Superantigenos TER - Trabajo obligatorio PDF

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Yaiza Del Olmo López 3º Biología Grupo A-2 Inmunología

o Introducción o ¿Qué es un superantígeno? o Características y propiedades de los superantígenos. o Activación de los Linfocitos T por superantígenos. o Diferencias entre un antígeno “normal” y un superantígeno. o Clases de superantígenos. o ¿Qué efectos causa la activación de los linfocitos T por superantígenos? • Enfermedades asociadas a superantígenos. o Bibliografía.

Introducción Los superantígenos intervienen en la activación de muchos linfocitos T policlonales al tastornar el proceso normal de presentación del antígeno y activación de linfocitos T. Normalmente, las moléculas MHC clase I y clase II llevan a cabo el papel de asegurar la activación de las células T específicas. Las moléculas MHC clase I y clase II tienen dos dominios extracelulares (cadena α y β) que forman una hendidura de unión del péptido en la cual éste es atrapado durante la síntesis de la molécula MHC que después es transportada a la superficie celular para ser presentado a los linfocitos T. El TCR de las células T se une al MHC (clase I o II) que esté unido al péptido. Las moléculas MHC clase I procesan los péptidos que se encuentran en el citosol de los linfocitos T, en cambio, las moléculas MHC clase II se unen a péptidos que por medio de vesículas son expulsados al espacio extracelular por fagocitos o las células B y presentados para su reconocimiento por células Th1 o Th2. Después del reconocimiento del MHC, el péptido y el TCR de los linfocitos T son estimulados por la liberación de un amplio espectro de moléculas efectoras, por ejemplo, citosinas que son las responsables de la clonación de linfocitos. Sólo 0.001% - 0.0001% de las células T son activadas por la presentación de un antígeno “normal”. Sin embargo, con la presencia de superantígenos, la cantidad de linfocitos T activados se eleva a un 5-30%, lo que provocará ciertas enfermedades que veremos posteriormente.

¿Qué es un Superantígeno? Se trata de un antígeno capaz de estimular gran cantidad de Linfocitos T, en concreto, clones de linfocitos T (por ello se les llama activadores policlonales) producidos por bacterias (Gram negativas y Gram positivas), micoplasmas, virus y parásitos. Son proteínas virales o bacterianas 20-30kD que se unen a todos los linfocitos T en los que se encuentra una región Vβ en el TCR, por ello, un Superantígeno estimula mayor cantidad de linfocitos T que un antígeno “normal”. Con lo cual, se unen a la región Vβ localizada en el TCR del linfocito T y al MHC clase II, pero no se une a la hendidura de unión de los polipéptidos, si no que se une a las regiones no polimórficas de la cadena α del MHC clase II.

Características y propiedades de los superantígenos. Se trata de proteínas que no son procesadas intracelularmente en las células presentadoras de antígenos, como consecuencia de ello, se unen como proteínas intactas a las regiones no polimórficas de la cadena α o β del MCH de clase II (no se unen a la hendidura de unión de polipéptidos) y no son restringidos a un alelo en particular del MHC clase II. Activación policlonal de la mayor parte (del 5 al 30%) de los linfocitos T CD4+, CD8+ y γδ de un individuo (humano o animal) mediante la unión del complejo superantígeno-MHC II al segmento variable (Vβ) del TCR del linfocito T que lo expresa.

Los superantígenos son los más potentes inmunoestimuladores naturales ya que estimulan la activación de linfocitos T en elevada cantidad.

Activación de los linfocitos T por superantígenos. Los superantígenos se unen exclusivamente a las regiones no polimórficas de las moléculas clase II y al segmento variable del TCR Vβ. Se unen a las regiones no polimórficas del MHC clase II (normalmente a la cadena α) dando lugar a un puente entre el TCR (Vβ) y el MHC II. Para darle mayor afinidad al puente de unión entre Vβ del TCR y la cadena α del MHC clase II, el superantígeno se une junto con un átomo de zinc. La unión del superantígeno a la región Vβ TCR es más débil que la unión con el MHC clase II. Los superantígenos se unen simultáneamente a la cadena α del MHC clase II y a la región Vβ del TCR. El reconocimiento del superantígeno está determinado principalmente por la región variable de los genes que expresan Vβ del TCR, por lo cual un superantígeno puede estimular un 2 a 30% de los linfocitos T policlonales. Diferentes superantígenos se unen al TCR de diferentes familias Vβ, miles de clones de Linfocitos T expresarán una cadena del TCR de una familia Vβ particular y a causa de la activación masiva de linfocitos T es secretada una gran cantidad de citosinas. Además, los superantígenos pueden inducir a los Linfocitos T activados a apoptosis y estado de anergia.

Imagen obtenida del libro: Inmunología celular y molecular. Abbas. 7ª edición. Pág. 349.

Diferencias entre antígeno “normal” y superantígeno. Antígeno “normal” Proteína procesada a péptidos Se une al MHC clase II en hendiduras de unión de péptidos Se forma un complejo MHC II-Péptido expresado en célula presentadora de antígenos Unión a TCR: alfa y beta Activación de células T: CD4+ y CD8+

Superantígeno No se procesa la proteína Unión a la cadena α del MHC clase II fuera de las hendiduras de unión a péptidos Se forma un complejo MHC IIsuperantígeno expresado en células presentadora de antígenos. Unión a TCR: V beta Activación de célula T: CD4+

Porcentaje de activación de células T: 0,000001% de todos los linfocitos T

Porcentaje de activación de cñelulas T: de 2% hasta 30% de linfocitos T policlonales.

Ejemplo: La enterotoxina B estafilocócica (SEB) es el superantígeno, se un e al HLA-DR y a segmentos V β de los TCR que pertenecen a la familia V β . Texto e imagen obtenida del libro: Inmunología celular y molecular. Abbas. 7ª edición. Pág. 349.

A. Un pequeño porcentaje de los Linfocitos T reconoce antígenos microbianos T “normales”, estos antígenos están compuestos por un péptido unido a la hendidura de unión al péptido de una molécula del MHC, y solo este pequeño porcentaje de Linfocitos T se activan hasta convertirse en Linfocitos T efectores que protegen al organismo. B. Un superantígeno se une a la cadena α de la clase II del MHC, (fuera de la hendidura de unión al péptido) y simultáneamente a la región Vβ del TCR.

Clases de superantígenos Hay dos clases de superantígenos: •

Exógenos al huésped, que corresponden en su mayoría a toxinas bacterianas. Son productos proteicos de microbios

(como Staphylococcus aureus, Pseudomona aeruginosa,

Streptococcus pyogenes, Mycoplasma arthritidis, entre otros). Estos microbios producen los superantígenos en forma de enterotoxinas y exotoxinas.

•

Endógenos, son aquellos transportados en el genoma del huésped. Se han descrito en ratones (productos genéticos retrovirales murinos)

¿Qué efectos causa la activación de los linfocitos T por superantígenos? Cuando diferentes superantígenos se unen a TCR de diferentes familias Vβ, miles de clones de Linfocitos T expresan una cadena β del TCR de una familia Vβ particular, los superantígenos pueden inducir una liberación masiva de citocinas (tormenta citocínica) y provocar la eliminación de muchos Linfocitos T (apoptosis). Los superantígenos desencadenan varias actividades biológicas como: •

Mitogénesis del linfocito T: mitosis de linfocitos T

•

Pirogenicidad: capacidad para provocar fiebre

•

Anergia: (Solo en ratones) Falta de respuesta del linfocito T. Provocado por la enterotoxina F (TSST-1) que induce a la activación de los linfocitos T policlonales y una vez activados sufren anergia, lo que puede provocar la incapacitación de los linfocitos T que portan el gen Vβ, derivando esto a enfermedades autoinmunes.

•

Apoptosis: se produce una disminución por apoptosis de linfocitos T después de ser activados.

•

Autoinmunidad: los superantígenos pueden desencadenar enfermedades autoinmunes por vía de dos mecanismos: 1- Los superantígenos estimulan la producción de autoanticuerpos por la célula B dependiente de célula T. Por ejemplo: Las células B activadas estimulan células T autorreactivas, así la enterotoxina D estafilocócica cultivada con células CD4+ y con células B producirían factor reumatoideo. 2- Los superantígenos facilitan la activación de clonación de células T autorreactivas anérgicas promoviendo división celular, conduciendo a una célula T anérgica fuera de este estado o disminuyendo el umbral por el que un antígeno propio es capaz para estimular a las células autorreactivas.

• Enfermedades asociadas a superantígenos. Los superantígenos contribuyen a la producción de ciertas enfermedades estimulando exageradamente un subtipo de Linfocito T, que provocará exceso de interleuquina 2 (IL-2) e interferón γ. También pueden estimular y activar Linfocitos T autorreactivos e inducir a enfermedades

autoinmunes y ciertos superantígenos pueden contribuir a la depleción de ciertos subtipos de Linfocitos T Vß específicos, resultando en una grave reducción de linfocitos. •

Síndrome de shock tóxico estafilocócico: Producido por Staphilococcus aureus. Provocado por la toxina TSST-1 y SES tipo B y C. Estas toxinas estimulan la proliferación y activación de Linfocitos T con la consiguiente producción de citoquinas, induciendo fiebre e inflamación. Los linfocitos T Vβ se incrementan durante la fase aguda del síndrome lo que causa un aumento en la liberación de IL-2, TNF-α e interferón-γ por linfocitos y macrófagos. Síntomas: hipotensión, fiebre, sarpullidos, eritrodermia y disfunción multiorgánica. 1-

TSS menstrual: se trata de una colonización cervicovaginal por estafilococo productor de toxina y en ciertos tampones de alta absorbencia.

2-

TSS no menstrual: cualquier otro tipo de infección estafilocócica, por diferentes motivos, después de cirugía, uso de diafragma, post influenza y en el Síndrome Descamativo Recalcitrante que acompaña al VIH.

•

Síndrome del shock tóxico estreptocócico: (asociado al Streptococcus pyogenes) Similar al anterior síndrome, pero producido por un Estreptococo. Bacteriemias producidas por una herida penetrante o incluso varicela, con origen en la faringe, dan lugar al síndrome presentando éste diversas fases en las cuales los síntomas son: fiebre, mialgias, escalofríos, náuseas, vómitos, diarrea y dolor en el lugar de la infección, taquicardias, taquipnea (en cada fase aumenta la gravedad de los síntomas) y una última fase con fiebre ya persistente, dolor intenso en el sitio de la infección, shock toxico y falla orgánica.

•

Síndrome de Kawasaki: se trata de una vasculitis multisistémica aguda. Se caracteriza por la formación de aneurismas de las arterias coronarias. La enfermedad provoca una gran activación de Linfocitos T y macrófagos con la consiguiente producción de citoquinas inflamatorias, principalmente IL-1 ß, IL-2, IL-6, factor de necrosis tumoral α e interferón-γ. Síntomas: fiebre, conjuntivitis bilateral, cambios en la cavidad oral, edema y eritema periférico (manos), descamación de manos y pies, erupción polimorfa y linfadenitis cervical.

•

Artritis reumatoidea: Producida por Staphilococcus aureus que es productor de TSST 1 que induce artritis severa en ratas. Mycoplasma artrhitidis secreta el Mitógeno Mycoplasma Artritidis (MAM) que activa linfocitos T y B humano y murino. Síntomas: dolor en las articulaciones, calor, enrojecimiento e hinchazón en la zona, fatiga, febrícula…

•

Psoriasis: Se puede desarrollar esta enfermedad a raíz de infección con Staphilococcus aureus. La toxina que secreta este estreptococo (PTSAs) puede ser el factor proliferativo de

queratinocitos que, inducidos por IFN g, pueden sufrir cambios que les permitan participar en la proliferación de linfocitos T. Síntomas: Piel seca y agrietada que da lugar a picor, ardor, hinchazón, sequedad y dolor. Aparecen manchas rojas con escamas gruesas color grisáceo (como puntos en niños), articulaciones inflamadas y rígidas. Uñas engrosadas. •

Dermatitis: Esta enfermedad está asociada a Staphilococcus aureus que secreta PTSAs, la mayoría de las pacientes tiene niveles elevados de IgE. La exposición cutánea al superantígeno estafilocócico provoca que la enterotoxina B desencadene una respuesta inflamatoria. Síntomas: piel seca y agrietada, con bultos y ampollas que producen ardor, dolor, picor…

•

VIH: Este retrovirus es responsable de la producción de un superantígeno que provoca deleción de determinados Linfocitos T. Un superantígeno codificado por el VIH aumenta la población de Linfocitos T Vß específicos (concretamente Vß 12). Los Linfocitos T de los individuos infectados con VIH están sujetos al fenómeno de apoptosis. El superantígeno codificado por el VIH (Nef), que sería una proteína reguladora del VIH, no requiere procesamiento intracelular, se une a moléculas HLA II, produce proliferación principalmente de Linfocitos T Vß 12, aumenta los niveles de IL-2 e IFN-γ y favorece la proliferación y diferenciación de Linfocitos B. Todos esto dará lugar a un aumento de la carga viral, inmunosupresión a través de destrucción celular, fenómenos de autoinmunidad e hipogammaglobulinemia. Síntomas: fiebre allta, tos seca, sudores en las noches, cansancio general y dolor por todo el cuerpo, dolor de cabeza, diarrea, edema en ganglíos linfáticos. Sarcoma de Kaposi, manchas blancas

en

la

lengua

y

boca

asociada

a

candidiasis.

Bibliografía Abbas A.K. Lichtman A. H. y Pober J. S. 7º Ed. “Inmunología celular y molecular”. Sanunders-Elsevier. (2012)

https://www.cun.es/diccionario-medico/terminos/superantigeno

http://sisbib.unmsm.edu.pe/bvrevistas/dermatologia/v07_n1/Superantigeno s.htm

Santolaya de P, María Elena. (1998). Superantígenos y su rol en enfermedades infecciosas. Revista médica de Chile, 126(7), 846-854 https://scielo.conicyt.cl/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S003498871998000700014

http://www.medigraphic.com/pdfs/alergia/al-2004/al041c.pdf

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0041010117303136?vi a%3Dihub

Muluk, N. B., Altın, F., & Cingi, C. (2018). Role of Superantigens in Allergic Inflammation: Their Relationship to Allergic Rhinitis, Chronic Rhinosinusitis, Asthma, and Atopic Dermatitis. American Journal of Rhinology & Allergy. https://journals.sagepub.com/doi/abs/10.1177/194589241880108 3?rfr_dat=cr_pub%3Dpubmed&url_ver=Z39.882003&rfr_id=ori%3Arid%3Acrossref.org&journalCode=ajra...