TEMA 18 - Metabolismo del glucogeno PDF

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Metabolismo del glucogeno ...

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TE TEMA MA 18 – M MET ET ETAB AB ABO OLIS LISMO MO D DEL EL GL GLUC UC UCÓ ÓGE GENO NO 1. GLUCOGENO COMO POLISACARIDO DE ALMACENAMIENTO El exceso de glucosa en las células se convierte en formas poliméricas para su almacenamiento en forma de glucógeno en vertebrados y en forma de almidón en plantas. Si la glucosa se acumularía en forma de glucosa libre en lugar de glucógeno, la concentracion de glucosa seria de 0.4M, lo que provocaría problemas osmóticos importantes ya que, debido a los fenómenos osmóticos, en los hepatocitos entrarían grandes cantidades de agua para disolver esa glucosa y las células podrían llegar a romperse. Por esta razón la glucosa se almacena en forma de glucógeno, quedando una concentracion de glucosa libre de un 0.01μM. En los tejidos donde aparece este almacén de glucógeno, es en el hígado, donde el 10% de su peso es glucógeno ya que es un almacén de glucosa para otros músculos. Y en el musculo esquelético, donde el 1-2% del peso es glucógeno, debido a que es una fuente de energía rápida para el metabolismo aerobio y anaerobio. El glucógeno se almacena en las células en los gránulos citosólicos. El glucógeno se encuentra formando rosetas α, las cuales están compuestas de 20-40 partículas β. Estas partículas tienen un diámetro de 21 nm y contienen unos 55.000 residuos de glucosa y unos 2.000 extremos no reductores. Además, contienen las enzimas que los degradan y lo sintetizan. La degradación de glucógeno recibe el nombre de glucogenólisis y su síntesis es la glucogénesis. 2. DEGRADACION DEL GLUCOGENO.

GLUCOGENO FOSFORILASA. La glucógeno fosforilasa cataliza reacciones de fosforolisis, es decir, ruptura de enlaces mediante la adicción de un fosforo inorgánico. Esta enzima actúa sobre el glucógeno, sobre el extremo no reductor, rompiendo el enlace α (1→4) mediante la acción de un Pi, liberando el glucógeno con un residuo menos de glucosa y una glucosa 1-fosfato. Además, necesita piridoxal fosfato como cofactor para que la reacción tenga lugar.

ENZIMA DESRAMIFICADORA DEL GLUCOGENO La glucógeno fosforilasa actúa repetidamente sobre los extremos no reductores hasta que encuentra un punto a cuatro residuos de glucosa de un punto de ramificación α (1→6). La enzima desramificante del glucógeno tiene dos actividades. La oligo α (1→6) que se encarga de que 3 residuos de glucosa están unidas a la glucosa unida en α (1→6) se transfieren a la cadena adyacente. Sobre estos ya puede actuar la fosforilasa. A la glucosa que queda libre en la ramificación, se va a hidrolizar en el α (1→6) por la acción de la α (1→6) glucosidasa, liberando una molécula de glucosa.

FOSFOGLUCOMUTASA La glucosa 1-fosfato para que pueda ser utilizada por el musculo o el hígado debe transformarse en glucosa 6-fosfato. Esta reacción la lleva a cabo la fosfoglucomutasa. Una vez convertida en glucosa 6-fosfato, puede ser utilizada para obtener energía en el musculo por medio de la glucolisis, o para formar glucosa, para liberarla al torrente sanguíneo, en el hígado por medio de la gluconeogénesis. 3. SINTESIS DE GLUCOGENO. La síntesis de glucógeno precisa de tres enzimas; la UDP-glucosa pirofosfatasa, encargada de activar las glucosas, la glucógeno sintasa, que añade la molécula activada al extremo de la molécula de glucógeno, y la enzima ramificante, que genera las ramificaciones del glucógeno. UDP-GLUCOSA O AZUCAR NUCLEOTIDO La glucógeno sintasa no actúa sobre residuos de glucosa directamente, sino que lo hace sobre azucares nucleótidos. Estos azucares nucleótidos o UDP-glucosa están compuestos por una base nitrogenada, una pentosa, dos grupos fosfato y una glucosa unida a uno de los fosfato por el C1. Estos UDP-glucosa se sintetizan a partir de glucosa 1fosfato y UTP. Esta reacción esta catalizada por la UDP-glucosa pirofosfatasa. De esta reacción se libera un pirofosfato y un UDP-glucosa. El pirofosfato es dividido en dos fósforos mediante la acción de la pirofosfato inorgánico hidrolasa. GLUCOGENO SINTASA Esta enzima se encarga de unir UDP-glucosa a la cadena de glucógeno ya formada (4-8 residuos de glucosa) formando el enlace α (1→4) el cual necesita energía para formarse. Esta energía se obtiene de la hidrolisis de UDP. De esta manera se libera UDP y el residuo de glucosa se une a la cadena de glucógeno.

ENZIMA RAMIFICANTE La enzima ramificante es la encargada de formar las ramificaciones α (1→6) del glucógeno. GLUCOGENINA. La glucogenina es una proteína pequeña formada por 2 subunidades que sintetiza el cebador de 4-8 residuos de glucosa para que la glucógeno sintasa actúe. Tiene un residuo de tirosina al cual puede unirse una glucosa, liberando UDP. Esta actividad se conoce como glucosiltransferasa. Tambien tiene actividad de alargamiento de la cadena, es decir, es capaz de coger mas UDP-glucosa y formar enlaces α (1→4). Este proceso lo repite varias veces hasta conseguir el fragmento de glucógeno necesario para que actúe la glucógeno sintasa.

4. REGULACION COORDINADA DE LA GLUCOGENO FOSFORILASA Y LA GLUCOGENO SINTASA REGULACION DE LA GLUCOGENO FOSFORILASA La glucógeno fosforilasa se regula mediante modificación covalente y presenta dos formas, una inactiva que es la glucógeno fosforilasa b, y una activa que es la fosforilasa a. Cuando la enzima se encuentra fosforilada se encuentra activa. Para fosforilarse se necesita una proteína quinasa, la fosforilasa b quinasa. Y para eliminar el Pi, actúa una fosfatasa, la fosforilasa a fosfatasa. La fosforilasa b quinasa se encuentra regulada por modificación covalente. Tiene dos formas, fosforilada o sin fosforilar. Para fosforilar la enzima es necesaria una PKA, la cual ha sido activada por cAMP, cuya concentracion a aumentado debido a la acción del glucagón. La adrenalina también libera cAMP, que activa a la PKA, que activa la fosforilasa b quinasa que activa a la fosforilasa a. Por lo que cuando el musculo esta activo, esta enzima también se encuentra activa.

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REGULACION EN EL MUSCULO: cuando el musculo este activo y necesite energía, la degradación del glucógeno estará activa, por lo que la glucógeno fosforilasa también. Existe una regulación por modificación covalente, ya que cuando el musculo esta activo, se libera adrenalina, liberándose cAMP, que activa PKA, activando a la fosforilasa b quinasa, activando a la fosforilasa a. Existe también una regulación alostérica. El Ca2+ es un activador alostérico de la fosforilasa b quinasa, encargándose de activar la fosforilasa a. Tambien el AMP es un activador alostérico que se une a la fosforilasa y la va a activar. El ATP es un inhibidor alostérico de la fosforilasa, ya que se acumula debido a que no se gasta porque el musculo esta en reposo. Cuando está en reposo, también la fosforilasa a fosfatasa elimina el Pi pasando a fosforilasa b, inhibiendo la actividad.

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REGULACION EN EL HIGADO: Cuando los niveles de glucosa son bajos, se libera glucagón, provocando el aumento de cAMP y activa a PKA, la cual activa a la fosforilasa b quinasa, activando a la fosforilasa a. Existe un controlador alostérico que es la glucosa que también actúa como sensor. Cuando los niveles de glucosa son altos, se libera insulina que activa a la fosforilasa a fosfatasa, pasando de fosforilasa a, a fosforilasa b. La fosforilasa a tiene dos sitios alostéricos donde se une la glucosa cuando sus niveles son altos. Cuando la glucosa se une, se crea un cambio conformacional que hace que ellos grupos P estén accesibles a la fosfatasa y en ese momento se eliminan los P y se inactiva.

REGULACION DE LA GLUCOGENO SINTASA. La glucógeno sintasa también presenta dos formas, la a que es la forma activa y sin fosforilar, y la b que es la inactiva y fosforilada. Para pasar de activa a inactiva se debe fosforilar necesitando proteínas quinasas y de inactiva a activa se necesitan fosfatasas. Existe una quinasa que es la glucógeno sintasa quinasa 3 que es capaz de fosforilar 3 grupos hidroxilo pasando a la enzima a su forma inactiva. La PP1 elimina los grupos fosfato de la enzima pasándola a su forma activa. En el hígado, cuando los niveles de glucosa son altos se libera insulina, que va a inhibir a la quinasa 3, dejando a la enzima en forma a, en forma activa. Además, la insulina activa a la fosfatasa. La glucosa y la glucosa 6 fosfato son activadores alostéricos de la sintasa b por lo que la van a activar. Cuando los niveles son bajos, se libera glucagón, no se va a inhibir la quinasa por lo que estará en forma b, inhibida. Además, el glucagón inhibe a la fosfatasa por lo que no se va a pasar de forma b a forma a. En el musculo, cuando se libera adrenalina, se inhibe la fosfatasa, y se activan una serie de quinasas. La sintasa esta en forma b, inactiva....