Tema 2. Inmunidad Innata- Complemento, Inflamacion Y Fagocitosis PDF

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Tema 2: La inmunidad innata: complemento, inflamación y fagocitosis La I. innata constituye el primer mecanismo inmunológico de defensa frente a los patógenos. Está basado, por tanto, en la rapidez de respuesta, ocurriendo estos mecanismos desde los instantes iniciales de la infección. Estos mecanismos se pondrán en marcha dependiendo del tipo de patógeno, fundamentalmente dependiendo de si este es intracelular (ej:virus) o extracelular (ej:bacteria). RESPUESTA INMUNE FRENTE A PATÓGENOS EXTRACELULARES Estos patógenos al generar infección en los tejidos pero en el ambiente extracelular, son fácilmente identificables por la respuesta i. innata, por lo que es frente a estos patógenos cuando la i. innata tiene mayor relevancia, es decir la i. innata es muy eficaz. La respuesta innata se basa fundamentalmente en 3 mecanismos principales que son: activación del sist del complemento, activación de células fagocíticas e inducción de respuesta inflamatoria. o Sist. Del complemento: el complemento es un conjunto de proteínas que se activan mediante una reacción en cascada amplificada (se va amplificando la respuesta en cada caso). De tal forma que con unas pocas proteínas que se activen inicialmente la respuesta final es la activación de cientos de miles de ellas (con muy poca activación inicial, se consigue una respuesta final muy potente). Estas proteínas se las nombra o bien con la letra C seguida de un número (ej: C1), o bien con la palabra “Factor” seguida de una letra mayúscula (ej: Factor B). La mayor parte de las proteínas se activan al hidrolizarse, generándose 2 fragmentos: el fragmento de alto peso molecular se le nombra con la letra “b” minúscula (ej: C1b), mientras que el de bajo peso molecular se nombra con la “a” minúscula (ej: C1a). Si no llevan en el nombre: a o b, son proteínas no activas. Cada uno de los fragmentos generados cumple una función dentro de la I. innata, normalmente los fragmentos de mayor tamaño (b) quedan unidos a la superficie del patógeno, mientras que los fragmentos pequeños (a) quedan sueltos en la sangre o en el líquido intersticial.

El sistema del complemento se puede activar por 3 vías diferentes, aunque finalmente convergen en un punto a partir del cual siguen una ruta común, llamad vía lítica o vía de formación del MAC. Las vías de activación iniciales se

denominan Vía alternativa, Vía de las lectinas y Vía clásica. 

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Vía alternativa: es la más antigua desde el punto de vista evolutivo, se activa cuando el componente C3 (más abundante en la mayoría de animales) de manera espontánea se hidroliza y el fragmento C3b se deposita sobre la superficie de un patógeno. Cuando se pega a la superficie del patógeno, queda automáticamente estabilizado (retenido) por otras proteínas del complemento, iniciándose la vía de activación. Vía de las lectinas: el componente que inicia esta ruta es una proteína denominada Lectina de unión a manosa (MBL), esta proteína es sintetizada por el hígado cuando el macrófago que ha reconocido una infección produce IL6, esta proteína MBL se une a residuos de manosa poniendo en marcha la ruta. Vía clásica: es la más moderna desde el punto de vista evolutivo. Esta vía necesita anticuerpos para que se ponga en marcha, ya que el primer componente de esta vía, que es C1, se une a un anticuerpo que esté a su vez unido a la superficie del patógeno. Activación de los fagocitos. Como consecuencia de la activación de estas vías se pone en marcha los mecanismos de activación en cascada hasta llegar a un punto que es la activación de la proteína C5 a partir del cual solo existe un único mecanismo, denominada Ruta lítica o Vía de formación del complejo de ataque de membrana (MAC). Esta vía se inicia con el componente C5 al que le siguen el C6, C7, C8 y C9 (cada una activa a la siguiente, en ese orden).Una vez depositados estos componentes sobre la superficie del patógeno, C8 producirá un punto de rotura sobre esta superficie (taladra el patógeno). Sobre esta rotura se irán añadiendo distintas subunidades del componente C9, que irán abriendo esa apertura hasta formar una estructura en forma de poro denominada MAC (Complejo de Ataque de Membrana). Como tras la activación se generan cientos de MAC por cada superficie bacteriana, se pierde totalmente el equilibrio osmótico y se produce la entrada de agua al patógeno hasta producirse su lisis.

Además de esta función, a medida que se van activando las distintas proteínas, quedan fragmentos en el foco de infección que realizarán otras funciones aún más importantes dentro de la respuesta innata:

Así produce en primer lugar opsonización (recubrir el patógeno de proteínas del complemento): consiste en recubrir el patógeno de componente C3b, que se irá depositando sobre la superficie del patógeno, con el fin de que sea más fácilmente identificado por los fagocitos. Otra función del complemento es la quimiotaxis: Mediada por C5a o por las proteínas de la vía lítica. Tienen una función quimiotactica, es decir, actúan como potentes atrayentes de las células al foco de infección. Otra función sería la inducción de la respuesta inflamatoria (de inflamación): mediada por C2a, el C3a y el C5a son los responsables de la respuesta inflamatoria localizada, induciendo vasodilatación y aumento de permeabilidad vascular, de hecho, el C3a y en especial el C5a son considerados anafilotoxinas (compuestos que producen shock anafiláctico).

Regulación del complemento Al ser un sistema de activación en cascada tiene que estar muy regulado para que no se active involuntariamente y genere daño. Para ello, existen diferentes proteínas, tanto solubles como de membrana, con actividad reguladora. Dentro de las solubles destaca el C1 inhibidor, que inhibe la vía clásica, y el factor H, que inhibe la vía alternativa. Dentro de las de membrana destaca CD59, que inhibe la formación del MAC. o Fagocito: La fagocitosis es el otro proceso fundamental de respuesta inmune. Estas células (macrófagos y neutrófilos) para poder realizar su función tienen sobre la superficie celular gran cantidad de receptores de membrana. Algunos de estos receptores son receptores de PAMP (Patrones Moleculares Asociados a Macrófagos), es decir, reconocen estructuras comunes de los patógenos, así hay receptores de fosfolípidos, receptores de manosa o receptores de peptidoglicano. Por otro lado, presentará receptores con los que reconocerán proteínas del sistema inmune, como por ejemplo: receptores de citosinas, receptores de C3b o receptores de anticuerpo. Dentro de estos receptores destacan la familia de receptores TOLL. Estos receptores reconocen compuestos del patógeno, pero en la parte intracelular llevan motivos de activación que hacen que la célula se prepare para realizar la fagocitosis. Fagocitosis: cuando el fagocito reconoce y une un patógeno y queda activado por las señales TOLL, comienza a emitir los pseudópodos, comenzando el mecanismo de fagocitosis. Este concluye con la destrucción intracelular mediada por los compuestos generados en el llamado quemador respiratorio (enzimas que se

encuentran en el fagolisosoma y que están encargadas de producir los compuestos tóxicos), que son: agua oxigenada (H2O2), cloruros (lejía), alcohol y derivados del nitrógeno El fagocito, además de destruir el patógeno por fagocitosis, actúa generando otras funciones mediante la liberación de citosinas. Dentro de ellas, la IL1 induce la fiebre, la IL8 produce sobre el endotelio la aparición de integrinas, el TNF  (factor de necrosis tumoral) induce una respuesta inflamatoria localizada, la IL6 induce la síntesis de proteínas de fase aguda por los hepatocitos, estas proteínas, al liberarse, activan al macrófago como la proteína C- reactiva, activan al complemento como la MBL (Lectina unidora de Manosa) o activa la respuesta inflamatoria como el fibrinógeno. o Inflamación: Respuesta localizada a una infección bacteriana. Tiene 4 síntomas clínicos: dolor, enrojecimiento, calor e hinchazón, causados por una vasodilatación y un aumento de la permeabilidad vascular. Esta respuesta inflamatoria realiza tres funciones fundamentales: - Facilita la llegada de células y proteínas al foco de infección - Impide que se disemine este foco - Facilita la reparación del tejido dañado por la infección 

RESPUESTA INNATA FRENTE PATÓGENOS INTRACELULARES

Los patógenos intracelulares al encontrarse dentro de las células no son capaces de estimular ni la fagocitosis ni al sistema de complemento. Aunque la Respuesta Inmune Innata frente a patógenos intracelulares no es muy efectiva, existen mecanismos de respuesta basados en proteínas, que son los interferones, y basados en la activación de células, concretamente las NK. o Interferones: Citosinas que participan en la respuesta inmune innata Existen 3 tipos: - INF I :  y  van a ser sintetizados por las propias células infectadas por virus y su principal función es:  Inhibir la replicación viral en las células infectadas.  Evitar que se infecten las células vecinas.  También, los interferones  y  van a activar a las células NK, para que eliminen las células infectadas.  También inducirán el aumento de expresión de moléculas MHC I, para que estas se encarguen de presentar péptidos derivados del patógeno a los linfocitos T CD8 (LTCD8) haciendo que estos se activen y se diferencien a linfocitos T citotóxicos que mataran a las células infectadas mediante citotoxicidad (de forma adaptativa).

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INF II: INF  está producido por las células NK y los linfocitos Th1. Funciones:  Activar a los macrófagos para que acaben con los patógenos intracelulares.  Activar la diferenciación de los LTCD4 a un perfil Th1  Activar a las células dendríticas (importantes en las infecciones virales).  Se va a inducir la expresión de moléculas MHC I y MHC II  Activa a los LTCD8.

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La IL12 que producen los macrófagos y las células dendríticas en las primeras etapas de la infección van a activar a las NK y van a inducir la diferenciación de los LTCD4 en un perfil Th1

o Células NK: Suponen aproximadamente el 28% de los linfocitos sanguíneos y son células que se encargan de la defensa frente a virus en las etapas iniciales de la infección. Estas células no tienen un receptor específico para el antígeno, pero lo que tienen es un conjunto de sensores activadores denominador KAR (receptor activador de muerte) e inhibidores KIR (receptor inhibidor de muerte) con los que van a detectar si una célula es sana o no. Cuando una célula NK se une a una célula no infectada, esta le va a enviar señales de inhibición a través de sus receptores KIR (inhibidores) ya que la célula NK va a detectar la presencia de moléculas MHC I en la superficie de la célula sana, y por tanto la respetara (no la mata). Sin embargo, cuando una célula se encuentra masivamente infectada por virus, va a perder la expresión de moléculas MHC I, lo que será detectado por la NK que recibirá señales de activación a través de sus receptores KAR, procediendo a la eliminación de dicha célula infectada. Estas células van a producir también citosinas proinflamatorias, como son el INF  y el TNF . Provocan la muerte de las células infectadas utilizando los mismos mecanismos de citotoxicidad que utilizan los Linfocitos T citotóxicos....