Telómeros - Biologia celular PDF

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TELOMEROS 1. TELOMEROS DEFINICION. Los telómeros son como los escudos protectores del ADN de nuestras células. Su nombre, de origen griego, significa literalmente "parte final", y es que los telómeros son eso: los extremos de los cromosomas, algo parecido a las puntas de plástico de los cordones de los zapatos. Pero son partes del ADN muy repetitivas y no codificantes: su función principal es proteger el material genético que porta el resto del cromosoma. A medida que nuestras células se dividen para multiplicarse y para regenerar los tejidos y órganos de nuestro cuerpo se va reduciendo la longitud de los telómeros, y por eso con el paso del tiempo se hacen más cortos. Cuando finalmente los telómeros se quedan tan pequeños que ya no pueden proteger el ADN, las células dejan de reproducirse: alcanzan un estado de senectud o vejez. Por eso, la longitud de los telómeros se considera un "biomarcador de envejecimiento" clave a nivel molecular, aunque no es el único, y en años recientes ha atraído la atención de numerosas investigaciones. 2.ESTRUCTURA DE LOS TELÓMEROS ESTRUCTURA DEL TELÓMERO DE MAMÍFEROS Todos los cromosomas eucarióticos están delimitados por telómeros, que son estructuras formadas por ADN y proteínas asociadas situadas en los extremos de los cromosomas lineares. I.1. Secuencia de ADN: Los telómeros se componen de cientos o miles de repeticiones de la misma secuencia corta de ADN, que varía entre organismos, pero en seres humanos y otros mamíferos es 5'-TTAGGG-3'. 

Los extremos de los cromosomas lineares están formados por repeticiones de la secuencia (TTAGGG).

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Esta unidad de seis nucleótidos o hexámeros se puede encontrar repetida hasta unas 2.000 veces (ocupando hasta 15 kb de ADN).

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En cada ciclo celular se pierde un fragmento de 50-150 pb del extreme de los cromosomas.

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Esta "erosión" natural de los telómeros es un fenómeno que afecta a numerosos procesos celulares (ver abajo).

I.2. Bucles-t, bucles-G, bucles-D 

Los telómeros tienen un extremo protuberante o monocatenario en 3' rico en G's.

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Cuando el extremo monocatenario se enrolla sobre sí mismo y empareja con las repeticiones de hexámeros bicatenarias se forma un bucle-t; conforme la hebra rica en G desplaza a una de hebras de las repeticiones se forma un bucle-D o de desplazamiento.

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La formación de bucles-t confiere a la estructura cierta protección frente a las exonucleasas.

Es importante señalar la existencia de estructuras complejas en el extremo 3’ rico en G, denominadas G-cuadruplexos. Dichas estructuras se pueden encontrar en diferentes conformaciones, unidas por planos cuadrados que contienen 4 guaninas (que a su vez interaccionan por puentes de hidrógeno de Hoogsteen). I.3. Componente proteico Las proteínas de unión a los telómeros incluyen: I.3.1. TRF1 (factor 1 de unión a las repeticiones teloméricas) 

Se expresa de manera ubicua a lo largo del ciclo celular.

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Se une a la repetición TTAGGG como homodímero (en los bucles-t) con gran especificidad.

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Inhibe la elongación dependiente de telomerasa en cis.

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Participa en la regulación del huso mitótico.

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A su vez está regulado por las proteínas TIN2, TANK1 y TANK2 (ver abajo).

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ES un regulador negativo de la longitud del telómero (vía dependiente de telomerasa).

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Algunos datos sugieren un cierto papel de TRF1 en la respuesta a las roturas bicatenarias de ADN

I.3.2. TRF2 (factor 2 de unión a las repeticiones teloméricas) 

Se expresa de manera ubicua a lo largo del ciclo celular.

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Se une a la repetición TTAGGG como homodímero con gran especificidad.

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Se localiza en los bucles-t, participando en su formación.

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Presenta dominios C-terminales homólogos a la familia MYB de protooncogenes.

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Podría participar en la inhibición de la horquilla de replicación.

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Estabiliza los extremos monocatenarios ricos en G e inhibe las fusiones telómerotelómero.

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Los telómeros negativos para TRF2 son reconocidos como ADN dañado.

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Es un regulador negativo de la longitud del telómero; de tal manera que sobreexpresión de TRF2 en células somáticas = acortamiento de los telómeros.

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La inhibición de TRF2 causa apoptosis y unión de extremos no homólogos (NHEJ) de los telómeros.

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Promueve la unión de hRAP1, una proteína asociada a telómeros.

I.3.3. hRAP1 

Homólogo humano de una proteína de levadura.

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Regulador negativo, en cis, de la longitud del telómero.

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El extremo C-terminal media la interacción con TRF2.

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Su función está relacionada con la determinación de la longitud relativa del telómero.

I.3.4. TIN2 (Factor nuclear 2 de interacción con TRF1) 

Regula la longitud del telómero a través de la unión del extremo NH2-terminal con TRF1.

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La proteína TIN2 mutante que carece del extremo NH2-terminal está relacionada con telómeros más largos.

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Promueve el emparejamiento de las repeticiones teloméricas dependientes de TRF1.

I.3.5. TANK1/TNKS (tanquirasa) 

Presenta una actividad polimerasa poli(ADP-ribosa) (PARP)

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La ADP-ribosilación mediada por tanquirasa de TRF1 inhibe la unión a repeticiones teloméricas.

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Promueve la elongación de los telómeros.

I.3.6. TANK2/TNKS2 (tanquirasa 2): 

Relacionada con TANK1.

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Su sobreexpresión induce la muerte celular.

I.3.7. WRN (producto del gen del síndrome de Werner):

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Pertenece a la subfamilia RecQ de las helicasas.

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Necesaria para la replicación del DNA.

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Participa en el control de la estabilidad genómica.

FUNCIONES DE LOS TELOMEROS    

Evitan la fusión cromosómica, desempeñan un importante papel en mantener la estabilidad cromosómica y participan tanto en la meiosis como en la mitosis. Sin embargo, su función más notoria es la de servir como un reloj mitótico que mide y regula el número de las divisiones celulares. Los telómeros se acortan con cada división celular y el número de divisiones que la célula puede experimentar se correlaciona con la longitud de los telómeros. Este acortamiento pudiera eliminar genes indispensables para la vida o silenciar genes cercanos por el efecto de posición del telómero. Una longitud crítica pudiera ser la señal para la entrada en la senescencia celular. Sin embargo, vale tener presente que no está relacionada con la edad del organismo.

TELOMERASA Aunque parezca un argumento de ciencia ficción, existe una molécula con la capacidad de alargar la vida indefinidamente, y no necesitas ir muy lejos para encontrarla. Está dentro de tu propio organismo, eso sí, a nivel microscópico. La telomerasa es una enzima cuya única función es conferir vida adicional a las células. Y ¿cómo lo consigue? Alargando los extremos de los cromosomas, denominados telómeros. Es una enzima capaz conferir vida adicional a las células, supuso un hallazgo muy prometedor en el desarrollo de terapias anti envejecimiento, e incluso, ante el cáncer. ¿QUÉ ES? La telomerasa es una enzima de tipo ribonucleoproteína que participa en la síntesis de las secuencias repetitivas de DNA de los telómeros, estabilizando su longitud. La enzima telomerasa humana posee una subunidad catalítica (TERT), una subunidad de RNA (hTR, también llamado TERC o TER) que proporciona el molde para la adición de la secuencia telomérica (TTAGGG)n, y proteínas accesorias. Estas proteínas participan en la regulación de la biogénesis de la telomerasa, así como en su localización dentro de la célula y su funcionamiento in vivo. Las proteínas accesorias que intervienen en la arquitectura de la telomerasa son:   

Disquerina. NHP2. NOP10.

  

Pontina/Reptina. GAR1. TCAB1.

La disquerina, el NHP2 y la NOP10 son 3 de las proteínas accesorias implicadas en la estabilidad y la acumulación de TER (RNA de la telomerasa humana). Por otro lado, la disquerina y GAR1 asociados a TER, posibilitan que la telomerasa sea funcional. A su vez, nos encontramos con dos ATPasas (pontina y reptina), que se asocian a TERT (región catalítica) en la fase S del ciclo celular. Su ausencia, dificulta la acumulación de la telomerasa, por lo cual son dos proteínas muy importantes para el montaje de la enzima. Además, se ha visto que también ayudan a la estabilidad de TER durante el ensamblaje de la telomerasa. Se cree que una vez terminado el acoplamiento de todos los componentes de la telomerasa, la pontina y la reptina se disocian, dejando libre la enzima activa en su actividad catalítica. Se cree que TCAB1 sería la proteína accesoria encargada de la ubicar a la telomerasa dentro de la célula. DATO CURIOSO SOBRE LA TELOMERASA La actividad de la telomerasa varía en diferentes etapas de la vida. Se ha detectado en ovarios y testículos en fetos, recién nacidos y adultos, pero no en óvulos ni espermatozoides maduros. El blastocisto y la mayoría de los tejidos somáticos de 16 a 20 semanas de desarrollo exhiben un alto nivel de telomerasa que desaparece después del nacimiento. También es alta en tejidos adultos con una intensa proliferación celular como en las células endoteliales y el endometrio. En otras células puede ser inducida en determinadas etapas de la vida como ocurre con la activación de los linfocitos Ty los B. Esta función de los telómeros los relaciona de inmediato con la transformación cancerosa. En uno de los primeros trabajos sobre el tema se encontró que en células cultivadas de 18 diferentes tejidos humanos 98 de cada 100 inmortales y ninguna de 22 mortales mostraban actividad detelomerasa. Asimismo 90 de 101 biopsias de 12 tipos de tumores y ninguna de 50 de tejidos somáticos normales poseían actividad de la enzima. Estudios posteriores han confirmado una actividad incrementada de telomerasa en cáncer de mama, próstata, astrocitomas y otros. Estos hallazgos pudieran tener importantes implicaciones clínicas. La determinación de la actividad de telomerasa pudiera ser utilizada para el diagnóstico precoz del cáncer en pruebas no invasivas y los inhibidores de la enzima pudieran ser usados como agentes antitumorales con un alto grado de selectividad para las células transformadas.

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