Inmunidad Antitumoral PDF

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Introducción, definiciones y componentes de la inmunidad antitumoral. ...

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Universidad Autónoma De Tamaulipas

Unidad Académica Multidisciplinaria Reynosa – Aztlán

Inmunidad Antitumoral

Inmunología Clínica

Alejandra Cantú

17 de Noviembre del 2017

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Índice Introducción............................................................................................................................... 3 Inmunidad Antitumoral. ............................................................................................................ 4 Componentes de la respuesta inmune antitumoral. ................................................................. 4 Respuesta Inmunológica Humoral ............................................................................................ 5 Respuesta Inmunológica Celular ............................................................................................... 5 Mecanismos Inmunológicos Efectores Contra Tumores ......................................................... 6 Mecanismos mediados por anticuerpos..................................................................................... 7 Mecanismos de escape de la respuesta inmune por tumores................................................... 8 Características de la célula tumoral. ......................................................................................... 9 Antígenos Tumorales .................................................................................................................. 9 Inmunoterapia antitumoral ...................................................................................................... 11 Bibliografías. .............................................................................................................................. 13

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Introducción.

El cáncer constituye una de las tres causas de muerte más frecuente en el mundo. Teniendo en cuenta que se han obtenido resultados favorables en el tratamiento y prevención de las enfermedades infectocontagiosas y cardiovasculares con un incremento en la expectativa de vida, el cáncer emerge como la causa más común de muerte. Las células malignas derivan de tejidos normales que han sufrido transformaciones que conllevan a la célula a una proliferación incontrolada asociada a cambios en el metabolismo y la diferenciación celular, dichas células transformadas invaden tejidos vecinos y con frecuencia colonizan sitios distantes al tejido de origen, fenómeno conocido por metástasis. Las neoplasias son masas anormales de tejido que crecen de forma incontrolada, excesiva, autónoma e irreversible, superando a los tejidos normales en velocidad de crecimiento y que poseen rasgos funcionales y morfológicos diferentes a los de sus precursoras. Esta proliferación de células persiste incluso tras la desaparición del estímulo que la desencadenó. Las tres características principales de los tumores es que forman una masa anormal de células, poseen un crecimiento independiente, excesivo y sin control y tienen la capacidad de sobrevivir incluso después de desaparecer la causa que lo provocó. En las neoplasias es muy importante que se pierdan las capacidades de respuesta a los controles normales del crecimiento ya que las células tumorales continúan proliferando de forma indiferente, en apariencia, a las influencias reguladoras que controlan el crecimiento normal de las células. Los tumores no son totalmente independientes ya que dependen del huésped para nutrirse e irrigarse. Así podemos observar como células de tejidos normales compiten con las neoplasias por elementos porque estas últimas también necesitan satisfacer sus necesidades metabólicas. Es de suponerse que la inmunidad contra antígenos tumorales se induce de manera análoga a como se induce la respuesta inmunitaria contra cualquier otro antígeno, desde su captura y procesamiento hasta la activación de células de la respuesta inmune celular. La inducción de la respuesta anti-tumoral requiere de la adecuada presentación de los epítopos tumorales asociados a MHC y su reconocimiento por células reactivas, secreción de citocinas proinflamatorias y expresión de moléculas coestimuladoras. Mediante este mecanismo se generan céllas TCD4 citotóxicas como CD8 citotóxicas. 3

Inmunidad Antitumoral. La inmunología antitumoral está basada en la premisa de que existen antígenos tumorales que pueden ser reconocidos por el sistema inmune y pueden generar una respuesta contra las células neoplásicas. Experimentos realizados en ratones singénicos, en la década del 40, demostraron que tumores inducidos químicamente y luego extirpados conferían resistencia contra un desafío con el mismo tumor en otro ratón de la misma cepa. Esta resistencia estaba principalmente mediada por los linfocitos, ya que al ser estos trasplantados desde un animal resistente a uno no resistente transmitían la inmunidad. Estas y otras observaciones posteriores llevaron al científico australiano Sir Frank Macfarlane Burnet (1899-1985) a elaborar, en 1970, la hipótesis de vigilancia inmunológica antitumoral. En ella se postula que una de las principales funciones del sistema inmune sería la de reconocer a las células neoplásicas y eliminarlas antes de que formen tumores. Esta afirmación implica que, en ausencia del sistema inmune, la incidencia de tumores sería enormemente mayor. Sin embargo, observaciones realizadas en ratones inmunosuprimidos por alteraciones genéticas o por manipulación experimental, no concuerdan plenamente con esta hipótesis ya que la incidencia de tumores en éstos no se ve, significativamente, alterada. En humanos, excepto por algunos tumores del sistema linforreticular, como el linfoma asociado a Epstein Barr virus, con una incidencia aumentada en pacientes postrasplantados y por lo tanto inmunosuprimidos, o el Sarcoma de Kaposi frecuente en pacientes con Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida, no existen evidencias de un aumento significativo de la incidencia de tumores por inmunosupresión que avalen la hipótesis. Componentes de la respuesta inmune antitumoral. El sistema inmune consiste en una serie de estrategias complejas desarrolladas durante la evolución para combatir la invasión de microorganismos y para detectar, eliminando, células anómalas propias que puedan poner en peligro la supervivencia del organismo.

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Ambos brazos del sistema inmune, el de la inmunidad innata y el del sistema inmune adquirido participan en la defensa inmunológica antitumoral.

Respuesta Inmunológica Humoral Existen proteínas de membrana específicas de los tumores o sobre expresadas en éstos, que permitirían una discriminación entre la neoplasia y el tejido normal. Si bien varias proteínas han sido identificadas como antígenos asociados al tumor (AAT), con presencia de anticuerpos específicos en el suero de los pacientes con cáncer, estos anticuerpos tienen una importancia menor en los mecanismos de rechazo de los tumores y más bien adquieren relevancia con relación al diagnóstico y a terapias inmunológicas. Debido a que muchos antígenos tumorales no son necesariamente inmunogénicos en el hospedero del tumor, su identificación se ha realizado con anticuerpos xenogenéicos, o sea a través de la inmunización de otras especies con el tumor. Desde el punto de vista práctico, son más bien marcadores tumorales aunque, a veces, se encuentran en pequeñas cantidades en células normales o en tumores benignos. Ejemplos

de

estos

antígenos

son

la

α-fetoproteína

(α-FP),

el

Antígeno

Carcinoembrionario (CEA) y el Antígeno asociado a la Próstata (PSA).

Respuesta Inmunológica Celular Sin duda, la actividad inmunológica antitumoral más importante está dada por la respuesta celular. Las células presentadoras de antígenos (CPA) juegan un papel fundamental en la generación de una respuesta antitumoral mediada por linfocitos T. Estas células especializadas, entre las que se incluyen los macrófagos, los linfocitos B y las células dendríticas (DC), poseen la capacidad de capturar antígenos tumorales y presentarlos asociados a las moléculas MHC. Además expresan gran cantidad de moléculas coestimuladoras, las que proveen señales cruciales que garantizan la efectividad de la respuesta mediada por linfocitos T. Destacan en este aspecto las DC, también llamadas CPA profesionales, ya que se encuentran estratégicamente localizadas en los sitios de concentración antigénica, 5

internalizan, procesan y presentan eficientemente antígenos solubles en el contexto de MHC clase I y II, siendo las más eficientes en la inducción de una respuesta primaria de LT. Mecanismos Inmunológicos Efectores Contra Tumores En la actualidad se conoce que estos mecanismos son diversos, donde están involucrados los mecanismos efectores celulares, humorales, y de la inmunidad innata, aunque los celulares parecen ser los más efectivos en la eliminación de células transformadas. 

Linfocitos T citotóxicos

Los péptidos que se acoplan al CMH de Clase I y que son producidos por las células malignas como antígenos tumorales, constituyen el estímulo para la inducción de respuesta inmune mediada por linfocitos T CD8+. Estos linfocitos reconocen a las células tumorales a través del receptor de células T. Una vez efectuado el reconocimiento antigénico las células reciben señales de activación por citocinas procedentes de los linfocitos T CD4+ auxiliadores que se encuentran en su vecindad. Estos últimos también reconocen antígenos tumorales a través de células presentadoras de antígenos que han internalizado y procesado elementos antigénicos procedentes de células tumorales previamente destruidas. Las citocinas procedentes de los linfocitos T auxiliadores y que participan en la activación de las células T citotóxicas son del patrón Th1, es decir TNF b, IL-2, IL-12, IFN g. Estas citocinas también favorecen o incrementan la expresión de MHC de clase I en la superficie tumoral, incrementando la efectividad de los linfocitos citotóxicos. Una vez activados los linfocitos citotóxicos, estos van a secretar perforinas, las cuales producen agujeros en la membrana celular tumoral. Otras enzimas liberadas son las granzimas, las cuales degradan el ADN de la célula maligna. 

Células Asesinas Naturales

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Las celulas Asesinas Naturales (AN) son eficientes en la destrucción de células tumorales. Ellas cuentan con los mismos mecanismos citolícos de las células T citotóxicas pero, a diferencia de estas, no efectúan un reconocimiento antigénico mediado por receptor antígeno específico. Al menos dos receptores han sido descritos en estas células: el p58 y el NKB1 ambos pertenecientes a la superfamilia de las inmunoglobulinas. Aún se investiga la función de estos y otros receptores en la activación de las células AN para la defensa antitumoral. Una vía alternativa de activación de estas células es a través del CD 16 o FCgR III, el cual es el receptor de baja afinidad para la región Fc de la IgG. Este mecanismo denominado citotoxidad celular dependiente de anticuerpos (CCDA) se desarrolla cuando la célula tumoral se recubre de anticuerpo IgG, lo cual permite la unión de las células AN a través del CD 16, en estas condiciones envía señales de activación para la liberación de perforinas y granzimas. La efectividad de las células AN se incrementa bajo la acción de la IL-2 procedentes de linfocitos Th 1. 

Macrófagos

Los macrófagos son capaces de desarrollar al igual que las células AN, el mecanismo de CCDA, debido a que ellos también expresan el CD 16 en su membrana. La función de los macrófagos en la fagocitosis de elementos tumorales y la presentación antigénica a linfocitos T auxiliadores ya fue descrita anteriormente. Por otro lado, estas células también son capaces de producir Factor de Necrosis Tumoral (TNF), Interleucina 1 (IL-1) y Factor Estimulante de Colonias de Granulocitos y Macrófagos (FEC-GM), los cuales están involucrados directamente o indirectamente en múltiples eventos antitumorales; estos mediadores han sido evaluados como candidatos a agentes inmunoterapéuticos. Mecanismos mediados por anticuerpos Aunque los mecanismos celulares son considerados los más efectivos en la destrucción tumoral, también existe una participación de los anticuerpos en la respuesta inmune

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efectora. Existen tres vías en las que se involucran los anticuerpos: la lisis mediada por complemento, opsonización y fagocitosis, y la CCDA. El rol de los anticuerpos en la neutralización y eliminación de virus oncogénicos constituye una vía de protección mediada por estas moléculas evitándose el proceso de oncogénesis viral. Mecanismos de escape de la respuesta inmune por tumores A pesar de existir un mecanismo de vigilancia inmunológica que evita el desarrollo de tumores malignos en el organismo, con cierta frecuencia, las células tumorales logran evadir estas defensas, estableciéndose en verdaderas masas celulares que incluso pueden focalizar sitios distantes al tejido de origen y con ese crecimiento incontrolado y pernicioso dan al traste con la vida del paciente. A continuación se describe una serie de mecanismos de evasión que han sido descritos tanto en humanos como en animales.  Pérdida o disminución en la expresión de moléculas del complejo mayor dehistocompatibilidad de clase I.  Pérdida o disminución en la expresión de moléculas coestimuladoras.  Liberación de factores inmunosupresores, como el factor de crecimiento y transformación B(TGFB).  Mutaciones de los genes del Complejo Mayor de Histocompatibilidad, lo cual produce alteraciones en la estructura del complejo MHC-péptido.  Modulación antigénica: la unión de anticuerpos que no fijan complemento, a los antígenos tumorales, puede producir la endocitosis del complejo antígenoanticuerpo perdiéndose su expresión en la superficie celular. Además estos anticuerpos pueden proteger al tumor de la acción de otros que sí fijan complemento.  Enmascaramiento: las células tumorales pueden recubrirse con moléculas normales del hospedero contra la cual existe tolerancia. De esta forma los antígenos tumorales son enmascarados escapando a los efectivos inmunológicos.  Deficiencia en el procesamiento antigénico por parte de la célula tumoral.  Resistencia de la célula tumoral a los mecanismos efectores tumoricidas.

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 Inducción de apoptosis en los linfocitos T por expresión en la célula tumoral de moléculas como Fas ligando, que al unirse con la molécula Fas presente en los linfocitos T, induce señales en estos que lo llevan a la muerte celular programada.  Rápida proliferación celular que logra superar la capacidad de respuesta del sistema inmune, estableciéndose una masa tumoral, la cual a medida que crece se hace más difícil su eliminación por los efectores inmunológicos.  Tumores en sitios privilegiados: los tumores que se originan en el sistema nervioso central o en el ojo, por citar dos ejemplos, no están expuestos a todos los mecanismos efectores inmunológicos por lo que les resulta fácil su desarrollo. Características de la célula tumoral.  Autosuficiencia en las señales de crecimiento  Falta de sensibilidad a las señales inhibitorias de crecimiento  Potencial replicativo ilimitado  Morfología nuclear anormal  Perdida de la función especifica  Perdida de la polaridad  Pérdida y/o modificación de Ag  Capacidad de invadir y metastatizar

Antígenos Tumorales Una de las características de las células malignas es que sufren cambios en la expresión de las moléculas que se ubican en la membrana celular. Estos cambios determinan una pérdida en la tolerancia inmunológica, lo que propicia que se induzcan respuestas inmunológicas contra ellas. Para que se desarrollen mecanismos inmunitarios contra tumores tiene que existir como requisito previo que las células tumorales contengan moléculas que sean reconocidas como extrañas. Estas moléculas son conocidas como antígenos tumorales y como ya se explicó antes aparecen como una consecuencia de la transformación maligna. Aunque estas transformaciones pueden ser identificadas tanto en el interior como en la superficie de las células malignas, el campo de la inmunología tumoral abarca fundamentalmente los antígenos en la superficie del tumor.

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Antígenos Virales Asociados a Tumores (AVAT)

Tanto los virus ADN como RNA están implicados en el desarrollo de tumores, lo cual ha sido demostrado tanto en modelos animales como en humanos. Los tumores inducidos por oncovirus, usualmente contienen genomas provirales integrados en su genoma celular y con frecuencia expresan proteínas codificadas por el genoma viral. Estas proteínas sintetizadas endógenamente pueden ser procesadas y acopladas al Complejo Mayor de Histocompatibilidad (CMH) de Clase I, expresándose en la superficie de la célula tumoral. Así, las células tumorales que expresan antígenos virales pueden estimular respuestas inmunes mediadas por linfocitos T. Los virus ADN están probablemente involucrados en el desarrollo de varios tumores diferentes. Los papovavirus que incluyen el polyoma virus y el virus simio SV40 y los adenovirus

inducen

tumores

malignos

en

ratones

noenatales

o

adultos

inmunodeficientes. En humanos también existen ADN virus asociados a tumores, por ejemplo: el virus de Epstein Barr (VEB) asociado con linfomas de células B, linfomas de Hodgkin y carcinoma nasofaringeo. El papilomavirus humano (PVH) está asociado con muchos carcinomas cervicales humanos. En muchos casos las células tumorales inducidas por virus ADN están latentemente infectadas con estos virus y no producen partículas virales, como ocurre con el propio PVH. 

Antígenos de Trasplante Específicos del Tumor (ATET)

Estos antígenos se observan en tumores inducidos por carcinógenos químicos o físicos y también en tumores espontáneos. Una característica esencial de estos antígenos es su enorme diversidad, lo que determina que se induzcan respuestas inmunes muy diversas y a la vez específicas de cada tumor. Por ejemplo, un tumor inducido por metilcolantreno, un carcinógeno químico, no induce inmunidad protectora contra otro tumor inducido por el mismo carcinógeno, incluso si este deriva del mismo individuo y del mismo tejido del cual derivó el tumor anterior. La relevancia de los ATETs en el cáncer humano no ha sido aún establecido, aunque este tema se investiga con profundidad. Hay evidencias indirectas en estudios animales de que muchos tumores pueden expresar antígenos específicos que pueden ser reconocidos por linfocitos T, aunque dichos antígenos son difíciles de detectar ya que 10

con frecuencia no inducen una respuesta inmune efectiva; sin embargo, cuando la inmunogenicidad de estos se incrementa, los tumores pueden ser eliminados. 

Antígenos Tumorales Asociados a Tumor (ATAT)

Estos antígenos son compartidos por varios tipos tumorales que derivan de un mismo tejido y muchos de ellos son encontrados en células normales, por esta razón las respuestas que pudieran desarrollarse son muy débiles y no protectivas; sin embargo, desde el punto de vista diagnóstico son ampliamente utilizados para pesquisajes en la población,

diagnóstico

positivo,

diagnóstico

diferencial,

evaluación

tumoral,

diagnosticar recaídas, evaluar respuestas terapéuticas, entre otros importantes usos. Los antígenos oncofetales son proteínas que se expresan normalmente durante el desarrollo fetal para luego desaparecer o se producen en muy baja cantidad en el tejido diferenciado. Debido a que están presentes durante el desarrollo de los fenómenos de tolerancia en el estadio fetal, normalmente no son inmunogénicos. Inmunoterapia antitumoral El mayor conocimiento de la inmunobiología tumoral, así como el gran desarrollo alcanzado en los métodos de manipulación de la respuesta inmune ha permitido que la inmunoterapia se proyecte como una vía promisoria para el tratamiento exitoso del cá...