíveis principais - corpos cetônicos e lactato são utilizados em situações de estresse e quando a demanda por energia é alta

Tecido Adiposo - Células altamente especializadas; armazenam de 50 a 70% da energia total do corpo - A todo momento o organismo sintetizam e quebram triglicerídeos - Quando o combustível está em excesso, as lipases hidrolisam triglicerídeos no sangue – isso significa que essas lipases voltadas para o meio extracelular hidrolisam os triglicerídeos em excesso formando ácidos graxos que podem ser armazenados nos adipócitos. - Dentro dos adipócitos, hidrólise de triglicerídeos é realizada por uma lipase sensível a hormônio (glucagon).

Rim - O rim juntamente com o fígado consegue realizar a gliconeogênese, contribuindo assim para a glicemia

Fígado - O fígado consegue captar a maioria dos açucares e aminoácidos - Capta parte dos triacilgliceróis que entraram no tecido adiposo - Converte os nutrientes em combustíveis e precursores - Possui grande flexibilidade metabólica: consegue utilizar ácidos graxos, carboidratos, aminoácidos como fonte de ATP

Metabolismo Integrado dos ácidos graxos No estado alimentado: - Os triglicerídeos incorporados serão absorvidos no intestino e cairão na corrente sanguínea para serem hidrolisados pelas lipases em ácidos graxos e glicerol. Parte dos ácidos graxos será armazenada no tecido adiposo, parte será utilizada pelo musculo na produção de energia e o fígado também vai conseguir captar uma série de outros nutrientes provenientes dessa alimentação para converte-los em ácidos graxos que também serão incorporados ao tecido adiposo, porque no estado alimentado, não somente os ácidos graxos está disponível mas a glicose também está disponível. Note que a glicose pode ser convertida em ácidos graxos através da produção de Acetil-

CoA, o qual é utilizado na síntese de ácido graxos, os quais são armazenados na forma de triglicerídeos.

No estado de jejum: - No tecido adiposo, o estoque de triglicerídeos está sendo convertido em ácidos graxos e glicerol. A hidrólise desses triglicerídeos está sendo estimulado pelo glucagon. Os ácidos graxos na corrente sanguínea são captados pelo musculo, que os utilizarão para sintetizar ATP. O cérebro utiliza glicose, mas passa a utilizar, dependendo do grau do jejum, corpos cetônicos produzidos pelo fígado a partir da beta-oxidação de ácidos graxos, a qual produz acetilCoA. Este acetil-CoA não entra no ciclo de Krebs em função da não disponibilidade de oxaloacetato que está sendo desviado para a síntese de glicose (tudo isso no fígado). Note que a via da gliconeogênese está sendo estimulada pelo glucagon (por modificações covalente).

Metabolismo integrado de aminoácidos

Vai envolver basicamente como os diferentes tecidos conseguem se livrar da amônia toxica. Musculo: principalmente a partir da alanina, apesar de ser possível se livrar com a glutamina também Cérebro: síntese de glutamina Note: Altas concentrações de amônia na urina indicam uma acidose sanguínea. Porque? Para que a amônia entre no ciclo da uréia, ela precisa ser convertida em carbamoil fosfato a partir de ATP e bicarbonato. Bicarbonato é o principal tampão do sangue. Desta forma, quando muita amônia está entrando no ciclo da uréia, os níveis de bicarbonato no sangue baixam, levando a uma acidose sanguínea. A resposta metabólica integrada é o desvio dessa amônia do fígado para os rins, de modo que ela seja excretada diretamente na urina. Mesmo no estado absortivo, as hemácias produzem lactato, além de o ciclo de Cori também estar ocorrendo. No jejum inicial basicamente o lactato e a alanina são suficientes para repor a glicose que está sendo consumida. No estado de jejum prolongado, outras fontes de nutrientes começam a ser importantes para que essa glicose seja reposta.

Durante o período absortivo, a insulina será a responsável por integrar o metabolismo entre os tecidos. No fígado: síntese de glicogênio e síntese de lipídeos No tecido adiposo: síntese de triglicerídeos A insulina estará também envolvida na síntese de proteínas a partir de aminoácidos. Além disso, síntese de glicogênio também acontecerá no musculo mediante insulina.

Modificações alostéricas nos hepatócitos durante o período absortivo: - Citrato sendo transportado da mitocôndria para o citosol, além de o citrato modular alostericamente ativando a acetil-CoA-carboxilase estimulando a síntese de ácidos graxos. - Malonil-CoA impedindo a beta-oxidação, através da inibição da carnitinaacetil-transferase - Frutose-2,6-bifosfato regulando reciprocamente a via glicolítica e a gliconeogênese: na presença de frutose-2,6-bifosfato há um estimulo da PFK1, estimulando a via glicolítica - a própria glicose estimula a glicogênio-sintase a sintetizar glicogênio por regulação alostérica

Modificações covalentes nos hepatócitos durante o período absortivo: - Basicamente fosforilação e desfosforilação - Glicogênio-sintase ativa, sintetizando glicogênio - Principal exemplo de modificação covalente visto em aula: PFK-2 Principal hormônio do jejum: Glucagon

Este hormônio irá estimular as vias contrárias que a insulina estimula. - No músculo: glucagon estimula quebra do glicogênio - No fígado: estimula a quebra do glicogênio e a gliconeogênese (síntese de glicose)

Modificações alostéricas no período de jejum - Acúmulo de NADH na mitocôndria inibirá as enzimas do Ciclo de Krebs, impedindo que o ciclo rode e o oxaloacetato será desviado para a via da gliconeogênese. Além disso, o Acetil-CoA que se acumulou irá modificar alostericamente duas coisas: impede a conversão de piruvato até acetil-CoA pela piruvato desidrogenase; o próprio acumulo de acetil-CoA faz com que o piruvato que não foi convertido em acetil-CoA sofra ação da piruvato carboxilase, sendo convertido em oxaloacetato, o qual pode entrar na via da gliconeogênese. - O acumulo de ácidos graxos no citosol de hepatócito inibe a acetil-Coacarboxilase, impedindo que haja biossíntese de ácidos graxos a partir do AcetilCoA.

Modificações covalentes no período de jejum - Estimulo da gliconeogênese pela maior atividade da frutose-1,6-bisfosfatase - Glicogênio-sintase está fosforilada, portanto inativa; e a glicogênio-fosforilase está ativa (quebrando glicogênio)

Note: glicerol pode ser utilizado na síntese de glicose.

“As modificações até agora são mecanismos da célula de responder metabolicamente de forma coerente a uma alteração fisiológica no organismo”.

(Gráfico possível de cair na prova)

É importante notar que durante um jejum muito prolongado existem riscos devido à cetoacidose e a perda de proteínas (proteólise muscular).

Existem algumas integrações metabólicas que podem ocorrer em situações especiais: Ex.: Diabete tipo I (Insulina-dependente): indivíduos sofrem uma incapacidade de sintetizar insulina Diabete tipo II (insulina-independente): indivíduos desenvolvem uma resistência a insulina. (possíveis causas: degradação do receptor de membrana especifico para a insulina, impedindo a captação de glicose pela célula). Em ambos os casos a glicose está sendo impedida de entrar na célula.

Tratando da integração agora do Diabete tipo II: O tecido adiposo consegue captar triglicerídeos, se acumulando nos adipócitos, levando a uma obesidade do individuo. O fígado ainda consegue captar um pouco de glicose. A glicose está sendo oxidada a acetil-CoA, promovendo a síntese de ácidos graxos, os quais formam triglicerídeos que caem na corrente sanguínea. A glicose não é capaz de ser acumulada no musculo e não pode ser aproveitada tanto pelos outros tecidos. Além disso, não pode ser

reconhecida pelo tecido adiposo. Desta forma, alterações metabólicas levam à formação de triglicerídeos.

Tratando da integração agora do Diabete tipo I: É como se o indivíduo estive sempre no estado de jejum, respondendo metabolicamente sempre ao glucagon. A glicose é produzida, cai na corrente sanguínea, porém não pode ser captada devido à falta de insulina. Nem os triglicerídeos que estão sendo produzidos no tecido adiposo não conseguem também ser captados pelos outros tecidos devido à falta de insulina, levando a altos níveis de triglicerídeos no sangue. Os outros tecidos começam então a utilizar fontes alternativas de nutrientes. Portanto, há liberação de triglicerídeos, formação de corpos cetônicos e síntese de triglicerídeos no fígado (gerando em alguns casos o chamado “fígado gordo”), além disso há uma cetoacidose graças à síntese de corpos cetônicos. Possível diagnóstico do diabete tipo I: liberação de corpos cetônicos e glicose na urina. Existem outros sintomas: desidratação, cetoacidose, etc......