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INFORME SINTESIS DE DOS ANESTESICOS LOCALES DE TOLUENO SEMINARIO...

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Síntesis de dos anestésicos locales de Tolueno: Un Orgánicos Síntesis de varios pasos en un curso de laboratorio orientados a proyectos RESUMEN: En este artículo se describe uno de los proyectos en el pregrado avanzada curso de laboratorio de química orgánica relativa a la síntesis de dos fármacos anestésicos locales, prilocaína y benzocaína, con una secuencia de tres pasos común que comienza a partir de tolueno. Los estudiantes se comprometen, de un proyecto independiente de varias semanas, la síntesis de varios pasos de un farmacéutico, que comprende las tareas de instructor-guía como búsqueda en la literatura, la planificación, discusión crítica, el diseño experimental, la observación y la interpretación de resultados. En este proyecto, además de la búsqueda y el uso de información que se encuentra en primaria y secundaria las fuentes, los estudiantes aprenden a diseñar la metodología para varios de los pasos de la secuencia de reacción, teniendo en cuenta la seguridad y la preocupaciones ambientales.

PALABRAS CLAVE: Upper-División de Pregrado, Instrucción Laboratorio, Química Orgánica, Hands-On Learning / Manipulatives, Toma de Resolución de Problemas / Decisiones, Aminas / compuestos de amonio, cromatografía, Drogas / Pharmaceuticals, espectroscopia de RMN, síntesis Nuestro enfoque académico se basa en la premisa de que el aprendizaje se facilita en un entorno de investigación, lo que implica estudio independiente, la toma de decisiones y resolución de problemas a través de la investigación proyectos.1-3 Para este fin, un no tradicional avanzado curso de pregrado en el laboratorio de química orgánica fue desarrollado. El sistema orientado a los proyectos consiste en la mitad de semestre proyectos de investigación (alrededor de ocho sesiones de laboratorio de 4 h) que involucrar a la síntesis de múltiples etapas de una variedad de productos farmacéuticos clásica drogas, con metodologías generalmente adaptadas de primaria literatura. Uno de estos proyectos se describe; el de varios pasos síntesis de dos anestésicos locales, benzocaína y prilocaína, a partir de una secuencia de tres pasos común que comienza a partir de tolueno que requiere el estudiante para formular una hipótesis y diseñar experimentos para probarlo.

LABORATORIO DE DINÁMICA

Los estudiantes trabajan solos o en parejas, con diferentes proyectos. Cada instructor está a cargo de un máximo de 10 estudiantes. El trabajo semestre comienza con tres a cinco experimentos sencillos, presentados en un manual de laboratorio no convencional (con más precisión, un laboratorio Guía), que incluye: (i) una introducción que describe el trabajo sistema; (ii) 40 propuestas experimentales (cada una con una reacción esquema, como principal objetivo, referencias a procedimientos, una guía de estudio, preguntas pre-práctica, y notas, así como IR y espectros de RMN); y (iii) 10 anexos que abordan temas como el cuaderno de laboratorio, diseño experimental, la microescala, eliminación de residuos, bibliográfico normas de investigación, y de laboratorio (la versión original de este manual, en español, se incluye en la información de apoyo). Antes de la realización de cada experimento, los estudiantes buscan información, hable con el instructor, y delinear un laboratorio Plan de trabajo, generando un grado que se promedia con el trabajo de laboratorio y el informe. En esta evaluación preliminar, el instructor consultas sobre la base teórica del experimento (tipo de reacción, mecanismo, estequiometría, etc.) y el procedimiento, frecuencia asesorar a los estudiantes en contra de la idea de que deben "Seguir las instrucciones paso a paso" para lograr el éxito. Esta interacción tiene por objeto promover un proceso crítico que permite estudiantes a diseñar su propio plan de trabajo y les da confianza en sí. El diálogo entre los estudiantes y el instructor puede llevar mucho tiempo, pero los instructores deben ser conscientes de la trabajan los estudiantes están llevando a cabo, asegurándose de que los estudiantes sabes, antes de iniciar cada paso, cómo van a hacerlo, por qué, y qué esperar. Al inicio del curso, los productos farmacéuticos se asignan a los estudiantes, que realizan una búsqueda bibliográfica de tiempo limitado en Chemical Abstracts (CA), ya sea en forma impresa o a través la base de datos SciFinder, la búsqueda de información sobre la síntesis del fármaco asignado. Esta búsqueda (típicamente 1950 hasta 1980) con frecuencia hace que varios documentos no recuperables y las patentes, por lo que a veces es necesario para analizar las alternativas y, a continuación, planificar el diseño de proyectos y el trabajo experimental basado en la no detallada procedimientos descritos en CA, convirtiendo el proceso en auténticos la investigación de laboratorio. Limitaciones de laboratorio (de tiempo, materiales y equipos) se tienen en cuenta en la elección de un sintética estrategia, así como en el diseño de cada experimento; Sin embargo, apoyo adicional de un laboratorio de investigación es a veces necesaria para los reactivos y las instalaciones, lo que facilita la enseñanza? enlace de la investigación. Los estudiantes aprenden que, incluso para la reproducción de la metodología de un documento formal, adaptaciones o modificaciones sean necesarias, por lo que se les anima a explorar inicialmente

procedimientos inciertos en una microescala. De un cálculo aproximado del rendimiento global de esperar, la cantidad de material de partida se calcula para obtener aproximadamente 1 g de producto final. Estudiantes típicamente encontrar transformaciones químicas que no han sido cubierto de conferencia, destacando la importancia de calificados instructores de laboratorio, así como una buena comunicación con conferencias instructores. Más de la culminación con éxito de la síntesis, la proceso de aprendizaje y el interés de los estudiantes se manifiestan en comprensión de sus experimentos se valoran. Para cada experimento, una calificación se asigna sobre la base de (i) oral preliminar Evaluación (correlación entre la teoría y la práctica, la planificación del experimento), (ii) el rendimiento en el laboratorio (atención al laboratorio directrices de gestión del tiempo, la responsabilidad, la ética, etc), y (Iii) la documentación apropiada en un cuaderno de prácticas. Un informe final plazo se le asigna en la síntesis y otras características (bibliográfica la investigación, la farmacología, análisis) del fármaco diana para fomentar a los estudiantes a tener una visión completa del preparado compuesto. Informes orales a la clase están dadas por los estudiantes quien llevó a cabo los proyectos más interesantes o exitosos. DESCRIPCIÓN DEL PROYECTO La síntesis divergente de múltiples etapas de dos anestésicos locales, hidrocloruro de prilocaína (5) y la benzocaína (8), con un común secuencia de reacción de tres etapas inicial a partir de tolueno es descrito como un proyecto de ejemplo (Esquema 1). Los anestésicos locales, que forma reversible bloquear los impulsos nerviosos, se puede dividir en dos grupos principales, ésteres (por ejemplo, la cocaína, benzocaína, procaína, tetracaína) y amidas (por ejemplo, lidocaína, prilocaína, bupivacaína), por el grupo funcional que conecta el grupo hidrófobo (generalmente un anillo aromático) y el grupo hidrófilo (con frecuencia un grupo amina secundaria o terciaria) efectos secundarios de

anestésicos locales son comunes; un metabolito de la benzocaína es p-amino ácido benzoico, que está asociada con reacciones alérgicas, y un desglose producto de la prilocaína, o-toluidina, puede producir metahemoglobinemia. También, la prilocaína se ha informado de inducir la apoptosis en cells .5 osteoblástica La prilocaína se utiliza como un racemato, aunque isómeros difieren en potencia y en toxicity.6 Este proyecto, llevado a cabo por dos estudiantes en equipo, ilustra varios tipos de reacción clásicos e implica muchos laboratorios comunes técnicas. Más importante aún, requiere que los estudiantes para diseñar una metodología para la conversión del isómero nitrotolueno mezcla obtenida en el primer paso (parte A, Esquema 1) en la material para cada anestésico local de partida. La metodología es basada en una hipótesis, que puede ser fácilmente verificada, relativa la diferente reactividad de las aminas correspondientes. La nitración de tolueno es un ejemplo clásico de un electrófilo sustitución aromática en un anillo de benceno activado, que proporciona una mezcla de isómeros nitrotolueno en proporciones variables dependiendo de las condiciones específicas. En este proyecto, los alumnos han empleado el clásico método sulfúrico / nítrico mediante la adaptación de un procedimiento de laboratorio publicado en esta Revista, 7 que conduce a una mezcla de o-, m-, y p-nitrotolueno (MNT) isómeros (1) en una relación típica de aproximadamente 59:4:36, respectivamente, con rendimientos de 62? 80%. Una alternativa nitración método, que los estudiantes han reproducido, emplea generado in situ acetil nitrate.8 Debido a que la separación de los isómeros (MNT) es muy difícil de lograr en el laboratorio, 9 la relación de isómeros es estableció por GC o análisis por HPLC y la mezcla se utiliza como la material de partida para la síntesis de los productos objetivo. Reducción de la mezcla de MNT por transferencia de hidrógeno catalítico (Formiato de amonio, Pd / C, AcOEt) 10 proporciona una mezcla de isómeros de toluidina, de la que el p-toluidina puede ser selectivamente acetilado, debido a su demanda estérica reducida. Después de discutir las propiedades estéricas de las toluidinas con el instructor, el estudiantes a cargo del proyecto debe proponer una hipótesis con respecto a cuál de los isómeros será el más reactivo hacia un agente de acilación, desarrollar un plan de trabajo para verificar que, y una estrategia que les permite aislar los dos productos principales, o-toluidina y p-metilacetanilida. Para lograr esto, los estudiantes tratan el secado solución de la mezcla de isómeros de toluidina, a 0 º C, con uno molar equivalente (en cuanto a la cantidad de p-isómero teóricamente presente en la mezcla) de anhídrido acético. El análisis de TLC de la reacción mezcla permite una clara diferenciación de todos los compuestos que intervienen (Véase la información de apoyo). Después de la extracción diluida de HCl, p-metilacetanilida (3) se aísla y purifica por uno de los estudiantes como material de partida para la síntesis de la benzocaína. La solución de hidrocloruro de o-toluidina (2) es utilizado por la otra estudiante para la síntesis de hidrocloruro de prilocaína. La síntesis de hidrocloruro de prilocaína (5) a partir de 2 (la parte B en el Esquema 1) se lleva a cabo a través de modificaciones de la methodologies11 descrito para adaptarse a las condiciones de laboratorio y pequeña escala. La solución de hidrocloruro de o-

toluidina (2) es tamponada a pH = 5? 6 (NaOH y AcONa) y se enfrió a 5? C antes de añadir cloruro de 2-cloropropionilo permitirse cloro amida 4 (pf 112? 113? C). Los rendimientos globales de 4 de tolueno (no hay productos intermedios aislados) están típicamente en el intervalo de 12 a 26%. Síntesis de hidrocloruro de prilocaína (5) se simplificó lo que permite una solución de 4 en n-propilamina en reposo durante dos días en temperatura ambiente, seguido por tratamiento de la base aislada producto con HCl gaseoso, ya sea generated12 laboratorio o por el uso de un solución chloride/2-propanol hidrógeno disponible comercialmente. Los rendimientos típicos de 5 desde 4 son alrededor de 60? 80%. Al omitir varias etapas de aislamiento y purificación, este conjunto de operaciones pueden considerarse una síntesis telescópica. Este es una estrategia de la química verde, donde uno de los reactivos pasa por múltiples transformaciones sin aislamiento de compuestos intermedios, y está dirigido a reducir el número de operaciones unitarias, en este modo de ahorro de tiempo, reducción de la carga ambiental (disolventes, energía, etc.), la reducción de la necesidad de manipular materiales tóxicos, y el aumento de yield.13 Benzocaína (8) se prepara a partir de p-metilacetanilida (3) (parte C en el Esquema 1) en una secuencia de reacción de tres etapas, que implica procedimientos descritos en este Journal14 y en varios de laboratorio manuales de instrucciones (rendimientos globales de aproximadamente 12 a 22%). PELIGROS Todos los reactivos, productos y disolventes deben ser manejados en un de manera compatible con la información disponible sobre su Hojas de Datos de Seguridad de Materiales (MSDS). Protección para los ojos y guantes deben ser usados siempre y procedimientos deben llevarse a cabo en un campana extractora. Nitrotolueno y toluidina isómeros son irritantes de la piel y sospecha de los agentes carcinógenos. El anhídrido acético es un lacrimógeno, corrosivo e inflamable. Cloruro de 2-cloropropionilo debería manejarse con especial cuidado, ya que es extremadamente corrosivo, lacrimógeno, reacciona con el agua (generación de HCl), e inflamable. El tolueno, metanol, éter dietílico, hexano, acetato de etilo, y alcohol isopropílico son todos los líquidos volátiles, tóxicos, inflamables y; particularmente, éter dietílico se debe mantener alejado de las chispas y fuego. Propilamina es altamente volátil, tóxico, inflamable e irritante para la piel y las membranas mucosas. Formiato de amonio y trihidrato de acetato de sodio son irritantes para la piel y los ojos. Sodio hidróxido es muy cáustico. Sulfúrico, nítrico y ácido clorhídrico son corrosivos para los ojos, la piel y las membranas mucosas. Paladio sobre de carbono es pirofórico cuando está seco; puede causar fuego en contacto con materiales combustibles, tales como disolventes orgánicos o papel de filtro. El cloruro de hidrógeno es extremadamente corrosivo e irritante para los ojos, la piel y las membranas mucosas. CONCLUSIONES

Este proyecto fue desarrollado y perfeccionado con el trabajo de estudiantes de varias generaciones en nuestro curso. Se requiere que el diseño de una secuencia de telescópico para varias de las etapas de síntesis, así como las adaptaciones a las síntesis de informes anteriores, que se adaptan a condiciones de laboratorio. Los estudiantes han descrito este proyecto como desafiante y útil, ya que les ha permitido practicar una variedad de técnicas experimentales y los tipos de reacción, además de exponiéndolos a la práctica científica real. Associated Content Información de apoyo La información de antecedentes, procedimiento experimental con notas para los instructores, los riesgos de seguridad, lista de productos químicos, gases y HPLC cromatogramas, espectros de RMN. El manual de laboratorio (en español) utilizado en nuestro curso está incluido en un archivo comprimido separado. Este material está disponible a través de Internet en http://pubs.acs.org. Información Autor Autor correspondiente * E-mail: [email protected]. 'RECONOCIMIENTO Estamos muy agradecidos a Santiago Capella Vizcaíno, de la Facultad de Química de la UNAM, y Ma. de los? ngeles A Peña, del Instituto de Química de la UNAM, por cromatográfico y el análisis de RMN 1H, respectivamente. También agradecemos a los estudiantes David Arias, Araceli Guevara, Ram? En V? Azquez, Claudia Almaz? Una, Sarahí Barrag? Una, Neftalí Rivera y Manuel L? OPEZ-Ortiz, quien con entusiasmo participado en este proyecto. REFERENCIAS (1) Horowitz, G. J. Chem. Educ. 2007, 84 (2), 346–353. (2) Reid, N.; Shah, I. Chem Educ. Res. Pract. 2007, 8 (2), 172–185. (3) Ruttledge, T. R. J. Chem. Educ. 1998, 75 (12), 1575–1577. (4) Ostercamp, D. L.; Brunsvold, R. J. Chem. Educ. 2006, 83 (12), 1816–1820. (5) Nakamura, K.; Kido,H.; Morimoto, Y.; Morimoto,H.; Kobayashi, S.; Morikawa, M.; Haneji, T. Can. J. Anesth. 1999, 46 (5), 476–482. (6) Akerman, B.; Ross, S. Pharmacol. Toxicol. 1970, 28 (6), 445–453. (7) Russell, R. A.; Switzer, R. W.; Longmore, R. W. J. Chem. Educ. 1990, 67 (1), 68–69. (8) Blankespoor, R. L.; Hogendoorn, S.; Pearson, A. J. Chem. Educ. 2007, 84 (4), 697–698. (9) Zinnen, H. A., U.S. Pat. 4,620,047, October 28, 1986. (10) Hanson, R. W. J. Chem. Educ. 1997, 74 (4), 430–431.

(11) (a) Lofgren, N.; Tegner, C. Acta Chem. Scand. 1960, 14, 486–490. (b) Lofgren, N. Tegner, C. P. U.S. Pat. 3, 160, 662, 1964 (c) Brown, C. L., U.S. Pat. 3, 646, 137, 1972 (d) Reilly, T. J. J. Chem. Educ. 1999, 76 (11), 1557. (12) Arnaiz, F. J. J. Chem. Educ. 1995, 72 (12), 1139. (13) Clark, J. H. Nature Chem. 2009, 1, 12–13. (14) Kremer, C. B. J. Chem. Educ. 1956, 33 (2), 71–72. BENZOCAINA La benzocaína es un anestésico local de uso externo(anestesia tópica). Es el ingrediente activo en muchos ungüentos anestésicos. Proponer un plan de síntesis a partir de materiales simples y asequibles, para este fármaco. Análisis retrosintético: Una alternativa de síntesis para la benzocaína y que evita la nitración del tolueno, por el rendimiento bajo que ocasiona la misma en la síntesis, debido a que la reacción rinde sólo 38% del isómero nitrado en la posición para, puede ser la siguiente:

Síntesis de la benzocaína: Los materiales de partida son el acetileno y benceno.

PRILOCAINA

La prilocaína es un anestésico local muy utilizado en su forma inyectable en odontología. También se combina a menudo con lidocaína como preparación para la anestesia cutánea (lidocaína/prilocaína o EMLA). Proponer un plan de síntesis para la prilocaína, a partir de materiales simples y asequibles. Análisis retrosintético:

Síntesis de la prilocaína

COMPORTAMIENTO EN EL MEDIO AMBIENTE Agua: El tolueno es una amenaza para el agua. Por su volatilidad escapa parcialmente a la atmósfera, pero su solubilidad en agua es suficiente para provocar problemas de contaminación en los cuerpos de agua superficiales y subterráneos Aire: La mayor parte del tolueno que se libera al medio ambiente va a la atmósfera, debido a su elevada presión de vapor. La degradación es bastante eficiente, de manera que muy poca cantidad de esta sustancia vuelve al suelo por deposición seca o mojada. Suelo: El tolueno se adsorbe, fundamentalmente, a partículas de arcilla y materia orgánica. La capacidad de adsorción aumenta a medida que disminuye el pH. Si no se derrama en grandes cantidades, el tolueno que ha ingresado al suelo escapa hacia la atmósfera o sufre transformaciones químicas y biodegradación.

Degradación, productos de la descomposición y tiempo de vida media: Se estima que el tiempo de vida media del tolueno en el aire es de aproximadamente 60h (reacciona con los OHs). El tiempo de persistencia durante el verano en climas nórdicos es de unos 4 días , en tanto que en el invierno este período se extiende a varios meses; en los trópicos, oscila entre algunos días y algunas semanas independientemente de la estación del año. Experimentos de laboratorio han demostrado que el tolueno permanece un tiempo medio de 5 h en un cuerpo de agua uniformemente mezclado de 1m de profundidad, antes de escapar a la atmósfera. Las ratas, los conejos y los seres humanos exhalan un 20% de la dosis asimilada; cerca del 80% se degrada transformándose primero en alcohol bencílico/ benzaldehído, luego a ácido benzoico y a cresoles en menores cantidades. Cadena alimentaria: La escasa persistencia del tolueno y su gran volatilidad hacen improbable su acumulación en la cadena alimentaria....