(7) Metabolismo DE LA Hemoglobina 1 PDF

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DEGRADACION DE LA HEMOGLOBINA ESTRUCTURA GRUPO HEMO HEMOGLOBINA: Principal proteína que posee grupo HEMO pero no es la única Ejemplo: Citocromos Función: Transporte del oxígeno Compuesta:  4 cadenas polipeptídicas 146 cromosomas: 2 cadena alfa146 aminoácidos c/u y 2 cadena beta 141 aminoácidos c/u en el adulto  Estructura no proteica: Grupo prostético=Grupo HEMO

El tipo de cadenas cambia a lo largo del desarrollo. La fracción proteica va a cambiar dependiendo del momento del desarrollo del organismo A lo largo del desarrollo empieza gamma, luego beta, solo después del segundo mes de vida se empieza a tener completamente formada la hemoglobina con cadenas alfa y beta La razón por la que cambiamos la estructura proteica: La tasa metabólica del bebe es muy alta, se necesita sintetizar proteínas: Mucho gasto de energía Síntesis de una base nitrogenada: 6ATPs Conversión de ADN a ARN: Por cada tripleta gastan 12 ATPs En los primeros meses de desarrollo, él bebe necesita formar tejidos y sintetizar proteínas Fuente principal: CHOs y lípidos por vía aerobia Necesita: Disponibilidad de oxígeno proveniente de su madre, para ello dispone de proteínas con mayor afinidad a la hemoglobina que las proteínas de la madre. De esta manera garantiza una buena tasa metabólica. Si las proteínas tuviesen la misma afinidad, no tendría suficiente disponibilidad de oxígeno. Componentes: -Proteica: Cadena polipeptídicas -No proteica: Grupo prostético Las partes proteicas se asocian entre ellas por enlaces salinos. No necesitan enlaces peptídicos ni puentes de sulfuro. Se dan unas interacciones prostáticas, carga negativa con carga positiva. Permite que la estructura de la hemoglobina cambie de estado tenso a estado relajado. Si tuviese enlaces covalente, la estructura de la hemoglobina no podría modificarse, simplemente por pegarle un oxígeno, ya que este se pegaría la parte no proteica, al grupo HEMO. Patologías: - Porfirinas: Estructura que forma el grupo HEMO - Hemoglobinopatías: Alteración en las cadenas proteicas. Ejemplo: anemia de la célula falciforme - Hiperbilirrubinemias: Alteración del proceso de eliminación de los desechos o residuos de la degradación del anillo hidrolico o del grupo HEMO PORFIRINA Asociación de 4 grupos pirrolicos asociados entre sí por fuentes metileno Tipos de estructura: - Tipo 1: Estructura completamente simétrica. Mismos sustituyentes - (Acetato-Propionato)

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Tipo 3 o tipo 9: Sustitución asimétrica. Al final, el cuarto anillo va hacer una vuelta y va a quedar: Propionato -acetato

GRUPO HEMO Está compuesto por 4 anillos pilorricos, cada uno de estos anillos puede tener 2 sustituyentes, pueden ser acetatos, propionatos, vinilos o metilos. Porfirina tipo 3 (asimétricas): Origina el anillo 4 COH=SOLUBILIDAD Estos grupos ácidos, COH le dan solubilidad a la molécula: Entre más grupos COH tenga, mayor solubilidad. -Sustituyentes solubles: Se van a ir a circulación -Sustituyentes no solubles: Se acumulan, no se van a circulación y permanecen pegados a cuerpos no polares. Paciente con sensibilidad a la luz ultravioleta y con alteraciones bastante graves -

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Sintetizado por muchos tejidos: Hígado, bazo, eritroblastos de medula ósea (Todos los tejidos tienen la capacidad de producir grupos HEMO Limita: Los eritroblastos son los únicos con la capacidad de producir proteínas, por ende, las globulinas solo se sintetizan en los eritroblastos. El ser humano tiene la capacidad de hacer expresión diferencial proteica: Determina que tejidos expresan o no proteínas y en qué momento las van a sintetizar Rica en enlaces dobles Absorbancia a 400nm de luz ultravioleta: Fluorescencia en la oscuridad Fluorescencia 600 – 650 nm Solubilidad COOH

El hierro tiene 6 posibilidades de asociarse: -4: Nitrógeno -1: Parte proteica (proteína) -1: oxígeno Cuando el hierro se asocia con el oxígeno, el grupo HEMO trata meterse dentro de la proteína y cambia su estructura, de condición tensa a condición relajada. SINTESIS DEL GRUPO HEMO: 1. El Succinil CoA se asocia con la glicina en presencia de la enzima Delta-aminolevulinato sintasa o ALA sintasa y se convierte en ácido aminolevulinato

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Componentes: Glicina: Aminoácido no esencial Succinil coA: Componente del ciclo de Krebs Enzima: Delta-aminolevulinato sintasa o ALA sintasa, enzima intra-mitocondrial regulada por HEMO No necesito estructura como componente especial Función: Reguladora de la velocidad de la síntesis del grupo HEMO Ocurre a nivel de la mitocondria Reacción es carboxilacion: Pierde un grupo metilo Necesita fosfato piridoxal

 Deficiencia de la vitamina V6: No puede sintetizar el aminolevulino. Presenta anemia siderosoma por ausencia del grupo HEMO  Inducida por: Hormonas esteroideas  Inhibidores: Glucosa  Estimulantes: Etanol, anti convulsionantes, barbicúricos. Revisar si la medicación tiene una porfiria y al dar tratamiento con estimulantes, altere el cuadro clínico REGULACIÓN: Por el mismo grupo HEMO  Exceso: La enzima ALA sintasa se inhibe  Deficiencia: La enzima ALA sintasa se activa 2. Dos moléculas de aminolevulinico ALA, asociarlas y formar el porfobilinogeno (primer anillo precursor pirrolico)  Enzima: ALA deshidrogenasa o Porfobilinogeno Sintasa Fácil de inhibir en presencia de metales pesados como el plomo Pacientes con intoxicación por plomo inhiben esta enzima  Reacción de deshidratación  Ocurre a nivel de la mitocondria  El zinc actúa como coenzima  Inhibidores: Etanol  Se tiene en forma de anillo REGULADOR POR: Grupo HEMO 3. Asociar cuatro Anillos porfobilinogeno: “Se asocian los anillos y luego se rotan”

 Primera enzima: Uroporfobilinogenosintasa 1: Quita grupos amino y forma la unión de los 4 anillos: hidroximetilbilano  Segunda enzima: Uroporfobilinogeno 3 cosintasa (asimétrica) Produce simetría: Alinea los 4 anillos unidos por puentes metileno Forma: Uroporfobilinogeno 3 (Asociación y alineación de los 4 anillos) Quita grupos amino y crear enlaces metilo. Luego coge los cuatro anillos y voltearlo para formar el uroporfobilinogeno3

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Solubilidad alta porque tiene 4 grupos carboxilos, fácilmente eliminada Alteraciones en el problema de metabolismo del grupo HEMO: Orina bastante oscura por la pigmentación de los anillos. Esto se debe a su fácil degradación por alto contenido de grupo carboxilo Si paciente no tiene la enzima Cosintasa 3: No puede formar grupo HEMO, porque no puede convertir el hidroximetilbilano y se empieza a meter en los tejidos y por sus dobles enlaces absorbe mucha luz ultravioleta, cambiando la estructura de las células: Afecta las porfirias Cuando se tiene la enzima cosintasa 3 y no tiene la sintasa: No puede formar el Uroporfobilinogeno 3. Cuando se tiene la enzima sintasa, pero no tiene la Cosintasa3: Puede asociar los anillos pero no los puede voltear. Es necesario que este lineal para poder voltearlo o rotarlo El anillo 4 se voltea para pasar de Uroporfobilinogeno tipo 1 a tipo 3 a nivel citoplasmático

4. Pasar de Uroporfobilinogeno 3 a Coproporfirinogeno 3  Los acetatos se descarboxilan (Quitan 1 carbono) y dejan como grupos metilo. El acetato desaparece y origina grupos metilo. Se quitan 4 carbonos al acetato COOH y quedan grupos metilo y propionatos que tienen 3 carbonos  Enzima: Uroporfobilinogeno descarboxilasa  Reacción citoplasmática 5.       

Pasar de Coproporfirinogeno 3 a Protoporfirinogeno 3 Se devuelve nuevamente a la mitocondria Reacción de descarboxilacion Enzima: Oxidasa de Coproporfirinogeno Establecer algunos dobles enlaces Se cambian 2 grupos propionatos y se convierten en grupos vinilo De tener 4 grupos carboxilo, quedan solo 2 grupos carboxilo: Disminuye solubilidad Sigue siendo asimétrico

6.    

Pasar de Protoporfirinogeno 3 a Protoporfirina 3 Enzima: Oxidasa de Protoporfirinogeno mitocondrial: Quita hidrógenos Formación de doble enlaces Estructura del grupo HEMO - Necesita pegarle hierro Protoporfirina IX o III: Forma de mostrar simetría

7. Se necesita hierro en estado ferroso que se pega a la Protoporfirina y se forma el grupo HEMO

 Enzima: Ferroquelatasa  Atrae las enzimas que se inhiben en presencia de plomo (Intoxicación por plomo) Conclusiones: La biosíntesis del grupo HEMO tiene 9 enzimas y 7 reacciones El proceso se da en la mitocondria y el citoplasma Compuesto importante para formar el grupo HEMO: HIERRO

METABOLISMO DEL HIERRO El hierro se puede traer de la dieta o de los mismos productos internos, degradación de algunas células como los eritrocitos El hierro de la dieta: Captación del hierro 1. Férrica: Se puede controlar mejor (libre) 2. Forma de grupo HEMO El grupo HEMO no se puede controlar. Tenemos transportadores que pueden captar el grupo HEMO y meterlo al eritrocito, pero no se puede aumentar esa densidad de proteínas HCP (captadoras de grupo HEMO) El hierro férrico por acción del PH gástrico (ácido clorhídrico) se vuelve en hierro ferroso y es este el que se puede absorber Pacientes con tratamiento alcalino (antiácidos) o sometidos a dietas ricas en vegetal (Fibra vegetal):  Inhibe función de enzimas  Disminuyen colesterol  Reduce la oxidación de férrico a ferroso: Disminuye disponibilidad de hierro ferroso, menos absorción de hierro Este hierro pasa el eritrocito mediante un transportador de metales. Al interior del eritrocito tiene dos opciones: 1. Pasa el hierro y se lo da a la transferrina. Esta transporta el hierro en forma férrica, no en ferrosa. El hierro debe pasar de ferroso a férrico y pegarse a esta proteína para ser transportado en el plasma. 2. Lo que no puede ser transportado por la proteína transferrina, no pasa y se deposita en forma de ferritina. Lo mismo sucede en los hepatocitos, pero estas células tienen mayor capacidad de almacenar hierro en forma ferritina El hierro en la transferrina se va a circulación y en la circulación tenemos células con receptores para la esta proteína. Cuando la eritropoyetina aparece, los receptores de transferrina aparecen para la captación de hierro. Es un proceso que está influenciado por la presencia de eritropoyetina. Si hay necesidad de hierro o el cuerpo está exigiendo más hierro para sintetizar grupo HEMO, respondemos colocando más transportadores de hierro en la superficie de los eritrocitos. Si el cuerpo no necesita más hierro, la densidad de esas proteínas transportadoras a nivel del epitelio disminuye. Si el organismo no necesita hierro, así lo consuma, este se ira por materia fecal. Control del hierro en el organismo El organismo absorbe de 1 a 2 mg/día La cantidad de hierro que tenemos en el organismo es de 30 a 35 gr. (Está en constante cambio) Mayor gasto y aporte de hierro: La síntesis de hemoglobina -Síntesis: 24 mg Estos glóbulos rojos a los 120 días se destruyen y se capta 23 mg de ese hierro liberado Hay pérdida de 1 a 2 mg de hierro, precisamente lo que necesitamos en la dieta

El sistema de retículo endotelial: Encargado de la destrucción de glóbulos rojos, recoge ese hierro y manda aproximadamente 25 mg. 2 mg: Eritropoyesis ineficaz o el depósito de hierro (ferritina) De esos 25mg que están en el plasma, el organismo utiliza 23mg A pesar que en nuestro organismo hay gran cantidad de hierro, hay muy pocas necesidades de hierro: Estamos en constante actividad ecológica, con la capacidad de reciclaje y reutilización Sideroblastos: Células sanguíneas sin hemoglobina. A nivel de los receptores de la transferrina, el hierro no puede llegar a la célula y no se puede sintetizar hemoglobina REGULACIÓN SÍNTESIS DE GRUPO HEMO Principal regulador: ALA sintasa Para sintetizar grupo HEMO se necesita: Hierro, Protoporfirinas Formación de la hemoglobina: Presencia Hierro y globinas. Las globinas se controlan por una proteína represora.  Si la cadena beta aumenta, la síntesis de beta disminuye  Si la cadena alfa aumenta, la síntesis de alfa disminuye La proteína represora es dependiente de eritropoyetina. En presencia de esta, se desprende de los genes y las proteínas se van a expresar, aumenta síntesis de cadena alfa y beta globinas ERITROPOYETINA  Aumenta en bajo aporte de oxígeno  Aumenta la expresión de receptores de la transferrina  Aumenta el paso de hierro en estado férrico a estado ferroso a través de un transportador de metales (Hierro)  Aumenta síntesis de proteínas  Efecto a nivel intestinal: Aumenta captación de hierro libre no en forma de grupo HEMO CONTROL ALA sintasa: Depende del GRUPO HEMO Grupo HEMO Aumentado: Actividad de la ALA sintasa disminuye a través de proteína reguladora. Esta proteína se pega al grupo HEMO y actúa sobre la ALA sintasa: Inhibición alosterica El grupo HEMO tiene afinidad por las proteínas reguladoras y las globinas En presencia de globinas, el grupo HEMO se pega más a las globulinas que a las proteínas reguladoras. “El grupo HEMO tiene mayor afinidad por las globinas, que por las proteínas reguladoras”: No hace represión - Hay inhibición cuando no hay globulinas El grupo HEMO actúa sobre factores de transcripción y transducción y es inhibidor de manera indirecta del factor de elongación 2 (Permite transducción) - En presencia del grupo HEMO: El factor de elongación inhibe - En ausencia del grupo HEMO: El factor de elongación activa – Aumenta síntesis de globinas Garantiza que los grupos HEMO tengan una globina en donde pegarse Si la eritropoyetina deja de estimular y el grupo HEMO en exceso haría inhibición y dejaría de sintetizar globulinas y por ende, disminución de su propio grupo HEMO y bloquearía su propia síntesis. No es porque gaste mucha energía, si no por el efecto del grupo HEMO al ser una molécula poco polar Consecuencias: - Paciente con porfirias: Alteraciones en la piel graves y daños sistema nervioso central. Están dentro de enfermedades metabólicas graves -

Patologías que producen fotosensibilidad: Responden agresivamente cuando se exponen a la luz ultravioleta

La solubilidad de los componentes varía cuando se va sintetizando grupo HEMO

A medida que se va alejando de glicina, la solubilidad disminuye y es más difícil de eliminar, por lo que se va a dar un depósito en las células. Esas células por su cantidad de dobles enlaces, empiezan a absorben rayos ultravioletas y causan afecciones en piel, órganos internos, neuropatías a nivel del SNC muy graves A veces las neuropatías no tiene tanta manifestación y aparecen manifestaciones a nivel de hígado. Pacientes cirróticos y candidatos a trasplante. No tiene cura Tratamiento: Baja exposición a luz ultravioleta Aparecen unos globitos llenos de líquido donde se depositan estas sustancias, empiezan a llenarse y la luz ultravioleta las rompe, causando unas ulceraciones muy fáciles de detectar. Cuando son muy repetitivas, empiezan hacer que la piel alrededor de estas ulceraciones cambie Característica muy frecuente: Orina con un color fuerte Muestra de suero: Color similar al de la orina Porfiria intermitente: Paciente que brilla con luz ultravioleta donde esta acumulado de hierro Las enzimas mitocondriales son rica en GRUPO SULFHIDRILO: Una de las funciones del metabolismo mitocondrial es la producción de energía - Cuando están sin hidrogeno: Forman puentes de sulfuro - Cuando están con el hidrogeno: Son libres El plomo se pega a estos puentes de sulfhidrilo, entre las enzimas están la aminolevulinato sintasa y la Ferroquelatasa. El paciente con intoxicación por plomo, será muy difícil que sintetice grupo HEMO. Padecen de una anemia, pero su problema es que además de no sintetizar grupo HEMO, empiezan a tener grandes depósitos de hierro en los tejidos y causan una alteración estructural de las células y provocan hepatopatías, neuropatías Adicional a eso, empieza el zinc a pegarse y forma complejos con el grupo HEMO y con el hierro Consecuencias: Daños celulares, el paciente muere por insuficiente hepática, renal y una anemia terrible Deficiencia enzimática: Porfiria asintomática o porfiria muy marcada. El problema de estas enfermedades raras o huérfanas, es que cuando llega el paciente con lesiones, lo último que piensa el médico es en una porfiria. Puede confundirse con una infección en el pie, deficiencia de vitamina, etc. Se busca evitar el daño, ya que no tiene tratamiento. DEGRADACION DEL GRUPO HEMO Catabolismo del grupo HEMO A los 120 días, una vez que los eritrocitos llegan a su terminación, el sistema retículo endotelial los destruye. Nosotros hacemos captación de parte proteica, se rescata las cadenas alfa y beta de las globulinas y se reciclan los aminoácidos, no la proteína como tal, la proteína se degrada para formar aminoácidos y retomarlos. El grupo HEMO por la hemoxigenasa mitocondrial se le quita el hierro y se deja solo los anillo fibrolicos Esta enzima “Hemoxigenasa” es inhibida por las porfirinas En un paciente intoxicado por plomo, las porfirinas no permiten que se degraden los anillos fibrolicos y se empieza a tener deficiencia o disminución de la biliverdina 1. Romper un grupo metilo y se deja los 4 anillos sueltos - Esa biliverdina se convierte en la bilirrubina por la biliverdina reductasa. Se le pegan dos hidrógenos BILIRRUBINA - Completamente insoluble: Compuesta por N, OH, H. - Es egoísta y se encapsula ella misma por puentes de hidrogeno - No polar: No puede ser trasportada y debe ser pegada al sistema de transporte masivo: La albumina Bilirrubina Indirecta, no polar o no conjugada: Debe abrirse para poder medirse y aumentar su solubilidad Cuando se quiere cuantificar la bilirrubina, lo primero que se debe hacer es abrirla mediante sustancias químicas, como la cafeína y el etanol. (Se le aplica al suero cafeína o etanol) La albumina lleva la bilirrubina hasta el hígado, allá hay unos transportadores que la meten al hepatocito. El hepatocito coge la bilirrubina y la conjuga con ácido glucoronico

Cacets dependientes de ATP: Transportadores que meten la bilirrubina dentro del hepatocito. Como es una bilirrubina no polar, ya no está asociada a la albumina y es la ligadina la encargada de recibir esa bilirrubina en el hepatocito, por la acción de la enzima bilirrubina glucosiltransferasa, se pegan 2 moléculas de ácido glucoronico y forma el diglucoronato de bilirrubina que si es polar DIGLUCORONATO DE BILIRRUBINA No tiene problemas porque es una molécula polar, se puede eliminar por la vesícula biliar Los antibióticos como la ampicilina, tratamientos con aspirinas y dietas ricas en ácidos grasos: Tienden a desplazar esa bilirrubina. Los paciente con problemas en el metabolismo de la bilirrubina, cuando comen, la coloración de la piel cambia, toma color amarillo porque la bilirrubina esta desplazada Él bebe necesita seguir robándole oxígeno a la mama, su hematocrito es de 52 a 57 3 a 4 semanas: Hepatocrito a 39 a 42, un 10 a 15% por debajo= Gran cantidad de glóbulos rojos y hemoglobina destruida, por lo tanto una gran cantidad de bilirrubina. ICTERICIA: Cuando los bebes que tenían un aparente color rojo, empiezan a formar una coloración amarilla debido a que la bilirrubina empieza a acumularse, y al ser no polar, se empieza a pegar a la piel. Él bebe sale de la ictericia porque aunque el hígado es inmaduro, tiene gran cantidad de bilirrubina. Consejo: Sacar al niño al sol, porque sucede mismo fenómeno que sucede en las porfirina, debido a sus dobles enlaces, absorbe luz ultravioleta. La diferencia es que en las porfirinas, la bilirrubina estaba dentro de las células y la estructura se cambiada y se hacía menos soluble causando daño celular. En la ictericia la exposición a la luz ultravioleta evita que la bilirrubina se encapsule, se torne más soluble y pueda disminuirla por orina. Si hay algún problema en el metabolismo de la bilirrubina o él bebe no puede hacer captación de la bilirrubina, no tiene buena actividad de la Glucuroniltransferasa y la cantidad de bilirrubina es muy grande, ese acumulo de bilirrubina puede atravesar la barrera hematoencefalica, llega al cerebro, acumula las células de bilirrubina, se tornan amarillas, se deprimen, activa proceso de apoptosis y las células empiezan a morir. La bilirrubina tiene la capacidad de entrar hasta en la mitocondria y bloquea cadena respiratoria PATOLOGIAS ASOCIADAS: - Kernicterus o Kernicter: La bilirrubina va hasta el sistema nervioso y causa un daño...