Anabolismo DE Lipidos - Dra. Leija PDF

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Dra. Leija...

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BIO SÍNTES DOS GRASOS BIOSÍNTES SÍNTESIIS DE ÁCI ÁCIDOS La biosíntesis de ácidos graso ocurre en el citoplasma, el hígado es el principal lugar donde se da este proceso.  

Se sintetizan cuando la alimentación tiene pocas grasas o muchos carbohidratos o proteínas. La mayoría de los AG se sintetizan a partir de carbohidratos.

Piruvato proveniente de la glucosa entra en mitocondria.

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Piruvato se convierte en acetil CoA

Acetil CoA se condensa con oxalacetato (en ciclo de Krebs) para formar citrato.

Cuando hay mucho citrato, éste pasa a citoplasma

En citoplasma, se fragmenta en acetil CoA y oxalacetato

Acetil CoA se usaen biosíntesis de lípidos.

NADPH H, gran cantidad proporcionada por la vía de las Se requiere mucha energía proveniente del NADP pentosas fosfato. Otra pequeña cantidad es proporcionada por reacciones catalizadas por la deshidrogenasa de isocitrato y por la enzima málica. La síntesis de ácidos grasos tiene varias cosas en común con la β-Oxidación, por ejemplo: o Los ácidos grasos se sintetizan por la adición secuencial de grupos de 2 carbonos provenientes de acetil-CoA. o Tienen los mismos intermediarios: grupos β-cetoacilo, β-hidroxiacilo y acilo β-insaturado. Tiene diferencias: o La síntesis de ácidos grasos ocurre en el citoplasma. o Las enzimas que catalizan la síntesis de los ácidos grasos son diferentes en estructura, formando el complejo sintasa de ácidos grasos. o Los intermediarios de la síntesis de los ácidos grasos están ligados mediante un enlace tioéster a la proteína transportadora del acilo (ACP) [componente de la sintasa de ácidos grasos]. o Los grupos acilo están unidos a la ACP y a la CoASH por un grupo prostético de fosfopanteteína. o La síntesis de ácidos grasos consume NADPH.

Consta de 2 fases:  

Carboxilación de acetil CoA para formar malonil-CoA mediante la acetil CoA carboxilasa. Síntesis de palmitato mediante adición secuencial de dos carbonos a una cadena de acilo graso mediante la sintasa de ácidos grasos.

ACE ACETI TI TILLL-Co Co CoA A CAR ARBO BO BOXI XI XILLASA La acetil carboxilasa cataliza la carboxilación de acetil CoA para formar malonil CoA, la reacción es irreversible.   

La primera fase consiste en la carboxilación de biotina para formar carboxibiotina (utilizando ATP). La descarboxilación subsiguiente resulta en la transferencia de un CO2 activado de la biotina a la acetil CoA. La acetil CoA carboxilasa (ACC) en las eucariotas contiene 3 dominios: BCCP (proteína transportadora de carboxibiotina), BC (carboxilasa de biotina) y CT (carboxiltransferasa).

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o La biotina se une con BCCP por un enlace amida con la cadena lateral de un residuo de lisina. o La cadena lateral de lisina transfiere la biotina carboxilada del sitio activo del dominio BC al sitio activo del dominio CT. o La CT cataliza la transferencia del carboxilo de la biotina a la acetil-CoA para formar malonilCoA. En mamíferos hay dos formas de ACC: o ACC1: enzima citoplasmática que se expresa en tejidos lipógenos (hepático, adiposo y glándula mamaria lactante). o ACC2: enzima mitocondrial que existe en tejidos oxidativos como el miocardio y el músculo estriado, donde su producto, la malonil-CoA, actúa como un potente inhibidor de la carnitina aciltransferasa I. Sirve como reguladora en la oxidación de ácidos grasos. o El hígado contiene ACC1 y ACC2. La ACC de los mamíferos contiene dos subunidades, ambas unidas a un cofactor de biotina. Se activa cuando los dímeros de ACC se agregan para formar polímeros de alto peso molecular compuestos por 10 a 20 dímeros. Es altamente regulada por reguladores alostéricos y reacciones fosforilativas. Los efectos alostéricos del citrato y de la palmitoil-CoA dependen del estado de fosforilación de la enzima. La ACC es fosforilada y por lo tanto inhibida por la proteína cinasa dependiente de AMP (AMPK). La fosforilación mediante la proteína cinasa (PKA) activada por cAMP, estimulada por el glucagon, también participa en la inhibición de ACC. La despolimerización también es favorecida por la palmitoil-CoA, que se une a la forma dimérica de la enzima y la estabiliza. El glucagon y la epinefrina ayudan a mantener la forma inactiva fosforilada de la ACC desactivando la fosfatasa de fosfoproteína 2A (PP-2A). La insulina activa la PP-2A, que a su vez desfosforila la ACC y permite su polimerización (activación). La forma polimerizada de la ACC se estabiliza al unirse a citrato, que se acumula cuando las concentraciones de acetil-CoA son altas.

CO COMP MP MPLEJO LEJO ÁCI ÁCIDO DO GR GRASO ASO SIN SINTASA TASA Los siguientes pasos en la síntesis de ácidos grasos son llevados a cabo por el complejo ácido graso sintasa (FAS), que es un homodímero en forma de X constituido por dos polipéptidos colocados uno frente al otro.    

Cada polipéptido tiene 7 dominios catalíticos y un ACP. El Fas sintetiza dos pacidos grasos al mismo tiempo. Durante la síntesis de AG, los intermediarios acilo se unen covalentemente al grupo fosfopanteteína del ACP mediante un enlace tio-ester. La flexibilidad del ACP (dominio no estructurado de FAS) y el grupo fosfopanteteína permiten la transferencia de acilo unidos, de un sitio activo al otro en el complejo.

La síntesis de AG:  

Inicia con la transferencia del acetilo de Acetil CoA y el grupo malonilo del malonil CoA hacia el ACP (catalizado por malonil/acetil transferasa o MAT). El grupo acetilo se transfiere del acetil ACP a una cadena lateral de cisteinilo de la β-cetoacil sintasa (KS).

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KS cataliza una reacción de condensación donde resulta un carbanión por la descarboxilación del malonilo. El carbanión ataca al carbono carbonilo del grupo acetilo para generar el producto acetoacetilACP.

En los 3 siguientes pasos hay dos reducciones y una deshidratación:   

La reductasa de β-cetoacil-ACP (KRasa) cataliza la reducción de la acetoacetil-ACP para formar βhidroxibutiril-ACP. La deshidratasa de β-hidroxiacil-ACP cataliza después una deshidratación, formando así la crotonilACP. La butiril-ACP se produce cuando la reductasa de 2,3-trans-enoil-ACP (ERasa) reduce el doble enlace de la crotonil-ACP

En el último paso del primer ciclo de la síntesis se transfiere el grupo butirilo del grupo panteteína al residuo de cisteína de la KS. El grupo ACP-SH se une a otro grupo malonilo y se repite el proceso hasta que eventualmente se sintetiza la palmitoil-ACP.  

El grupo palmitoilo se libera de la sintasa de AG cuando la tioesterasa (TE) rompe el enlace tioéster. Dependiendo de las condiciones celulares, el palmitato puede usarse de forma directa en la síntesis de numerosos tipos de lípidos o puede ingresar en las mitocondrias, donde múltiples enzimas catalizan reacciones de elongación y de desaturación.

AL ARG AMI ENTO DE LA CAD ENA DE CA RB ONO TI R DE ALM IT ATO ALARG ARGAMI AMIENTO CADENA CARB RBONO ONOSS A PAR PARTI TIR DELL PPALM ALMIT ITATO El alargamiento de los AG sintetizados en el citoplasma se lleva a cabo mediante enzimas del RE.  

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El alargamiento de los AG es importante en la regulación de la fluidez de la membrana y en la síntesis de precursores derivados de los AG (p.e. eicosanoides). En el alargamiento se utilizan dos carbonos proporcionados por la malonil CoA. Es un ciclo de condensación, reducción, deshidratación y reducción parecida a las reacciones en la síntesis citoplásmica de los ácidos grasos. Los intermediarios del proceso de alargamiento en el RE son ésteres de CoA. Se pueden alargar AG’s saturados o insaturados. Los reductores los proporciona el NADPH.

BIOSÍ NTESI OS GRASOS IINSATURADOS NSATURADOS BIOSÍNTESI NTESISS DE ÁCID ÁCIDOS Las moléculas de acil-CoA se desaturan en las membranas del RE en presencia de NADH y O2. 

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La citocromo b5 reductasa (una flavoproteína), el citocromo b5 y las desaturasas dependientes de oxígeno (sistema de transporte electrónico) introducen dobles enlaces en los ácidos grasos de cadena larga. La flavoprote[ina y el citocromo b5 tienen péptidos hidrófobos que anclan las proteínas a la membrana. Los mamíferos tienen en general desaturasas Δ9, Δ6 y Δ5 que utilizan los electrones que aporta el NADH mediante el sistema de transporte electrónico para activar el oxígeno necesario para crear el doble enlace.

BIOS OSÍÍNT NTES ESIIS DE FO FOSF SFOL OLÍÍPI PIDO DOSS DE MEM MEMBR BRAN ANA; BI OS ES SF OL DO BR AN A; FOSFOGLICÉRID ICÉRIDOS ESFINGOLÍPI NGOLÍPIDOS FOSFOGL ICÉRID OS Y ESFI NGOLÍPI DOS ME METABO TABO TABOLISM LISM LISMO OD DE E FO FOSFOL SFOL SFOLÍPIDO ÍPIDO ÍPIDOSS La membrana del sistema endomembranoso de la célula eucariota se origina en el retículo endoplásmico liso (REL) con la síntesis de fosfolípidos en la interfase del REL y el citoplasma. La composición de los AG de membrana del REL cambia debido a que los AGI sustituyen a los AGS originales por medio de fosfolipasas y aciltransferasas. Así se ajusta la fluidez de la membrana. 

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La síntesis de fosfatidiletanolamina (PE) y la fosfatidilcolina (PC) son semejantes: o La sínte síntesis sis de PE comienza en citoplasma cuando la etanolamina entra a la célula y se fosforila inmediatamente. o La fosfoetanolamina reacciona con CTP (trifosfato de citidina) para formar el intemediario activado CDP-etanolamina. o La CDP-etanolamina se convierte en PE cuando reacciona con diacilglicerol. o La sínt síntesis esis de P PC C obtiene a la colina necesaria de la alimentación. o La fosfatidilcolina se sintetiza en el hígado a partir de PE. o La PE se metila en 3 pasos gracias a la enzima fosfatidiletanolamina-N-metiltransferasa, y forma el producto trimetilado fosfatidilcolina.  En estas reacciones, la S-adenosilmetionina (SAM) es el donador de grupos metilo. o En animales, la fosfatidilserina (PS) se origina por el intercambio reversible del grupo de la cabeza polar, por la fosfatidiletanolamina, catalizado por la fosfatidiletanolamina-serina transferasa. En las células animales se requieren 2 divisiones celulares para el reemplazo de la mitad del número total de moléculas de fosfolípidos. Las fosfolipasas degradan los fosfoglicéridos, catalizando la rotura de un enlace específico en las moléculas del fosfoglicérido. o Las fosfolipasas A1 y A2, hidrolizan los enlaces éster de los fosfoglicéridos en C-1 y C-2, respectivamente.

ME METABO TABO TABOLISM LISM LISMO OD DE E ES ESFING FING FINGOLÍP OLÍP OLÍPIDO IDO IDOSS Los esfingolípidos contienen ceramida. La síntesis de ceramida comienza con la condensación de la palmitoil CoA con la serina para formar, 3-cetoesfinganina. La reacción es catalizada por la sintasa de 3cetoesfinganina (la cual requiere de piridoxal-5′-fosfato).      

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El NADPH reduce la 3-cetoesfinganina para formar esfinganina. La esfinganina se convierte en ceramida con ayuda de acil CoA y FADH2. La esfingomielina se forma cuando la ceramida reacciona con FC. Cuando la ceramida reacciona con UDP-glucosa se obtiene glucosilceramida. Cuando la ceramida reacciona con la UDP-galactosa se obtiene galactocerebrósido. Las sulfátidos se sintetizan cuando los galactocerebrósidos reaccionan con la molécula que dona sulfato, 3’-fosfoadenosina-5’-fosfosulfato (PAPS). La enzima que cataliza la transferencia de sulfatos se llama microsómica sulfotransferasa. Los esfingolípidos se degradan dentro de lisosomas.

METAB ABOL OLIISM SMO PROST OSTAG AGLA LAND NDIINA NASS Y CO COLE LEST STER EROL MET AB OL O DE PR OST AG LA ND LE ST ER OL ME METABO TABO TABOLI LI LISMO SMO D DE E CO COLESTE LESTE LESTEROL ROL El colesterol proviene de la dieta y de la síntesis de novo. Su síntesis disminuye cuando se aportan alrededor de 400mg al día. Cuando la dieta es baja en colesterol, se prende la vía de biosíntesis de este generando alrededor de 900mg al día. El colesterol también se utiliza para formar sales biliares. 

Todos los tejidos pueden sintetizar colesterol, pero la mayor parte se sintetiza en el hígado en 3 fases: o Formación de HMG-CoA (β-hidroxi-β-metilglutaril-CoA) a partir de acetil CoA: ocurre en el citoplasma.  Se condensan 2 moléculas de acetil CoA para formar β-cetobutiril-CoA (acetoacetil CoA), reacción catalizada por una tiolasa.  La β-cetobutiril-CoA se condensa con otra molécula de acetil-CoA para formar la β -hidroxi-β-metilglutaril-CoA (HMG-CoA). Esta reacción es catalizada por la βhidroxi-β-metilglutaril-CoA sintasa (HMG-CoA sintasa). o Conversión de HMG-CoA en escualeno  Se reduce la HMG CoA para formar mevalonato. Esta reacción es catalizada por la de HMG-CoA reductasa (HMGR), esta enzima limita la velocidad de síntesis de colesterol. Se utiliza un NADPH.  El mevalonato se convierte en farnesilpirofosfato. La cinasa de mevalonato cataliza la síntesis de fosfomevalonato. Una segunda reacción de fosforilación que cataliza la cinasa de fosfomevalonato produce 5-pirofosfomevalonato.  El 5-pirofosfomevalonato se convierte en isopentenilpirofosfato en un proceso que involucra una descarboxilación y una deshidratación.  El isopentenilpirofosfato enseguida se transforma en su isómero dimetilalilpirofosfato mediante la isomerasa de isopentenilpirofosfato.  El geranilpirofosfato se produce durante una reacción de condensación entre el isopentenilpirofosfato y el dimetilalilpirofosfato.  La transferasa de geranilo cataliza la reacción de condensación cabeza-cola entre el geranilpirofosfato y el isopentenilpirofosfato que origina el farnesilpirofosfato.  El escualeno se sintetiza cuando la farnesil transferasa cataliza la condensación cabeza-cabeza de 2 moléculas de pirofosfato de farnesilo. o Conversión de escualeno en colesterol  El escualeno se une a una proteína transportadora de esteroles.  La conversión del escualeno en lanosterol ocurre cuando los intermediarios están unidos a esta proteína.  Se requieren enzimas para la formación del epóxido dependiente de oxígeno (monooxigenasa de escualeno [que requiere NADPH Y FAD]) y para la posterior ciclación (ciclasa de 2,3-oxidoescualeno lanosterol).  Tras su síntesis, el lanosterol se une a una segunda proteína transportadora.  Las 20 reacciones restantes están en la membrana.  En un conjunto de transformaciones que utilizan NADPH y oxígeno, el lanosterol se convierte en 7-deshidrocolesterol.  Entonces el NADPH reduce el 7-deshidrocolesterol para formar colesterol.

La mayoría del colesterol se utiliza para formar ácidos biliares en el hígado. •

Las sales biliares son componentes de la bilis, que ayuda a digerir lípidos....