Metabolismo de la Bilirrubina PDF

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TEMA 5: METABOLISMO DE LA BILIRRUBINA. El hígado recibe sangre venosa del intestino, por lo que todos los productos de la digestión, además de los fármacos ingeridos y otros xenobióticos, pasan por el hígado antes de entrar en la circulación sistémica. El exceso de bilirrubina causa ictericia, su concentración normal es de 21 micro moles/L o 1.2 mg/dl. El hígado cumple múltiples funciones: ❖ Metaboliza lípidos: síntesis de colesterol y producción de TAG. ❖ Metaboliza carbohidratos: gluconeogénesis, glucogenólisis y gluconeogénesis ❖ Produce bilis: necesaria para la digestión de alimentos. ❖ Depósito de sustancia: glucógeno, vitamina B12, hierro, cobre, etc. ❖ Transforma: amonio en urea. ❖ Desintoxica sangre: neutraliza toxinas de fármacos y hemoglobina. ❖ Sintetiza factores de coagulación: fibrinógeno, protrombina, globulina, preconvertina, factor anti hemolítico, factor Stuart-Prower. ❖ Síntesis de proteínas plasmáticas: albumina y lipoproteínas. ❖ Almacenamiento de vitaminas y metales. ❖ Actúa en el metabolismo de glucosa: manteniendo de la concentración circulante de glucosa. FUNCIONES GENERALES DEL HÍGADO Metabolismo

CHO, lípidos, proteínas, aminoácidos y bilirrubina

Excreción

Ácidos biliares (compuesta por componentes orgánicos e inorgánicos, con osmolaridad idéntica al plasma) y colesterol.

Hematológicas

Producción de factores de coagulación, producción de eritrocitos en el feto, hematopoyesis y síntesis de proteínas plasmáticas.

Desintoxicación

Bilirrubina, amoniaco, alcohol y fármacos/ácido acetilsalicílico).

Almacenamiento Glucógeno, lípidos, aminoácidos, proteínas, hierro, cobre y vitaminas. Inmunológicas

Fagocitosis, limpieza de bacterias y sustancias extrañas.

Circulatoria

Reservorio y distribución de sangre.

METABOLISMO DE LA BILIRRUBINA BILIRRUBINA. Es metabolizada por los hepatocitos y excretada por la bilis, no es soluble en compuestos polares por lo tanto tiene que ser transportada por medio de la albumina. La captación hepática de bilirrubina está mediada por un transportador de membrana , que puede ser inhibido de forma competitiva por otros aniones orgánicos. La bilirrubina conjugada es hidrosoluble y puede ser segregada después por el hepatocito a los canalículos biliares. Si se deteriora este proceso excretor, y el paciente desarrolla ictericia, parte de la bilirrubina conjugada puede perderse en la orina, dándole un color característicamente oscuro. Las alteraciones en el metabolismo de bilirrubina son indicadores de enfermedades hepáticas. Es el producto catabólico del grupo hemo, un 75% proviene de la degradación de la hemoglobina de los eritrocitos viejos. En adultos normales hay una producción diaria de 250350 mg de bilirrubina, la estructura en anillo del grupo hemo se escinde oxidativamente para formar biliverdina por la hemooxigenasa y un citocromo P-450. La hidrofilia de la bilirrubina aumenta por esterificación, conocida normalmente como conjugación, de uno o ambos de sus ácidos carboxílicos de las cadenas laterales con ácido glucurónico, xilosa o ribosa. El conjugado principal en el hombre es el diester glucoronido/diglucurónido, que constituye del 70 al 90% del pigmento biliar total. Su formación es catalizada por la uridina difosfato (UDP)-glucuronil transferasa . La

bilirrubina

conjugada

en

el

intestino

es

catabolizada por las bacterias intestinales para formar estercobilinógeno/urobilinógeno fecal, que es un compuesto incoloro. Sin embargo, por oxidación, el estercobilinógeno

forma

estercobilina

responsable del color de las heces)

(es

La degradación del grupo hemo produce bilirrubina, mediante la acción del sistema enzimático denominado hemo oxigenasa microsómico. El catabolismo del hemo a partir de todas las proteínas hemo parece llevarse a cabo en las fracciones microsómicas de células mediante un sistema enzimático complejo denominado hemoxigenasa.

El hemo se oxida a la forma férrica, dando origen a hemina, esta posteriormente se reduce a hemo por acción de la hemo oxigenasa dependiente de NADPH. Con la acción de más NADPH se añade oxígeno al puente alfa-metino entre los pirroles 1 y 2 de la porfirina, esta adición libera el ion férrico (Fe3+) y se produce CO, así como biliverdina (hidrosoluble) que por acción de la biliverdina reductasa se produce Bilirrubina.

La conversión química de hemo en bilirrubina por las células reticuloendoteliales puede observarse in vivo conforme el color púrpura del hemo en un hematoma se convierte con lentitud en el pigmento amarillo de la bilirrubina. La bilirrubina sólo es un poco hidrosoluble en agua, pero la unión no covalente a albúmina incrementa su solubilidad en el plasma. Cada molécula de albúmina parece tener un sitio de alta afinidad y uno de baja afinidad por bilirrubina. Varios compuestos, como los antibióticos y otros fármacos, compiten con la bilirrubina por el sitio de alta afinidad en la albúmina. Así, estos compuestos pueden desplazar a la bilirrubina desde la albúmina, y tienen efectos clínicos importantes.

METABOLISMO NORMAL DE LA BILIRRUBINA. Varios compuestos, como los antibióticos y fármacos, compiten con la bilirrubina por el sitio de alta afinidad en la albúmina. Su metabolismo se lleva a cabo en 3 etapas: • Captación: la unión de la bilirrubina en el hígado se lleva a cabo mediante un transportador de membrana (albumina), lo que provoca un aumento de su solubilidad en el plasma. Una ves que la albumina ha entrado al hígado, se unen a ciertas proteínas citosólicas que le ayudan a mantener su solubilidad antes del proceso de conjugación. La ligandina (miembro de la familia de las glutatión Stransferasas) y la proteína Y, ayudan a prevenir el flujo de salida de bilirrubina de regreso hacia el torrente sanguíneo. En el hígado, la bilirrubina se separa de la albúmina y se capta en la superficie sinusoidal de los hepatocitos por medio de un sistema saturable mediado por acarreador, la captación neta de bilirrubina dependerá de la eliminación de esta última por medio de vías metabólicas.

• Conjugación: la albumina es una molécula hidrofóbica y no polar, por lo tanto, a nivel del hepatocito sufre esterificación al añadirle una molécula de ácido glucurónico esto la vuelve más polar y facilita su excreción por la bilis . Este proceso es llevado a

cabo

por

la

glucorosiltransferasa/bilirrubin-uridin-difosfato

(UDP)

glucuronosiltransferasa, localizada en el RE. Esta enzima usa ácido UDP glucurónico como donador de glucuronosilo, y se denomina bilirrubina-UGT. El UDP-glucurónico actúa como sustrato para la enzima billirubina-UGT.

Existen diversos fármacos útiles en clínica son capaces de inducir la actividad de la bilirrubina-UGT, entre ellos el fenobarbital. Fenobarbital: induce la actividad de la bilirrubina UGT, puede ser un tratamiento en trastornos relacionados al metabolismo de la bilirrrubina de recién nacidos.

Fototerapia: promueve la excreción hepática de bilirrubina no conjugada al convertir a la Bilirrubina en otros derivados como fragmentos maleimida é isómeros geométricos que se excretan en la bilis.

•

Secreción: El diéster glucurónido es el principal conjugado y su formación es catalizada por la uridina difosfato (UDP)-glucuronil transferasa. La bilirrubina conjugada se secreta hacia la bilis por medio de un mecanismo de transporte activo, el cual puede ser limitante en todo el proceso del metabolismo hepático de bilirrubina. Casi toda la bilirrubina que se excreta en la bilis de mamíferos está en la forma de diglucurónido de bilirrubina. La proteína involucrada en el transporte se denomina MRP-2 (parecida a la resistencia a múltiples fármacos), se localiza en la membrana plasmática de

los

canales

biliares

también

llamada

transportador de anión orgánico multiespecífico (MOAT), se localiza en la membrana plasmática de la membrana de los canalículos/conductillos biliares.

El transporte hepático de bilirrubina conjugada hacia la bilis es inducible por los fármacos que tienen la capacidad de inducir la conjugación de bilirrubina. De esta manera, los sistemas de conjugación y excreción para bilirrubina se comportan como una unidad funcional coordinada. Si se deteriora este proceso excretor, y el paciente desarrolla ictericia, parte de la bilirrubina conjugada puede perderse en la orina, dándole un color característicamente oscuro. TRANSFORMACION DE LA BILIRRUBINA CONJUGADA. La bilirrubina conjugada llega al íleon y al intestino grueso, siendo en estos sitios metabolizado por las bacterias intestinales (beta-glucorinadasas), eliminando por los grupos glucoronilos. La acción de las bacterias intestinales sobre la bilirrubina da por resultado la desconjugación y la reducción posterior con formación de compuestos que colectivamente se denominan urobilinógeno. Este dependiendo de las condiciones normales se transforma en urobilinas y es excretado en la orina, o se puede transformar en estercobilina para ser eliminando en las heces. En el íleon terminal y el intestino grueso, una pequeña fracción de los urobilinógenos se reabsorbe y se vuelve a excretar por medio del hígado para constituir el ciclo enterohepático del urobilinógeno.

BILIRRUBINA SERICA. VALORES NORMALES Bilirrubina total: 0.3 – 1.2 mg/dL Bilirrubina Directa: 0 – 0.2 mg/dL Bilirrubina Indirecta: ≤ 0.7 mg/dL

La bilirrubina es un pigmento de color amarillento que se produce principalmente en el tejido hematopoyético y sistema retículo endotelial, en especial en bazo, hígado y médula ósea, sobre todo a partir de glóbulos rojos envejecidos. Es conjugada en el Hígado con ácido glucurónico, formándose mono o diglucurónido de bilirrubina, que posteriormente se secreta a los conductos biliares y llega por la bilis al tubo digestivo. Tipo de bilirrubina

Características

Alteración donde puede encontrarse.

Bilirrubina

Estructura: diglucurónido.

En los pacientes con cirrosis puede

directa/conjugada/mono o

Tipo de compuesto: polar.

estar obstruido este flujo y gran

Solubilidad en agua: +

cantidad de bilirrubina conjugada

Solubilidad en alcohol: +

pasa a la sangre, por lo que los

Afinidad al tejido cerebral:

enfermos pueden presentar ictericia

Baja

del tipo de bilirrubina directa.

diconjugada/b y γ Bilirrubina

Presencia en la orina de los pacientes: + Bilirrubina

Estructura:

bilirrubina

libre

Cuando se afecta el mecanismo de

indirecta/alfa/no

unida débilmente a la albumina.

conjugación, por lo que también

conjugada

Tipo de compuesto: no polar.

puede

Solubilidad en agua: -

hiperbilirrubinemia

albúmina. Esta puede ser

Solubilidad en alcohol: +

indirecta o no conjugada.

medida

Afinidad al tejido cerebral: -

Es

transportada después

adición de metanol.

por de

la la

Presencia en orina: -

haber

presencia del

de tipo

TRANSTORNOS PRODUCIDOS EN EL METABOLI METABOLISMO SMO DE LA BILIRRUBINA. Hiperbilirrubinemia (niveles de bilirrubina exceden 1 mg/dl): se produce cuando existe un desequilibrio entre la producción y la excreción de bilirrubina. Cuando existe un aumento anormal cuando alcanza una cierta concentración alrededor de 2 a 2.5 mg/dl este se difunde a los tejidos provocando un cambio de coloración “amarilla” a lo que se denomina ICTERISIS. Dependiendo del tipo de bilirrubina presente en el plasma (conjugada/directa o no conjugada/indirecta), se puede clasificar en: Hiperbilirrubinemia por retención: debido a una producción excesiva provocando la difusión de bilirrubina a los tejidos, en este caso la bilirrubina implicada es la no conjugada/indirecta. Uno de los tejidos implicados puede ser el nervioso originando encefalopatía e ictericia acolurica (ausencia de pigmentos biliares en orina) Hiperbilirrubinemia por regurgitación: se debe a un reflujo hacia el torrente sanguíneo por obstrucción biliar, en este caso la bilirrubina implicada es la conjugada/directa. En consecuencia, da lugar a una ictericia colurica (presencia de pigmentos biliares en orina). Cuando las cifras de bilirrubina conjugada permanecen altas en el plasma, una fracción puede unirse de modo covalente a la albúmina, presentando una vida media más prolongada en el plasma que la bilirrubina conjugada convencional.

Trastornos que ocasionan Hiperbilirrubinemia NO Conjugada Ictericia prehepática

Es causada por una anemia hemolítica o hemolisis extensa, todo este tipo de anemia son causa de una hiperbilirrubinemia no conjugada

Ictericia

Es una causa de una hiperbilirrubinemia no conjugada, se produce por una

intrahepática

hemolisis acelerada en el nacimiento y por un sistema hepático inmaduro siendo incapaz de la captación, conjugación y secreción de bilirrubina. La cantidad aumentada de bilirrubina es no conjugada, tiene la capacidad de penetrar en la barrera hematoencefálica, esto puede causar una encefalopatía tóxica hiperbilirrubinemia, o kernícterus, que puede suscitar retraso mental. Hay reducción en la actividad de la bilirrubina-UGT y ácido ADPglucurónico.

Síndrome de

Es un trastorno autosómico recesivo, por una mutación en el gen que codifica

Crigler-Najjar tipo

la actividad de la bilirrubina-UGT en tejidos hepáticos. La bilirrubina sérica

I/Ictericia no

por lo general excede 20 mg/dl.

hemolítica

En este trastorno el uso de fenobarbital como tratamiento no tiene efectos,

congénita

un trasplante hepático puede ser una medida curativa y en niños puede ser utilizada la fototerapia Se caracteriza por: •

Ser mortal en el transcurso de los primeros 15 meses de vida.

•

Ictericia congénita grave.

Síndrome de

Es un raro trastorno hereditario, el cual produce una matación del gen que

Crigler-Najjar tipo

codifica la bilirrubina-UGT, se paraliza la actividad de la enzima y es menos

II

grave que el tipo I. La bilirrubina sérica no excede 20 mg/dl, y el tratamiento está basado en fenobarbital. Es resultado de una matación en el gen bilirrubina-UGT, predomina en

Síndrome de Gilbert Hiperbilirrubinemia Toxica

varones, el 30% de su actividad se encuentra esta preservada y la enfermedad es inocua. Es del tipo no conjugada, puede deberse a una difusión hepática producida por

toxinas

(cloroformo,

arsfenaminas,

tetracloruro

de

carbono,

acetaminofeno, virus de la hepatitis, cirrosis, e intoxicación por el hongo Amanita), lo que provoca una alteración el proceso de conjugación.

Anemia hemolítica.

Son causas importantes de hiperbilirrubinemia no conjugada, aunque esta última generalmente sólo es leve (...