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1METABOLISMO DELÍPIDOSLas lipoproteínas son complejos macromolecularesformados por una parte proteica (apoproteína) y una parte lipídica. Son necesarias por la hidrofobia de los lípidos, ya que se necesita una manera de llevar a cabo su transporte por los fluidos biológicos, sangre y linfa.Diseñadas...

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María Wilman UNEFM

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METABOLISMO DE LÍPIDOS Las

lipoproteínas son complejos macromoleculares formados por una parte proteica (apoproteína) y una parte lipídica. Son necesarias por la hidrofobia de los lípidos, ya que se necesita una manera de llevar a cabo su transporte por los fluidos biológicos, sangre y linfa. Diseñadas para formar un núcleo hidrófobo constituida por los materiales más insolubles como los triacilgliceroles, esteres de colesterol y vitaminas liposolubles, que circundan por una periferia hidrófila en la que predominan las proteínas y los lípidos más polares, como los fosfolípidos y el colesterol. Las alteraciones ateroesclerosis.

de

su

metabolismo

desarrollan

Figura: Partícula de lipoproteínas.

Las apoproteínas regulan la actividad de las enzimas que participan en el transporte y distribución de los lípidos. Los más importantes son apoA, apoB, apoC, apoE y apo(a).  Las apolipoproteínas A están presentes en las HDL. La apoAI es sintetizada en el intestino e Hígado mientras que la apo AII solo en el hígado. La apo AI es la principal apoproteína en las partículas de HDL que activa la lecitina colesterol aciltransferasa (LCAT, la enzima que esterifica al colesterol) y tiene propiedades antiinflamatorias y antioxidantes.  La apolipoproteína B tiene dos variantes, la apoB1OO y la apoB48. Son productos del mismo gen pero el intestino produce apoB100 Y el hígado apoB48.  La apolipoproteína E: está en todas las clases de lipoproteínas. La apoE existe en tres isoformas, E2, E3 y E4. Se sintetiza en el cerebro por los astrocitos y las células de la microglia: afecta al crecimiento y a la reparación de las células del SNC.  Las apolipoproteínas C (CI, CII y CIII) actúan como activadores e inhibidores enzimáticos y se intercambian ampliamente entre diferentes clases de lipoproteínas. La CII se sintetiza en el hígado.  La apolipoproteína (a) es un componente de la lipoproteína (a) (Lp(a)). Se sintetiza en el hígado y se une al receptor LDL.

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Clasificación de propiedades:

2018 las

lipoproteínas

según

sus

1. Quilomicrón: El Quilomicrón es una molécula que permite transportar el colesterol y los ácidos grasos a los tejidos a través del sistema linfático. La depuración de quilomicrones de la sangre es rápida; el tiempo medio de desaparición es de menos de 1 h en seres humanos. Está compuesto de 90% de triglicéridos, 7% fosfolípidos, 2% de apoproteínas y 1% de colesterol. Densidad: 0,95. Componente princ: TG. *1apo: B48 (A,C,E)

2. D. Lipoproteína de muy baja densidad(VLDL): Derivan del hígado para el transporte de triacilglicéridos. Densidad: 0,95-1,006. CP: TG. Apo: B100 (A,C,E) 3. C. Lipoproteína de intermedia densidad (IDL): Transporta triglicéridos desde el hígado a los tejidos. Den:1,006-1,019 CP: TG y colesterol Apo: B100, E. 4. B. Lipoproteína de baja densidad (LDL): Colesterol malo. Representan la etapa final del catabolismo de VLDL. Transporta colesterol y fosfolípidos desde el hígado a los tejidos. Den: 1.019-1,063 CP: Colesterol Apo: B100 5. A: Lipoproteína de elevada densidad (HDL): Colesterol bueno. Transporte colesterol endógeno y fosfolípidos desde los tejidos al hígado. Den: 1,063-1,210 CP: Proteína *Apo: AI, AII (C, E) La densidad aumenta y el tamaño disminuye a medida que disminuye el contenido de triacilglierol.

Cuando un quilomicrón llega al hígado, se produce la lipogénesis, transformando la grasa en:

* 1Las apolipoproteínas más abundantes presentes en una partícula de lipoproteína determinada están indicadas primero, y las que se intercambian con otras partículas están entre paréntesis.

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Lipolisis: Es un proceso metabólico inverso a la lipogénesis que degrada las cadenas de triacilglicéridos hasta llevarlos a ácidos grasos y glicerol, los ácidos grasos liberados se activaran en el citosol, llegarán a la mitocondria donde ocurrirá la β-oxidación, transformándolos en moléculas de Acetil-CoA que entrará al ciclo de Krebs y la energía obtenida se convertirá en ATP mediante la cadena respiratoria, oxidándose en CO2 y H2O.  Los ácidos grasos liberados, que no son solubles en el plasma sanguíneo. Es necesaria la intervención de albúmina presente en el suero, que se une a los ácidos grasos y actúa como portador.  El glicerol es captado por el hígado, siendo fosforilado y oxidado a dihidroxiacetona fosfato e isomerizado a gliceraldehido3-fosfato, intermediario tanto de las vías glucolíticas y gluconeogénicas. Como el hígado presenta las enzimas necesarias, el glicerol puede convertirse en piruvato o en glucosa. La utilización del glicerol, depende de si los tejidos poseen la enzima Glicerol quinasa. La lipasa del tejido adiposo es activada en presencia de adrenalina, noradrenalina, glucagón y hormona

2018 adrenocorticotrópica, que se unen a receptores específicos de la membrana plasmática (receptores 7TM), activando la adenilatociclasa. El aumento en los niveles de AMP cíclico a su vez, activa a la proteina quinasa A que activa a las lipasas por fosforilación. La insulina por otro lado inhibe el proceso de lipolisis. Pasos de la lipolisis: 1. Movilización de triacilglicéridos:  Triacilglicerol lipasa: Es hormonosensible, utiliza una molécula de agua para romper un ácido graso, dejando un diacilglicerido y un ácido graso.  Diacilglicerol lipasa: Utiliza una molécula de agua para romper un ácido graso, dejando un monoacilglicérido y otro ácido graso solo.  Monoacilglicerol lipasa: Utiliza una molécula de agua para romper el último ácido graso, dejando al glicerol y las 3 cadenas de ácidos grasos sueltas. 2. Activación del ácido graso: Una vez que ya se tienen las 3 cadenas de ácidos grasos ya formadas y libres necesitan entrar a la mitocondria, para que puedan producir energía Así que son activados mediante la

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unión a una Coenzima A a través de un enlace tioester con alto potencial de transferencia de grupo, pasando a ser acil CoA, para que de esta manera pueda llegar a la membrana mitocondrial.

- Los ácidos grasos de cadenas largas (mayores a C10) necesitan un mecanismo de transporte especial para pasar a través de la membrana interna mitocondrial, la translocasa acilcarnitina-carnitina que lleva a cabo un proceso antiporte.

Esta reacción es catalizada por la enzima Acil-CoAsintetasa (tioquinasa), consume 2ATP y se encuentra ubicada en la membrana mitocondrial externa.

a) La carnitina aciltransferasa I (localizada en la cara citosólica de la membrana interna mitocondrial) cataliza la transferencia del residuo acilo del acil graso-CoA desde su átomo de azufre al grupo hidroxilo de la carnitina, formando “acilcarnitina”. b) La carnitina aciltransferasa II (localizada en la cara matriz de la membrana interna mitocondrial) transfiere el grupo acilo de la “acilcarnitina” a un CoA libre en la matriz, formando de nuevo el acil-CoA.

a) El ácido graso reacciona con dos moléculas de ATP para formar Aciladenilato(anhidro mixto). Está molécula permanece unida a la enzima. b) El grupo sulfhidrilo del CoA ataca al Aciladenilato formando Acil-CoA y AMP. c)Se hidroliza el pirofosfato a través de la enzima pirofosfatasa, dejando dos fosfatos inorgánicos. 3. Lanzadera de la carnitina: Una vez activado el ácido graso debe ser transportado a la matriz mitocondrial para sufrir la β-oxidación en la matriz mitocondrial. - Los ácidos grasos de cadena corta (menores a C10) son transportados directamente a la matriz mitocondrial.

Ya el acil-CoA dentro de la matriz mitocondrial se va a producir la β–Oxidación.

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β-Oxidación: Proceso catabólico y aerobio de los ácidos grasos en el cual sufren remoción de un par de átomos de carbono sucesivamente en cada ciclo del proceso, hasta que el ácido graso se descompone por completo en forma de moléculas acetil-CoA, que serán posteriormente oxidados en la mitocondria para generar energía química en forma de (ATP). La β-oxidación de ácidos grasos consta de cuatro reacciones recurrentes:  Oxidación por FAD+: Catalizada por la enzima AcilCoA deshidrogenasa.  Hidratación: Catalizada por la enzima EnoilCoAhidratasa.  Oxidación par NAD+: Catalizada por la enzima L-3hidroxiacil-CoA deshidrogenasa.  Tiólisis por CoA: Catalizada por la enzima βcetotiolasa. Cuanto más larga es la molécula de ácido graso, más moléculas de ATP se generan. a) Ácidos grasos saturados pares: Sufren las cuatro reacciones recurrentes para ser degradados acetil-coA y al final, cuando el ácido graso conste de cuatro átomos de carbono se tioliza para originar dos moléculas de acetil-CoA, de las ya formadas con anterioridad.

2018 b) Ácidos grasos saturados impares: Se oxidan igual a los ácidos grasos saturados de cadenas pares, pero el Cetoacil-CoA del último ciclo será de cinco carbonos, por tanto mediante el proceso de tiólisis, originará un Acetil-CoA (de los ya formados con anterioridad) y un Propionil-CoA, que se convertirá en Succinil-CoA mediante isomerizaciones y será intermediario del ciclo de Krebs. c) Ácidos grasos insaturados pares: La oxidación de estos presenta dificultades, pero se necesitan reacciones para su aprovechamiento dado que de igual forma se ingieren en la dieta. La mayoría de las reacciones son las mismas que para los saturados, solo que son necesarias un par de enzimas adicionales, que son una isomerasa y una reductasa para degradar una amplia gama de estos. d) Ácidos grasos insaturados impares: La isomerasa es necesaria para manipular los dobles enlaces situados en posiciones impares, , en el proceso de degradación de estos ácidos grasos insaturados se forma un doble enlace entre los carbonos 3 y 4 que impediría la oxidación (no puede formarse el doble enlace entre los carbonos 2 y 3). La cis-enoil-CoA isomerasa isomeriza este enlace doble entre los carbonos 3 y 4, a enlace entre los carbonos 2 y 3, produciendo transenoil-CoA que puede seguir siendo oxidado de manera normal en la β-Oxidación

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Regulación de la β-oxidación 1. Disponibilidad del sustrato: a) Lipogénesis: Elevada concentración de ácidos grasos y quilomicrones. b) Lipólisis: Carencia de energía. 2. Regulación alostérica: a) Acilcarnitina transferasa: - Inhibición: Malonil-CoA, molécula formada por la carboxilación del Acetil-CoA, por medio de la enzima Acetil-CoA carboxilasa que contiene biotina como grupo protético y es la primera en actuar en la lipogénesis. La concentración de Malonil-CoA es elevada cuando existe un suministro abundante de glúcidos y por ende, la glucosa se almacena en forma de triacilgliceroles. 3. Balance energético positivo: Inhibe dos de las enzimas de la β-oxidación. - La β-hidroxiacil-CoA deshidrogenasa se inhibe cuando la relación de las concentraciones NADH/ NAD+ es elevada. - La tiolasa es inhibida por concentraciones elevadas de Acetil-CoA

2018 Cetogénesis: Es un proceso aerobio de síntesis de cuerpos cetónicos por la ß-oxidación. Los cuerpos cetónicos se producen principalmente en las mitocondrias de los hepatocitos. La producción de cuerpos cetónicos comienza para hacer disponible la energía que es guardada como ácidos grasos y ser exportada a tejidos extra hepáticos. Su síntesis ocurre en respuesta a bajos niveles de latidos, y después del agotamiento de las reservas celulares de glucógeno. Cuando la concentración de oxalacetato es muy baja, entra muy poco Acetil-CoA en el ciclo de Krebs y se favorece la formación de cuerpos cetónicos. La producción y exportación de cuerpos cetónicos desde el hígado a los tejidos periféricos permite la oxidación continua de ácidos grasos cuando el Acetil-CoA no está siendo oxidado por el ciclo de Krebs en el hígado. La sobreproducción de cuerpos cetónicos puede tener lugar en estados graves de inanición y diabetes no controlada. Los ácidos grasos son enzimáticamente descompuestos en la β-oxidación para formar acetil-CoA. Bajo condiciones normales, la oxidación del acetil-CoA se produce en el ciclo de Krebs y su energía se transfiere como electrones a NADH, FADH2, y GTP. Sin embargo, si la cantidad de acetil-

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CoA generada en el proceso de oxidación de los ácidos grasos es superior a la capacidad de procesamiento del ciclo de Krebs, o si la actividad en este proceso es baja dada la poca cantidad de elementos intermedios como el oxaloacetato, el acetil-CoA se usa para la biosíntesis de los cuerpos cetónicos vía acetil-CoA y HMG-CoA (β-hidroxi-βmetilglutaril-CoA).

2018 prolongado, el acetoacetato puede llegar a aporta el 75% de las necesidades energéticas del cerebro. 7

Los tres cuerpos cetónicos que se producen la Cetogénesis son: 1. Acetona, el cual no es usado como fuente de energía, es exhalado o excretado como desecho y además que se produce en menores cantidades que los otros. 2. Acetoacetato, el cual, si no es oxidado es una forma inútil de energía, es la fuente de los otros dos cuerpos cetónicos siguientes. 3. β-Hidroxibutirato: Estos dos últimos son transportados por la sangre a tejidos extra hepáticos donde se oxidan por medio del ciclo de Krebs, liberando energía necesaria para el músculo esquelético, cardíaco y corteza renal. El cerebro que prefiere glucosa como combustible, puede adaptarse al uso de D-β-hidroxibutirato y acetoacetato en condiciones de ayuno, al no disponer de glucosa. En ayuno

Figura: Transporte de cuerpos cetónicos desde el hígado y vías de utilización y oxidación en tejidos extra hepáticos.

Formación de Acetoacetato (3) y cuerpos cetónicos 1. Formación de Acetil-CoA en el hígado. Se condensan dos moléculas de acetil-CoA, reacción catalizada por la enzima Tiolasa, formando Acetoacetil-CoA. Es la etapa inversa a la tiólisis en la β-oxidación. 2. Condensación del Acetoacetil-CoA con una molécula de acetil-CoA y agua, formando 3-hidroximetilglutaril-CoA (3HMG-CoA). Reacción catalizada por la enzima hidroximetilglutaril-CoA sintasa (HMG-CoA sintasa) que es similar a la catalizada por la enzima citrato sintasa. Esta

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reacción es impulsada gracias a la ruptura del enlace tioesterdel acetil-CoA 3. Escisión del 3-hidroximetilglutaril-CoA en Acetoacetato y acetil-CoA, por medio de la enzima hidroximetilglutarilCoA liasa (HMG-CoA liasa). 4. El acetoacetato, puede reducirse a D-β-hidroxibutirato en la matriz mitocondrial por medio de la enzima D-βhidroxibutirato deshidrogenasa. 5. El acetoacetato por ser un β-cetoácido puede descarboxilarse lenta y espontáneamente en acetona, a través de la enzima acetoacetato descarboxilasa, puede ser detectada en el aliento de una persona que tenga una concentración alta de acetacetato en sangre.

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Hígado es el principal tejido donde se producen acetacetato y 3-hidroxibutirato. *El término “cetonas” no debe usarse porque el 3hidroxibutirato no es una cetona y hay cetonas en la sangre que no son cuerpos cetónicos, como el piruvato y la fructosa.* Algunas enfermedades relacionadas con el tema:  La deficiencia de carnitina puede aparecer sobre todo en el recién nacido debido a biosíntesis inadecuada o

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escape renal. Los síntomas de deficiencia son hipoglucemia, , y acumulación de lípido con debilidad muscular. La enfermedad del vomito jamaicano se produce por comer la fruta no madura del árbol Blighia sapida, que contiene la toxina hipoglicina, la cual desactiva a la acil-CoA deshidrogenasa de cadenas media y corta, lo que inhibe la β-oxidación y origina hipoglucemia. La aciduria dicarboxilica se caracteriza por la excreción de ácidos C6–C10 ω-dicarboxilicos y por hipoglucemia no cetosica, y se produce por una falta de acil-CoA deshidrogenasa de cadena media mitocondrial. La enfermedad de Refsum es un raro trastorno neurológico debido a un defecto metabólico que causa la acumulación de ácido fitanico, que se encuentra en productos lácteos, y en la grasa y carne de rumiantes. Se cree que dicho acido tiene efectos patológicos sobre la fusión de membrana, la prenilacion de proteína y la expresión de gen. El síndrome de Zellweger (cerebrohepatorrenal) ocurre en individuos que tienen una rara falta hereditaria de peroxisomas en todos los tejidos. Acumulan ácidos C26-C38 polienoicos en el tejido cerebral, y muestran una perdida generalizada de funciones de peroxisomas. La enfermedad suscita síntomas neurológicos graves, y la mayoría de los sujetos muere en el transcurso del primer año de vida.

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