TEMA 7 metabolismo del etanol PDF

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TEMA 7: METABOLISMO DEL ETANOL. Alcoholismo: se caracteriza por daño o deterioro psicológico, fisiológico y social el cual se relaciona al uso excesivo y persistente del alcohol. Uno de las consecuencias es una hepatopatía. Etanol: es un combustible de la dieta, se metaboliza principalmente en el hígado hasta acetato y generando NADH en este proceso el cual sirve para la generación de ATP a tardes de la fosforilación oxidativa. El alcohol, químicamente llamado etanol es una molécula soluble en agua y lípidos se absorbe en el tracto gastrointestinal (0.5% en la mucosa gástrica superior de la lengua, boca, esófago

y

estomago). Aunque, el

mayor porcentaje

se absorbe en el

duodeno(intestino), mediante difusión pasiva pasando por la sangre y distribuyéndose por los demás líquidos corporales. Del etanol que pasa a la sangre un 8598% se metaboliza en el hígado y solo un 2-10% se elimina en los pulmones y riñones. La vía mas importante del metabolismo del alcohol es llevada a cabo por la enzima alcohol DH hepática (enzima citosólica), la cual utiliza como agente oxidante NAD+ y oxidando el etanol a acetaldehído y NADH. El 90% del acetaldehído que se genera se oxida a acetato y NADH en el hígado por medio de la enzima acetaldehído DH mitocondrial/ALDH esta enzima posee una Km baja, el acetaldehído que es toxico puede entrar a la sangre. La mayor parte del acetato entra a la sangre y es captado por el M. esquelético y otros tejidos donde se activa hasta Acetil-CoA y se oxida en el C.K. Cerca del 10-20% del etanol ingerido se oxida mediante un sistema microsomal de etanol, que incluye citocromo P-450.

DESTINO DEL ACETATO. El metabolismo del acetato requiere de su activación hasta Acetil-CoA por medio de la enzima Acetil-CoA sintetasa, su entrada esta regulada por el colesterol y la insulina. La mayor parte del acetato ingresa a la sangre, el cual es captado y oxidado por el corazón y musculo esquelético por medio de la acetil-CoA sintetasa mitocondrial (ACS II), ubicada en la matriz mitocondrial.

El otro sistema importante para el metabolismo del etanol es el MEOS/sistema oxidativo mitocondrial del etanol, el cual oxida el etanol hasta acetaldehído. La principal enzima que participa es una oxidasa con función mixta del citocromo P-450, que a diferencia de las anteriores utiliza NADPH como dador de electrones y oxigeno como aceptor de protones. Este mecanismo/vía explica solo el 10-20% de la oxidación del etanol en un bebedor moderado. METABOLISMO DEL ETANOL. Enzimas importantes

Alcohol DH y Acetaldehído DH

Donde se metaboliza

Hígado

Absorción

Tracto gastrointestinal

Causa de los efectos

Se debe a la generación de NADH, aumentando el índice NADH/NAD en el hígado,

agudos

inhibiendo la síntesis de ácidos grasos y producir cetogénesis (formación de cuerpos cetónicos). El incremento de NADH/NAD puede producir acidosis láctica e inhibir la gluconeogénesis.

Consecuencias

Hepatopatía alcohólica, esteatosis hepática/hígado graso, hepatitis alcohólica y cirrosis.

Productos toxicas que libera.

Acetaldehído (provoca alteración en el metabolismo hepático y lesión) y radicales libres

ENZIMAS UTILIZADAS EN EL METABOLISMO DEL ETANOL. Alcohol

Las ADH se encuentran en gran concentración en el hígado,

deshidrogenasa/ADH

representa el 3% de la proteína soluble, posee una Km baja para el etanol = gran afinidad por él. La ADH1: es miembro de la familia ADH, pero posee mayor especificidad por el etanol. Se encuentra en gran concentración en el hígado, y posee una afinidad (Km baja) junto con una capacidad alta por el alcohol en bajas concentraciones. El hígado es el principal sitio para el metabolismo del etanol y el principal

sitio

donde

se

genera

acetaldehído

(toxico).

Las

concentraciones de etanol pueden ser muy altas en el tracto digestivo superior y el acetaldehído generado ahí por las ADH4 puede contribuir al riesgo de cáncer debido al alto consumo de alcohol. ADH2: se expresa en su mayoría en el hígado y en menor escala en el tubo digestivo inferior. Acetaldehído

El acetaldehído se oxida a acetato y NADH por acción de la

deshidrogenasa/ALDH

ALDH, el acetaldehído es toxico y en exceso provoca nauseas y vomito. Las ALDH inactivas se relacionan por un desagrado por las bebidas alcohólicas y protección contra el alcohol. El 80% de la oxidación del acetaldehído en los humanos ocurre en el hígado por medio de la ALDH mitocondrial (ALDH2), la cual posee una alta afinidad por el acetaldehído y es muy específica. El 20% restante es catalizado por la ALDH citosólica/ALDH1.

Los alcohólicos a menudos se tratan con inhibidores de la ALDH, por ejemplo: disulfiram, el cual ayuda a la abstención del alcohol. Sistema oxidativo

El etanol también se oxida por MEOS, el cual incluye a la familia del

microsómico del

citocromo P-450. El etanol y NADPH donan sus electrones

etanol/MEOS

provocando la reducción del oxigeno a agua.

Todas enzimas del citocromo P-450, posee dos componentes proteínicos diferentes: un sistema reductasa (donador de electrones que transfiere desde el NADPH) y un citocromo P-450.

El consumo crónico de etanol aumenta 5 veces más la actividad hepática de CYP2E1, este aumento se lleva a cabo por regulación transcripcional, postranscripcional y postraduccional.

El fenobarbital, un barbitúrico usado para conciliar el sueño y epilepsias se convierte inactivo por acción de las ciclooxigenasas del citocromo P-450 CYP2B1 y CYP2B2. El etanol es un inhibidor del sistema P-450 oxidativo del fenobarbital, por lo tanto, cuando se consume un exceso de etanol, se inhibe la desactivación del fenobarbital en forma directa e indirecta.

Factores que determinan el ritmo y la vía de oxidación del etanol son: •

Genotipo: los polimorfismos ADH y ALDH, estos influyen mucho en el ritmo de oxidación del etanol y acumulación del acetaldehído.

•

Antecedentes de consumo etílico: la concentración de ADH gástrica disminuye y la CYP2E1 aumenta conforme avanza el consumo de alcohol, de nulo a moderado y a uno intenso o crónico.

•

Genero: las concentraciones de etanol después de consumir una bebida alcohólica son mas altas en mujeres que en hombres, debido a la menor cantidad de ADH gástrica en mujeres.

RENDIMIENTO ENERGETICO POR MEDIO DE LA OXIDACION DE ETANOL. Por la vía del alcohol deshidrogenasa (citosólica y mitocondrial): se generan un NADH citosólico y uno mitocondrial, además de 5 ATP. Por la vía del acetaldehído deshidrogenasa (CYP2E1): se consume energía en forma de NADPH equivalente a 2.5 ATP. Por cada mol de etanol metabolizado por esta vía se generan 8 moles de ATP. LESION HEPATICA Etapa de la lesión Fibrosis:

aumento

Característica de la lesión •

de tejido conectivo

Esclerosis: envejecimiento

del

tejido fibroso

Cirrosis:

etapa

terminal del proceso

Acumulación de colágeno fibrilar y colágeno semejante a la membrana basal.

•

Aumento de laminina y fibronectina.

•

Engrosamiento de los tabiques de tejido conectivo

•

Formación de capilares dentro de las sinusoides

•

Descenso de los proteoglucanos, acido hialuronato, sulfato de heparán.

•

Aumento de proteoglucanos de sulfato de condroitina

•

Fragmentación progresiva y desaparición de fibras elásticas.

•

Daño parenquimatoso

Distorsión marcada de todo el hígado, con bandas gruesas de colágeno alrededor de nódulos de hepatocitos con focos de regeneración.

de

degeneración

fibrótica hepática.

EFECTOS METABOLICOS DEL METABOLISMO DEL ETANOL. Hepatopatía alcohólica

Se origina por el uso crónico de etanol, se puede manifestar de 3 formas: hígado graso, hepatitis alcohólica y cirrosis.

Fibrosis en la

Es la acumulación excesiva de tejido conectivo de órganos

hepatopatía

parenquimatosos, puede deberse a una intoxicación crónica por etanol

crónica

o por una infección viral como hepatitis.

inducida por alcohol Cambio en el

El alto índice de NADH/NAD, generado por la oxidación de etanol

metabolismo

inhibe la oxidación de ácidos grasos los cuales se acumulan en el

de ácidos

hígado. Los AG, se esterifican a TAG por medio del glicerol 3-P, estos

grasos.

triglicéridos se incorporan a las VLDL que se acumulan en el hígado y entran a la sangre provocando Hiperlipidemia inducida por etanol. La lipolisis se incrementa después del consumo de etanol, por medio de la liberación de adrenalina.

Cetoacidosis alcohólica

Los ácidos grasos se convierten acetil-CoA y luego en cuerpos cetónicos

Acidosis

El índice alto de NADH/NAD, estimula al lactato deshidrogenasa que

láctica,

produce lactato = acidosis láctica. El aumento en la concentración

hiperuricemia

sanguínea de lactato reduce la excreción de ácido úrico por los riñones.

e

Asimismo, el aumento en la degradación de purinas contribuye a la

hipoglucemia.

hiperuricemia.

Este índice alto provoca que el piruvato formado por la alanina se convierte en lactato y provocando que no pueda entrar a la vía gluconeogénesis.

Toxicidad del

La acumulación de acetaldehído se produce a partir del etanol por

acetaldehído

acción de las ADH y MEOS. El acetaldehído se acumula en el hígado y se libera hacia la sangre después de ingerir dosis altas de etanol. La formación de aductos con acetaldehído disminuye la síntesis de proteínas y afecta la secreción de proteínas, la lesión por radicales libres se debe a la formación de estos aductos de acetaldehído con glutatión. Acetaldehído y hepatitis inducida por alcohol: uno de los resultados de la formación de aductos de acetaldehído con aminoácidos es el descenso en la síntesis de proteínas hepáticas. En el hígado se sintetizan muchas proteínas sanguíneas incluida la albumina sérica, factores de coagulación, proteínas transportadoras de vitaminas, esteroides y hierro.

La acumulación de proteínas provoca la entrada de agua a los hepatocitos, produciendo un edema hepático que contribuye a la hipertensión portal y alteración en la estructura hepática. Daño por acetaldehído y radícales libres: la formación de aductos de acetaldehído provoca radicales libres. El acetaldehído se une al glutatión disminuyendo su capacidad para proteger contra la formación de radicales libres Etanol y formación de radicales libres: el aumento de estrés oxidativo durante la intoxicación alcohólica aumenta la formación de superóxidos por medio de CYP2E1.

Cirrosis hepática y perdida de la función del hígado: cuando se desarrolla la cirrosis la lesión hepática es irreversible. Cuando se produce

cirrosis

se

pierden

muchas

funciones

metabólicas,

biosintéticas y de desintoxicación. La capacidad para incorporar grupos amino o urea disminuye, permitiendo el aumento de amoniaco (toxico), la conjugación y secreción de pigmentos biliares se reduce y se acumula bilirrubina en la sangre.

HEPATOPATIA ALCOHOLICA CON ESTEATOSIS....