TEMA 18. Metabolismo De Aminoácidos PDF

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Metabolismo de Aminoácidos. Ciclo de la Urea. Ciclo de Cahill...

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TEMA 18: METABOLISMO DE AMINOÁCIDOS Los aminoácidos son una fuente de energía procedente de la dieta y durante el ayuno: Además de su función de elemento estructural en péptidos y proteínas, y como precursores de neurotransmisores y hormonas, los esqueletos carbonados de algunos aminoácidos pueden utilizarse para producir glucosa mediante la gluconeogénesis, proporcionando así un combustible metabólico a los tejidos que requieren o prefieren la glucosa; estos aminoácidos se denominan aminoácidos glucogénicos o glicogénicos. Los esqueletos carbonados de algunos aminoácidos pueden producir también el equivalente de acetilCoA o acetoacetato, y se denominan cetogénicos, lo que indica que pueden metabolizarse para proporcionar precursores inmediatos de lípidos o cuerpos cetónicos. En un individuo que consume cantidades adecuadas de proteínas, una cantidad significativa de aminoácidos también puede convertirse en hidratos de carbono (glucógeno) o grasas (triacilgliceroles) para su almacenamiento. A diferencia de los hidratos de carbono y los lípidos, los aminoácidos no tienen una forma dedicada al almacenamiento equivalente a la del glucógeno o la grasa Cuando los aminoácidos se metabolizan, el exceso de nitrógeno resultante debe excretarse. Dado que el amoníaco es la forma principal por la que el nitrógeno se elimina de los aminoácidos, y como el amoníaco libre es bastante tóxico, los seres humanos y los animales más evolucionados convierten rápidamente el amoníaco derivado del catabolismo de los aminoácidos en urea, que es neutra, menos tóxica, muy soluble y se excreta en la orina. Así, el producto principal de excreción del nitrógeno en los seres humanos es la urea, producida por el ciclo de la urea en el hígado. Los animales que excretan urea se denominan ureotélicos. En un individuo promedio, más del 80% del nitrógeno excretado se encuentra en forma de urea (2 5-30 g/24 h). También se excretan pequeñas cantidades de nitrógeno en forma de ácido úrico, creatinina e ion amonio. Los esqueletos carbonados de numerosos aminoácidos pueden derivarse de metabolitos en las vías centrales, permitiendo la biosíntesis de algunos aminoácidos, pero no de todos, en los seres humanos. Por tanto, los aminoácidos que pueden sintetizarse de esta manera no son necesarios en la dieta (aminoácidos no esenciales), mientras que los aminoácidos que tienen esqueletos carbonados que no pueden derivarse del metabolismo humano normal deben aportarse con la dieta (aminoácidos esenciales). Para la biosíntesis de los aminoácidos no esenciales deben añadirse grupos amino a los esqueletos carbonados apropiados. Esto ocurre generalmente mediante la transaminación de un a-cetoácido correspondiente a ese aminoácido específico. El pool de aminoácidos: Está constituido por los aminoácidos libres en los diferentes líquidos corporales como el intersticial, el plasma y la linfa, entre otros. Existe un continuo intercambio entre estos a través de las distintas barreras, membranas celulares, capilares y otras. La cantidad y concentración de cada uno de los aminoácidos del pool es biológicamente constante, ya que sus variaciones se producen dentro de límites más o menos estrechos. La constancia del pool refleja un equilibrio dinámico entre los procesos que le aportan y le sustraen aminoácidos. Los procesos que aportan aminoácidos son: La absorción intestinal: La absorción intestinal constituye la fuente principal de ingreso de nitrógeno metabólicamente útil al organismo, la composición y cuantía de este aporte depende de la dieta, generalmente una dieta balanceada aporta al pool entre 70 y 100 gramos de aminoácidos al día. El catabolismo de proteínas hísticas: Otro proceso que aporta aminoácidos al pool es el catabolismo de proteínas hísticas, que consiste en la degradación de las proteínas de nuestro propio organismo, catalizado por enzimas proteolíticas, muchas se localizan en los lisosomas y se han denominado genéricamente catepsinas. El catabolismo de proteínas hísticas está sometido a regulación, resulta inhibido por diferentes aminoácidos y por la insulina, el glucagón y los glucocorticoides aceleran este proceso. Esta posibilidad de regulación tiene poder adaptativo en situaciones tales como el ayuno, la fiebre y otros. El catabolismo de proteínas hísticas aporta alrededor de 140 gramos de aminoácidos diariamente al pool en un individuo normal. La síntesis de aminoácidos: La síntesis de aminoácidos ocurre a partir de sustancias precursoras provenientes de las vías metabólicas de glúcidos fundamentalmente, aunque este proceso aporta aminoácidos al pool, tiene

limitaciones, ya que como veremos posteriormente, nuestro organismo no es capaz de sintetizar todos los aminoácidos sino sólo algunos de ellos. Los procesos que no aportan aminoácidos son: La síntesis de proteínas: La síntesis de proteínas sustrae aminoácidos del pool. Este proceso está sujeto a una estricta regulación genética, para que se efectúe la misma es necesario que todos los aminoácidos que componen las proteínas estén presentes en el pool en cantidades adecuadas. Otro de los procesos que sustraen aminoácidos del pool lo constituye la síntesis de otros compuestos nitrogenados, como los nucleótidos y grupos hemo, que tienen como precursores a los aminoácidos. La síntesis de otros compuestos nitrogenados: La síntesis de aminoácidos ocurre a partir de sustancias precursoras provenientes de las vías metabólicas de glúcidos fundamentalmente, aunque este proceso aporta aminoácidos al pool, tiene limitaciones, ya que como veremos posteriormente, nuestro organismo no es capaz de sintetizar todos los aminoácidos sino sólo algunos de ellos. El catabolismo de aminoácidos: El catabolismo de aminoácidos es otro de los procesos que sustrae aminoácidos del pool, representa la vía de degradación de dichos compuestos con función fundamentalmente energética. Se utilizan cada día unos 70 gramos con estos fines, lo que cubre el 20% de las necesidades calóricas de un adulto normal. Este aporte puede incrementarse durante el ayuno y también de acuerdo con la composición de la dieta y el estado metabólico del organismo. METABOLISMO DE LAS PROTEÍNAS DE LA DIETA Y ENDÓGENAS: Relación con el metabolismo central: Las proteínas del músculo y los lípidos del tejido adiposo se consumen para respaldar la gluconeogénesis durante el ayuno y la inanición Aunque las proteínas corporales representan una proporción significativa de las reservas potenciales de energía, en circunstancias normales no se utilizan para la producción de energía. Sin embargo, en el ayuno prolongado, la proteína muscular se degrada a aminoácidos para la síntesis de proteínas esenciales y los cetoácidos para la gluconeogénesis con el fin de mantener la concentración de glucosa sanguínea y aportar carbonos para la producción de energía. Esto explica la pérdida de masa muscular durante el ayuno. Además de su papel como fuente importante de esqueletos carbonados para el metabolismo oxidativo y la producción de energía, las proteínas de la dieta deben proporcionar cantidades adecuadas de los aminoácidos que no pueden fabricarse con el fin de mantener la síntesis proteica normal. Digestión y absorción de las proteínas de la dieta: Para que las proteínas de la dieta contribuyan al metabolismo energético o a las reservas de aminoácidos esenciales, deben digerirse hasta el nivel de aminoácidos libres o pequeños péptidos y absorberse a través del intestino. La digestión de las proteínas empieza en el estómago con la acción de la pepsina, una proteasa de grupo carboxüico, que es activa al pH bajo hallado en el estómago. La digestión continúa al vaciarse el contenido del estómago en el intestino delgado y mezclarse con las secreciones pancreáticas. Estas secreciones son alcalinas y contienen precursores inactivos de varias serina proteasas, como tripsina, quimotripsina y elastasa junto con carboxipeptidasas. El proceso de la digestión se completa con enzimas en el intestino delgado. Después de que los dipéptidos y tripéptidos restantes se fragmenten en los enterocitos, los aminoácidos libres se transportan a la vena porta y son conducidos al hígado para el metabolismo energético o biosintético, o bien se distribuyen a otros tejidos para satisfacer necesidades similares Recambio de las proteínas endógenas: Además de la ingestión, digestión y absorción de los aminoácidos a partir de las proteínas de la dieta, todas las proteínas del organismo tienen una determinada vida media y son degradadas de forma sistemática a aminoácidos y reemplazadas por proteínas nuevamente sintetizadas. Este proceso de recambio proteico se lleva a cabo en los lisosomas o por la acción de los proteosomas (o proteasomas). En el caso de la digestión lisosomal, el recambio de proteínas empieza con la introducción de la proteína o del orgánulo en vesículas conocidas como

autofagosomas, mediante un proceso conocido como autofagia. Las vesículas se fusionan luego con los lisosomas y las proteínas, lípidos y glucanos son degradados por hidrolasas lisosomales ácidas. Las proteínas citosólicas son degradadas principalmente por los proteosomas, que son complejos de elevado peso molecular que presentan múltiples actividades proteolíticas. Éstas pueden seguir vías dependientes de la ubiquitina o vías independientes de ubiquitina para la degradación de las proteínas citoplasmáticas DEGRADACION DE LOS AMINOACIDOS: Los aminoácidos destinados al metabolismo energético deben desaminarse para proporcionar el esqueleto carbonado Existen tres mecanismos para la eliminación del grupo amino de los aminoácidos: ■ Transaminación: transferencia del grupo amino a un aceptor cetoácido apropiado ■ Desaminación oxidativa: eliminación oxidativa del grupo amino, que produce cetoácidos y amoníaco ■ Eliminación de una molécula de agua por una deshidratasa : por ejemplo, serina o treonina deshidratasa; esta reacción produce un intermediario imina inestable que se hidroliza espontáneamente para producir un acetoácido y amoníaco El principal mecanismo para la eliminación de los grupos amino de los aminoácidos corrientes se hace mediante la transaminación o la transferencia del grupo amino desde el aminoácido hasta un a-cetoácido aceptor apropiado, principalmente al a-cetoglutaratoo al oxaloacetato, formando glutamato y aspartato, respectivamente. Varias enzimas, denominadas aminotransferasas (o transaminasas), son capaces de eliminar el grupo amino de la mayoría de los aminoácidos y producir el correspondiente a-cetoácido. Las aminotransferasas utilizan fosfato de piridoxal, un cofactor derivado de la vitamina B6 (piridoxina), como componente fundamental de su mecanismo catalítico; la piridoxamina es un intermediario en la reacción. Los átomos de nitrógeno se incorporan en la urea a partir de dos fuentes, glutamato y aspartato: La transferencia de un grupo amino a partir de un esqueleto carbonado cetoácido puede parecer un proceso improductivo e inútil en sí mismo. Sin embargo, cuando se considera la naturaleza de los principales cetoácidos aceptores que participan en estas reacciones (a-cetoglutarato y oxaloacetato) y de sus productos (glutamato y aspartato) queda clara la lógica de este metabolismo. Los dos átomos de nitrógeno en la urea derivan sólo de estos dos aminoácidos. Enlazando con ello el catabolismo de los aminoácidos y el metabolismo energético. El amoníaco, que procede principalmente del glutamato por la reacción de la glutamato deshidrogenasa (GDH), por la reacción de la glutamato deshidrogenasa (GDH), entra en el ciclo de la urea como carbamil fosfato. El ácido aspártico aporta el segundo nitrógeno de la urea. En este proceso se genera fumarato, que puede ser reciclado a oxaloacetato mediante el ciclo de los ácidos tricarboxílicos (ATC). Este oxaloacetato puede aceptar otro grupo amino y reentrar en el ciclo de la urea, o bien puede utilizarse el fumarato para el metabolismo energético o para la gluconeogénesis. Así, la canalización de los grupos amino procedentes de otros aminoácidos hacia glutamato y aspartato proporciona el nitrógeno para la síntesis de urea en una forma apropiada para el ciclo de la urea Las otras vías que conducen a la liberación de grupos amino desde algunos aminoácidos a través de la acción de aminoácido oxidasas o de deshidratasas aportan contribuciones relativamente menores al flujo de grupos amino desde los aminoácidos a la urea. Papel central de la glutamina: El amoníaco se destoxifica por la incorporación a la glutamina, y a la larga a la urea: Además del papel del glutamato como portador de grupos amino para la reacción de la GDH, el glutamato sirve como precursor de la glutamina, un proceso que consume una molécula de amoníaco. Esto es importante porque la glutamina, junto con la alanina, es un transportador clave de los grupos amino entre diversos tejidos y el hígado, y está presente en la sangre a concentraciones mayores que la mayoría de otros aminoácidos. Las tres formas del mismo esqueleto carbonado, a-cetoglutarato, glutamato y glutamina, se convierten unas en otras

mediante aminotransferasas, la glutamina sintetasa, la glutaminasa y la GDH. Esta glutamina puede servir como tampón para la utilización del amoníaco, como fuente de amoníaco y como portadora de grupos amino. Dado que el amoníaco es muy tóxico, debe mantenerse un equilibrio entre su producción y su utilización. Ciclo de la urea y su relación con el metabolismo central: El ciclo de la urea es una vía hepática para deshacerse del exceso de nitrógeno: La urea es el principal producto de la excreción de nitrógeno en los seres humanos. El ciclo de la urea fue el primer ciclo metabólico que estuvo bien definido; su descripción precedió a la del ciclo de los ATC. El inicio del ciclo de la urea puede considerarse la síntesis de carbamoil fosfato a partir de un ion amonio, derivado principalmente del glutamato a través de la GDH y bicarbonato en las mitocondrias hepáticas. Esta reacción requiere dos moléculas de ATP y es catalizada por la carbamoil fosfato sintetasa I (CPS I), que se encuentra a concentraciones elevadas en la matriz mitocondrial. La isoenzima mitocondrial, CPS I, es inusual por el hecho de que requiere N-acetilglutamato como cofactor. Es una de las dos carbamoil fosfato sintetasas que desempeñan funciones fundamentales en el metabolismo. La segunda, la CPS II, se encuentra en el citosol, no requiere N-acetilglutamato e interviene en la biosíntesis de pirimidinas. La ornitina transcarbamoilasa cataliza la condensación de carbamoil fosfato con el aminoácido ornitina para formar citrulina. A su vez, la citrulina se condensa con el aspartato para formar argininosuccinato. Este paso es catalizado por la argininosuccinato sintetasa y requiere ATP; la reacción escinde el ATP a adenosina monofosfato (AMP) y pirofosfato inorgánico (PPi) (2 equivalentes de ATP). La formación de argininosuccinato incorpora al complejo el segundo átomo de nitrógeno destinado a urea. A su vez, el argininosuccinato es escindido por la argininosuccinasa en arginina y fumarato. La arginina producida en esta serie de reacciones es escindida seguidamente por la arginasa, hasta una molécula de urea y una de ornitina. A continuación, la ornitina y el fumarato pueden reingresar en el ciclo de la urea, mientras que la urea se difunde a la sangre, es transportada por el riñón y excretada en la orina. La urea se produce a partir de amoníaco en cinco pasos enzimáticos: El ciclo de la urea empieza en el interior de las mitocondrias del hígado, si bien tres de los pasos posteriores tienen lugar en el citosol; por tanto, el ciclo abarca dos compartimientos celulares. El primer grupo amino que entra en el ciclo de la urea proviene del amoníaco de la matriz mitocondrial, —NH4+, que es el resultado de las rutas antes descritas. Parte del amoniaco también llega al hígado vía vena porta desde el intestino, en donde se produce por oxidación bacteriana de aminoácidos. Cualquiera que sea su origen, el NH4+ generado en las mitocondrias hepáticas se utiliza inmediatamente, junto con el CO2 (en forma de HCO3-) producido por la respiración mitocondrial, para dar carbamil fosfato en la matriz. Esta reacción dependiente de ATP es catalizada por la carbamil fosfato sintetasa I, un enzima regulador. El carbamil fosfato, que funciona como un dador activado del grupo carbamilo, entra ahora en el ciclo de la urea, que consta de cuatro pasos enzimáticos. En primer lugar, el carbamil fosfato cede su grupo carbamilo a la ornitina para formar citrulina y libera Pi. La ornitina desempeña un papel similar al del oxalacetato en el ciclo del ácido cítrico, aceptando material en cada vuelta del ciclo. La reacción está catalizada por la ornitina transcarbamilasa, y la citrulina formada pasa de la mitocondria al citosol. El segundo grupo amino se introduce ahora a partir del aspartato (generado en la mitocondria por transaminación y transportado al citosol) mediante una reacción de condensación entre el grupo amino del aspartato y el grupo carbonilo de la citrulina, que forma argininosuccinato. Esta reacción citosólica, catalizada por la argininosuccinato sintetasa, requiere ATP. A continuación se corta el argininosuccinato por la argininosuccinasa, para formar arginina libre y fumarato; este último entra en la mitocondria y se une a la reserva de intermediarios del ciclo del ácido cítrico. Éste es el único paso reversible del ciclo de la urea. En la última reacción del ciclo de la urea, el enzima citosólico arginasa corta la arginina, dando urea y ornitina. La ornitina es transportada a la mitocondria para iniciar otra vuelta del ciclo de la urea.

El ciclo de la urea se distribuye entre la matriz mitocondrial y el citoplasma: Los dos primeros pasos del ciclo de la urea tienen lugar en la mitocondria. La citrulina que se forma en la mitocondria se desplaza después al citoplasma mediante un sistema de transporte pasivo específico. El ciclo se completa en el citoplasma con la liberación de urea a partir de la arginina y la regeneración de ornitina. La ornitina se transporta de nuevo de vuelta a través de la membrana mitocondrial para continuar el ciclo. Los carbonos procedentes del fumarato, liberados en el paso catalizado por la argininosuccinasa, también pueden reingresar en la mitocondria y ser reciclados a través de enzimas del ciclo de los ATC, hasta oxaloacetato y, finalmente, a aspartato, completando así la segunda parte del ciclo de la urea. La síntesis de urea tiene lugar casi exclusivamente en el hígado, y es probable que el papel de la arginasa en otros tejidos se relacione de forma más estrecha con los requerimientos de ornitina para la síntesis de poliaminas, que con la producción de urea.

Regulación del ciclo de la urea: El N-acetilglutamato, una arginina indirectamente, es un regulador alostérico esencial del ciclo de la urea: El ciclo de la urea está regulado en parte por el control de la concentración de N-acetilglutamato, un activador alostérico esencial de la CPS I. La arginina es un activador alostérico de la N-acetilglutamato sintasa y también es una fuente de ornitina (a través de la arginasa) para el ciclo de la urea. Las concentraciones de las enzimas del ciclo de la urea también aumentan o disminuyen en respuesta a una dieta con mucha o poca proteína Los ciclos del ácido cítrico y de la urea pueden conectarse: Dado que el fumarato producido en la reacción de la argininosuccinasa es también un intermediario del ciclo del ácido cítrico, los ciclos están, en principio, interconectados en un proceso conocido como el “doble ciclo de Krebs”. Sin embargo, cada ciclo puede funcionar de manera independiente y la comunicación entre ellos depende del transporte de intermediarios clave entre la mitocondria y el citosol. Varios enzimas del ciclo del ácido cítrico, incluida la fumarasa (fumarato hidratasa) y la malato deshidrogenasa, también están presentes como isozimas en el citosol. El fumarato generado en la síntesis cilosólica de arginina puede, por tanto, convertirse en malato en el citosol, y estos intermediarios pueden seguir siendo metabolizados en el citosol o ser transportados a las mitocondriaspara su utilización en el ciclo del ácido cítrico. El aspartato formado en las mitocondrias por transaminación entre oxalacetato y glutamato puede ser transportado al citosol, en donde actúa como dador de nitrógeno en la reacción del ciclo de la urea catalizada por la ...