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Metabolismo de lípidosLos lípidos que se encuentran en mayor cantidad en la dieta humana son los triacilglicéridos , los cuales se degradan para formar ácidos grasos y glicerol. Los ácidos grasos, a su vez, pasan por reacciones catabólicas para formar Acetil CoA , intermediario metabólico, el cual p...

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1 Metabolismo de lípidos Los lípidos que se encuentran en mayor cantidad en la dieta humana son los triacilglicéridos, los cuales se degradan para formar ácidos grasos y glicerol. Los ácidos grasos, a su vez, pasan por reacciones catabólicas para formar Acetil CoA, intermediario metabólico, el cual puede tomar diferentes rutas según las necesidades del organismo: ●

ruta de síntesis, convirtiéndose en ácidos grasos y glicerol para volver a obtener triacilglicéridos nuevamente, reversible.

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ciclo de krebs y luego a una fosforilación oxidativa para obtener H2O, Co2 y ATP, irreversible.

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síntesis de colesterol, irreversible.

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o una ruta para formar cuerpos cetónicos, reversible.

Lípidos Biomoléculas insolubles en agua y solubles en solventes orgánicos (alcohol, acetona, éter, cloroformo, etc.) con funciones de: ●

Almacenamiento de energía (grasas y aceites): triacilgliceroles.

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Son componentes de nuestras membranas biológicas: fosfolípidos, esfingolípidos, colesterol.

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Se pueden transformar en otras biomoléculas como hormonas, vitaminas, mensajeros intercelulares, componentes de pigmentos, etc.

Digestión de lípidos Comienza en la boca con la lipasa lingual, seguidamente pasan al estómago y son degradados por la lipasa gástrica. Luego, en el intestino ocurre la mayor degradación de los lípidos. Allí se encuentra la lipasa pancreática la cual es liberada por el páncreas exocrino.Otras como la fosfolipasa, colesterol esterasa también son liberadas. Lípidos de la dieta ●

Triacilglicéridos -ácidos grasos y glicerol, 90%-, colesterol, fosfoglicéridos, esfingolípidos, vitaminas liposolubles.

Digestión gastrointestinal Los lípidos para ser degradados, deben ser emulsificados. Las lipasas -proteínas- necesitan una superficie hidrofílica para poder asociarse con los lípidos. 1. Emulsificación: Sales biliares elaborados por el hígado llegan al duodeno -intestino- y emulsifican a las grandes gotas de lípidos, creando una superficie hidrofílica externa e internamente queda hidrofóbico.

2. Lipolisis: la lipasa se puede unir a la superficie hidrofílica y comienza a degradar los lípidos del interior -triacilglicéridos en su mayoría- para digerir los ácidos grasos y el glicerol.

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3. Solubilización micelar: transformación de lípidos insolubles en formas absorbibles, las micelas.

Absorción de lípidos Los ácidos grasos, monoglicéridos , glicerol y colesterol son liposolubles e ingresan al enterocito a través de la membrana apical de la célula por difusión simple. Una vez dentro, van a ser reesterificados en el REL, el cual se encarga de la síntesis de lípidos. En este proceso se vuelve a unir el glicerol con los ácidos grasos libres para formar triacilglicéridos, que junto a colesterol y proteínas, pasan al aparato de golgi donde se empaquetan en vesículas, las cuales se denominan quilomicrones. El quilomicrón pasa a la linfa, llega al conducto torácico para pasar finalmente a la sangre por la vena cava. Transporte de lípidos en sangre El transporte de lípidos en sangre se da mediante 4 tipos de LIPOPROTEÍNAS, las cuales varían por la cantidad de lípidos que contienen -lípidos +densidad: ➔ Quilomicrones: transportan lípidos exógenos -vienen de la comida ingerida➔ VLDL -lipoproteínas de muy baja densidad-: transportan lípidos endógenos -se sintetizaron en el hígado➔ LDL -lipoproteínas de baja densidad➔ HDL -lipoproteínas de alta densidad-

Lipoproteínas Complejos de lípidos y proteínas responsables del transporte de TAG -triglicéridos-, fosfolípidos, colesterol, ésteres de colesterol. En su estructura poseen APOPROTEÍNAS: ●

Estos son los componentes proteicos, pueden ser integrales o periféricas

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Determinan el destino metabólico de las lipoproteínas

3 Transporte de lípidos exógenos Una vez que el quilomicrón está en la sangre, se lo denomina quilomicrón creciente el cual posee a la apoproteína APO B48. Luego se pone en contacto con la apoproteína HDL la cual le cede dos apoproteínas, la APO Cll y la APO E junto con colesterol, pasando a ser un quilomicrón maduro. La APO Cll es importante para activar una lipasa -lipoproteinlipasa- la cual se encarga de degradar los triacilglicéridos del interior del quilomicrón maduro, pasando a dejar ácidos grasos y glicerol los cuales mediante la sangre, se dirigen a los tejidos. Una vez que ocurre la degradación, la APO Cll se incorpora nuevamente a una HDL, dejando al quilomicrón remanente -+ colesterol, - ácidos grasos- con la APO B48 y la APO E. Esta última va a permitir el ingreso al hígado ya que va a ser reconocida por una receptora. En el hígado, están los lisosomas que tienen muchas enzimas que van a degradar todo el contenido del quilomicrón remanente -colesterol, TAG que da ácidos grasos y glicerol-.

Transporte de lípidos endógenos Los lípidos endógenos son sintetizados en el hígado. A raíz de esto, aparecen diferentes lipoproteínas: VLDL naciente la cual tiene la apoproteína APO B100. En la sangre, se ponen en contacto con la HDL, la cual le brinda las apoproteínas APO Cll y APO E, pasándose a llamar VLDL maduro. La APO Cll activa a la lipoproteinlipasa para que degrade los triacilglicéridos del VLDL maduro y pasen a los tejidos. Luego de la degradación, el VLDL maduro pasa a ser IDL -lipoproteína de densidad intermedia- la cual viaja por sangre hacia el hígado y gracias a la APO E puede ingresar ya que es reconocida por el receptor. En el hígado, está la enzima lipasa hepática la cual degrada los pocos TAG de la IDL, libera el colesterol y se lo pasa a la lipoproteína LDL -lipoproteína de baja densidad-. La LDL va a transportar el colesterol hacia los tejidos extrahepáticos, y gracias a la APO B100 y a su receptor situado allí, va a poder ingresar sin problema.

4 Metabolismo de HDL “colesterol bueno”

• Se sintetiza en hígado e intestino. • Se encarga de transportar COLESTEROL, desde los tejidos periféricos hacia el hígado donde se degradan totalmente. La HDL “agarra” el colesterol que quedó en sangre, lo esterifica nuevamente gracias a la enzima Lecitina colesterol acetil transferasa -LCAT- el cual termina conformando ésteres de colesterol que van hacia el hígado. . Esta característica es permitida gracias a la APO A1, la cual activa a la LCAT y permite que se formen los ésteres.

Enzimas importantes ➔ Lipoprotein lipasa -LPL-: necesita a la APO Cll para ser activada la cual es brindada por la HDL. Degrada los triacilglicéridos de los quilomicrones. Se encuentra en la pared de las células endoteliales. ➔ Lipasa hepática -LH-: se encuentra dentro de los hepatocitos en los sinusoides hepáticos. ➔ Lecitina colesterol acetil transferasa -LCAT-: se encuentra en la HDL y es activada por la APO A1. Aterosclerosis: Formación de la placa de ateroma Enfermedad de las arterias grandes e intermedias en la que surgen depósitos de grasa llamados placas ateromatosas en las superficies internas de las paredes vasculares. Cuando hay mucho LDL, pasa a través de los capilares sanguíneos hacia el interior de la pared de los vasos y se oxidan mediante enzimas. La permanencia prolongada de estas lipoproteínas atrae a la zona leucocitos que inician una reacción inflamatoria crónica. Los monocitos atraviesan el endotelio, pasan a la íntima de la pared vascular y se diferencian a macrófagos que posteriormente ingieren y oxidan las lipoproteínas acumuladas, lo que explica su aspecto espumoso. Las lipoproteínas acumuladas tienen un aspecto espumoso. Estas células espumosas se agregan a las paredes vasculares y se observan como “estrías grasas”. Al mismo tiempo se liberan en la zona factores de crecimiento y citoquinas

5 inflamatorias, proliferan células de músculo liso y se produce colágeno responsables de la fibrosis y rigidez vascular. Las células espumosas acaban por estallar y formar una masa de macrófagos muertos, colesterol, ácidos grasos, triglicéridos y restos de las lipoproteínas. Sumado a la aparición de colágeno, acaba formando la placa. Las arterias arterioescleróticas disminuyen su distensibilidad; debido a las zonas degenerativas de sus paredes, se rompen con facilidad. Además, allí donde las placas sobresalen en el flujo sanguíneo, la rugosidad de su superficie provoca la formación de coágulos, con la aparición consiguiente de trombos o émbolos que bloquean de manera repentina todo el flujo sanguíneo de la arteria. Destino del glicerol Cuando se degradan los TAG, quedan ácidos grasos libres y glicerol. Para seguir su trayecto, el glicerol tiene que pasar por una serie de pasos que como resultado obtienen gliceraldehido-3-fosfato. El glicerol puede seguir dos rutas: 1. Ruta degradativa: donde el glicerol pasa a ser piruvato acetil Coa y entra al ciclo de krebs -glucólisis2. Ruta anabólica: formación de glucosa -gluconeogénesisMetabolismo de glicerol El metabolismo de glicerol se realiza en tres reacciones, la primera es irreversible, en ella se produce la activación previa del glicerol por fosforilación por acción de la enzima glicerol quinasa. Esta enzima se encuentra en hígado, riñón, intestino y glándula mamaria en lactancia. Las siguientes son reacciones reversibles y permiten obtener una triosa fosfato. A partir de la triosa P se pueden originar dos vías una anabólica y otra catabólica.

Destino de los ácidos grasos Los ácidos grasos van a formar Acetil Coa el cual se dirige al ciclo de krebs para ser degradado. ➔ Beta oxidación Es la degradación de los ácidos grasos con la finalidad de obtener energía química. Se da en el hígado, riñón, tejido adiposo, músculo esquelético; corazón; glándulas suprarrenales. Mayormente ocurre en la matriz mitocondrial, excepto la activación de ácidos grasos que ocurre en el citosol. Pasos: 1. Activación de ácidos grasos Ocurre en el citosol y su activación se da por fosforilación. Se necesita energía proveniente de dos moléculas, una de ATP -se rompe su primera unión- y pirofosfato, para eso se rompen los enlaces de fósforo. El gasto de energía es equivalente a 2 ATP.

6 Seguidamente el ácido graso se une a la coenzima A formando Acil graso co-A 2. Entrada del ácido graso a la mitocondria El Acil-CoA puede pasar la primera membrana, pero la segunda membrana tiene una permeabilidad selectiva. En el espacio intermembrana, la aciltransferasa 1 le da carnitina al Acil-Coa y hace que la coenzima A se libere y se forme Acilcarnitina. La proteína translocasa reconoce a la acilcarnitina y la transporta al interior de la matriz. En la membrana interna, se encuentra adherida y en contacto con la matriz, la enzima aciltransferasa 2 la cual elimina a la carnitina para la formación nuevamente de Acil-Coa.

3. Beta oxidación El acil graso CoA pasa por 4 reacciones de B-oxidación, que se repiten las veces que sean necesarias hasta que el producto final sea un acil-CoA de 2 carbonos. ●

Se remueven 2 carbonos por ciclo

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Se remueven protones (2 oxidaciones) que son transferidos al NAD+ y al FAD

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Se libera una molécula formada por 2 carbonos -Acetil-CoA- que se dirige al ciclo de krebs para obtener energía

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El FADH2 y el NADH van a la cadena de transporte de electrones.

En cada ciclo se forman 5 ATP (Nadh=3 / Fadh=2), un Acetil CoA. En cada ciclo de krebs, se forman 12 ATP.

7 ➔ Lipogénesis Formación de lípidos. ➔ En presencia de un exceso de glucosa, el acetil CoA se deriva a la síntesis de ácidos grasos. ➔ Muchos aminoácidos se pueden convertir en acetilCoA. ➔ Síntesis de triacilglicéridos (glicerol + ácidos grasos) ● Localización tisular: hígado (VLDL), en mínima medida T. adiposos. ● Localización celular: retículo endoplasmático liso Síntesis de ácidos grasos -lipogénesis➔ Localización tisular: hígado, cerebro, tejido adiposo, pulmón y glándula mamaria. ➔ Localización celular: citosol Pasos: 1. Formación de malonil-CoA El Acetil CoA, en presencia de bicarbonato y ATP va a formar Malonil CoA. La enzima Acetil CoA carboxilasa ayuda en el proceso de brindar dióxido de carbono.

2. Elongación Al malonil CoA se le van a ir añadiendo de a dos átomos de carbono hasta llegar a formar el ácido graso deseado. De este proceso participa un sistema multienzimático llamado sintasa de ácidos grasos. Diferencias de síntesis y degradación de ácidos grasos

Cetogénesis Es una vía catabólica alternativa. En condiciones de ayuno prolongado el acetil CoA se deriva hacia la producción de cuerpos cetónicos (CC) para generar energía. Se denominan cuerpos cetónicos al acetoacetato, 3-hidroxibutirato y acetona. En este caso, el ciclo de krebs no puede ocurrir ya que el oxalacetato está siendo dirigido a la gluconeogénesis, entonces se opta por cuerpos cetónicos. ● Localización tisular: Hígado (mitocondrias). Incapaz de usar CC como combustible ● Circulación general hacia otros tejidos.

8 Cetolisis • Localización tisular: músculo esquelético, cardíaco y riñón. SNC adaptación en inanición • Localización celular: matriz mitocondrial • Enzima: 3 OH butirato Deshidrogenasa • Sustrato: 3 OH butirato • Producto: acetoacetato • Activación del acetoacetato. ----acetoacetil-CoA. • Separación en 2 acetil-CoA Colesterol Se utiliza para la síntesis de ácidos y sales biliares; de lipoproteínas plasmáticas; membranas biológicas; hormonas esteroides (gluco, mineralocorticoides y hormonas sexuales); Vitamina D3. ●

Localización tisular: Todos los tejidos

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Localización celular: Microsomas (REL)

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Precursor: Acetil Coa citoplasmática

Síntesis de colesterol A través de dos Acetil CoA, catalizado por tiolasa, se forma Acetoacetil CoA y se libera un CoA. Luego, el acetoacetil CoA reacciona con otro Acetil CoA y se produce la 3-hidroxi-3-metilglutaril CoA (HMG CoA) catalizado por la HMG-CoA sintasa . A partir de la HMG CoA se puede formar cuerpos cetónicos o colesterol, los procesos son los mismos, solo cambian las enzimas. Catalizada por la HMG CoA reductasa Citosòlica , uno de los carboxilos del HMG CoA sufre reducción a alcohol, se libera CoA y se forma mevalonato (Precursor para la formación de COLESTEROL)

Transporte reverso de colesterol Transferencia de colesterol libre desde los capilares de tejidos periféricos al hígado, donde pueden ser procesados para su excreción. La lipoproteína HDL encargada de la transferencia inversa de colesterol, es sintetizada en hígado y en el intestino. Son secretadas en forma de HDL nacientes (HDLn), poseen un bicapa de fosfolípidos y colesterol libre rodeada de Apo‑AI, Apo-E y Apo-C.

9 El colesterol intracelular es movilizado hacia las membranas celulares de los tejidos extrahepáticos y transferido a las HDL. El colesterol es esterificado por la enzima lecitina colesterol acetil transferasa que es activada por la APO AI, la molécula de HDL aumenta de tamaño y cambian de forma discoidal a esférica. Luego, estos ésteres de colesterol son transferidos a VLDL y quilomicrones por medio de una proteína de transporte de ésteres de colesterol (CETP). Los ésteres de colesterol son captados por el hígado y metabolizados para su excreción. Las HDL de menor tamaño vuelven al entrar al ciclo de depuración del colesterol. Regulación de la lipogénesis y lipólisis En el adipocito, existe una enzima -lipasa sensible a las hormonas- que se activa principalmente por la adrenalina y el glucagón en menor medida, las cuales promueven la oxidación -ruta metabólica de ácidos grasos-. La insulina promueve la síntesis de ácidos grasos mayormente en el hepatocito. De todas maneras, las 3 hormonas actúan en el adipocito y hepatocito....