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TEMA 3_2 LÍPIDOS (Bioquímica de la nutrición) TEMA 3_2 Control de l’expressió gènica per lípids 1) SREPB SREBF: Esterol response element binding protein: factores de transcripción que se unen a los elementos de respuesta de los esteroles. Su actividad está regulada por lípidos. Controlan genes que t...

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TEMA 3_2 LÍPIDOS (Bioquímica de la nutrición)

TEMA 3_2 Control de l’expressió gènica per lípids 1) SREPB SREBF: Esterol response element binding protein: factores de transcripción que se unen a los elementos de respuesta de los esteroles. Su actividad está regulada por lípidos. Controlan genes que tienen este elemento de respuesta, y además intervienen en el metabolismo lipídico. 2 formas diferentes: -

SREBF1: por splicing se divide en 1a y 1c. SREBF2

Además de que sean formas diferentes, importa donde están y que hacen. El 2 controla el metabolismo de colesterol. 1c controla el metabolismo de ácidos grasos y TAG, y es la forma más estudiada. 1a, controla tanto metabolismo de ácidos grasos como de colesterol. Hay variaciones entre humanos y ratones, y no se pueden extrapolar, ya que su expresión no se controla de la misma manera. SREBP2 Y SREBP1c controlan casi 30 genes.

-2: controlan genes de síntesis de colesterol, y es por la presencia de elementos de respuesta a esteroles. El colesterol en las células se puede conseguir por síntesis o a través de las LDL; por eso también controla el receptor de las LDL. Hará que la célula capte y acumule colesterol. -1C: lo mismo para ácidos grasos. Para ambos se necesita poder reductor: NADPH, por eso controlan genes que lo producen. Los más importantes son la enzima málica, G6DP y PGDH. Estos dos últimos son de la vía de las pentosas fosfato.

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Estos SRBP sintetizan una cadena polipeptídica que queda ligada a la membrana del RE, y se puede decir que tienen diferentes dominios. Dos dominios: el de la izquierda se une al DNA, y un dominio transmembranal, y el de la derecha que es regulador. Para ser activo tiene que generar el fragmento de unión al DNA, haciendo que aumente la transcripción de genes. El regulador se une a los elementos de respuesta de los esteroles. ¿Cómo se consigue pasar de la forma superior, al que vemos dentro del núcleo? Con la acción de diferentes proteasas, degradan SRBP y están en el aparato de Golgi. Por eso, tiene que migrar a ese compartimento para liberar le trozo que actúa como factor de transcripción. Los esteroles intentan bloquear este procedimiento. Dos proteasas diferentes: -

S1P: corta el SRBP en dos mitades, actúa en el citosol. S2P: proteína de lugar 2, que actúa dentro de la membrana, cortando y escindiendo el factor de transcripción (mitad superior del dominio de unión al DNA).

Intervienen dos proteínas controlando este proceso. En el RE vemos como las SREBP unido por el dominio Reg (izquierda) unido a SCAP. Cuando en la célula hay poco colesterol, el SCAP.SREBP interacciona con COPII, forma vesículas, y se transportan al aparato de Golgi. Aquí actuarán las S1P y S2P, para escindir el factor de transcripción que irá al núcleo, y activará los genes que estimularan la síntesis de colesterol.

Cuando hay un exceso de colesterol, éste se une a los fragmentos transmembrana de SCAP, cosa que permite la interacción con la proteína “insig”. Insig-SCAP inhibe la formación de vesículas, no podrá ir al RE, y no se activará la expresión de genes del metabolismo del colesterol y AG.

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Tanto colesterol / AG controlan estas interacciones entre insig 1 que bloquea el SREBPP en el RE o activando este proceso (modulando). El insig que esta controla por ubiquitinación interviene en diferentes proteínas, el insig es diana de la gp78 que es una E tres ligasa y lo que hace gp78 cuando insig esta sola, la ubiquitinitza. Cuando la insig 1 tiene los residuos de ubiquitina, es reconocida por la p97.

La p97 es una chaperona que reconoce el insig 1 con ubiquitina y las lleve hacia el proteosoma, la UBX98 permite interacción de p97 con insig-1, por lo tanto se degrada la insig por el mecanismo que hemos visto indican hay AG bajos. Los lípidos de la dieta de la célula son capaces de controlar este proceso de degradación, lo hacen porque el colesterol permite que interacciona SCAP que permite interaccionar con la proteína insig y no sea degradado por el proteosoma impidiendo que la gp78 no se pueda unir las micas de ubicuitina haciendo que o se pueda degradar y se mantuvo con el SCAP y el SREBP no se romperá. Los AG y dentro de los ácidos grasos insaturados, tanto los poliinsaturados como es el ácido oleico lo que hacen es bloquear la degradación de insig, pero por un mecanismo diferente, los AG estabilizan la interacción evitando que el insig interacciona con la p97 evitando la degradación hacia al protesoma Desde el punto de vista nutricional, los AG saturados bloquean que el isnig se degrade por tanto bloquean la activación del SREBP1c, col decir que estos AG tendrán capacidad de bajar la síntesis de TAG. Si hay muchos insaturados dentro de los hepatocitos el SREBP 1c puede continuar activándose y hacer que haya más lipogénesis, en cambio si hay AG poli / mono insaturados bloquean la SREBP1c.

Niveles de regulación de la síntesis y activación de SREBP-1c. La insulina y los receptores hepáticos X (LXR) inducen la síntesis y activación de SREBP-1c nuclear, mientras que el glucagón y los ácidos grasos poliinsaturados (AGPI) la inhiben. Además, existen varias enzimas que afectan al procesamiento de SREBP como el gen inducible por insulina 1 o 2 (insig-1 e insig-2), la proteína coactivadora SREBP (SCAP), la proteasa del sitio 1 (S1P), la

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proteasa del sitio 2 (S2P), y la proteína reguladora de la ubiquitina X d8 (Ubxd8).

En realidad la glucosa de la dieta, AG, colesterol en último hora cada uno activando unos factores de transcripción convergen haciendo el mismo efecto. Vemos en el esquema genes que codifican para enzimas que los activa y tenemos la vía de la insulina a través del SREBP modulados por lípidos y AG de la dieta y en último término acaba controlando la síntesis de TAG / AG

2) PPARS Son receptores nucleares: factores de trasncripción activados por ligando. Lo que hace es: cuando se une el ligando inducen la transcripción de genes que tienen elementos de repsuesta para este receptor nuclear. Hay 48, tienen la caracteristica de tener estructura similar, mismos dominios. Hay un dominio A/B, C (lugar donde se une el ligando), D (donde se reconoce al elemento de respuesta), E/F (dominio de union al ligando). El C como es donde se une el ligando, será donde se diferenciarán los receptores nucleares. Además esta proteína, ademas de unirse a ligando y elementos de respuesta, tienen que activar los genes: AF1 y AF2. Permitirán que al unirse el ligando, se activen los genes que controlan  transactivación. AF1: transactivacion constitutiva, aunque para funcionar, tiene que activarse tambien AF2. La mayoría de receptores nucleares trabajan en dímeros (homo o hetero), por lo que habrán zonas que permitirán la formación de dímeros. Tambien habrá una zona de localización nuclear, que les permitirá estar en el nucleo, donde encontrará los elementos a los que unirse. Como los receptores están en el nucleo, los ligandos tendrán que pasar la membrana para unirse, por lo que serán hidrofobicos, o ya estarán dentro de normal. Hay dos grandes tipos de receptores:

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Forman dímeros: cuando no hay ligando están en el citosol secuestrados por proteínas (HSP). Cuando llegan dimerizan, se liberan de las HSP, y entran al nucleo donde se unirá al DNA, y empezará la transcripción. Forman heterodímeros: están dentro del nucleo. Siempre forman el heterodímero con RXR (otro receptor nuclear de clase 1), y tienen la característica de que ya están unidos a sus elementos de respuesta. Para evitar la transactivación constante, están unidos a un correpresor, que cuando llega el ligando, se escience, y llegan los coactivadores y la polimerasa. Son los de la família de los esteroides, PPAR y LXR.

Los receptores nucleares tienen un nombre, y una clasificación muy estricta, como las enzimas. Se clasifican por homología y caracteristicas que tienen. Hay muchos receptores huérfanos  no se conoce su ligando. PPAR: lo primero que se vio con su accion fue un aumento de los peroxisomas, por eso se les llamó Peroxisome Proliferator- Activated receptor. Luego se vio que su metabolismo depende de los ácidos grasos que haya, actua como sensor, que se activa por la presencia de ácidos grasos. 3 tipos diferentes: -

PPAR α PPAR ɣ PPAR δ (O ß)

Las tres formas forman heterodimero con RXR, y se activarán por AG. No están distribuidos por el cuerpo de la misma manera. Como hay metabolismo diferente en función del órgano, tiene diferentes concentraciones de ácidos grasos, y por eso hay PPAR diferentes en unas células que otras.

PPAR α  hígado (es donde mejor se conoce, y donde tiene más relevancia). PPAR ß- δ  musculatura esquelética 5

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PPAR ɣ  tejido adiposo, controla adipogenesis. Esos son los tejidos donde tienen mas relevancia y donde estan mas distribuidos, pero están por todas partes.

Se ve genes dianas de PPAR α. Depende de la intensidad de la tinta, es de un organismo u otro. Lo que es importante es la parte izquierda, la que controlamos su expresion haciendo que los PPAR se expresen o no, y en último término, modular le metabolismo lipídico. En las primeras el PPAR α estimula beta oxidación, omega oxidación y activa genes relacionados con la cetogénesis  estos son sus papeles principales. Tambien modula metabolismo de colesterol, de lipoproteinas… para nosotros ahora no es importante.

Es receptor clave para activarse en situaciones de ayuno. ¿Que pasa cuando se activa PPAR α? En ayuno, del tejido adiposo, se liberan AG que entrarán en hepatocitos. Eso determinará (a parte de activar PPAR α), la activación de la oxidación de AG y obtencion de cuerpos cetónicos. En este esquema además se ve otro aspecto, y es que sus ligando son lipidos y ácidos grasos: en este articulo se quería comprobar que lípido era el ligando, se vio que GPC era su ligando (“en principio”). Ademas de tener como diana los genes de oxidación de AG, tiene FGF21 (en hepatocitos), gen que tambien era diana de ChREBP que determina la preferencia por el gusto dulce. Por lo que en el hígado no solo oxida AG, activa FGF21, que sale a la sangre, y hace que en el tejido adiposo se activasen lipasas y así se movilizan mucho mas rapidos los AG, para oxidarse y formar más cuerpos cetónicos. PPAR α como da energia, no solo estará implicado en el ayuno, sino en situacciones de frio. 6

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RESUMEN: importante en situacion de ayuno por oxidar AG. PPAR ɣ Tiene la caracteristica de que se expresa mayoritariamente en tejido adiposo. En los adipocitos es imprescindible que se les exprese PPAR ɣ, para acumular TAG. Los adipocitos se renuevan, asi que en un exceso de energía, se acumulan, aunque tambien se pueden perder en unos diez años. Lo adipocitos vienen de preadipocitos, que dan el paso a evolucionar a adipocitos gracias a la expresion de PPAR ɣ. ¿Por qué? Porque PPAR ɣ tiene como diana genes que expresan proteinas que guardarán TAG, como la LPL, la acetil CoA sintetasa, o la FATP1 (transportador de AG). RESUMEN: activo en situacion con una buena alimentación, su funcion es acumular AG. PPAR δ

Su máxima expresión es en el músculo esquelético, en las fibras de tipo oxidativo. Cuando se activan, activan oxidación de AG. En el esquema se ve como el PPAR ɣ y δ son esenciales para la formación del tejido adiposo marrón, o en el caso de que esté y formado, que sea mas activo. RESUMEN: acumular TAG cuando el músculo trabaje. LIGANDOS

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Son ligandos diferentes, ya que su hendidura de unión es mucho más grande que para otros receptores. Eso representa que de estos PPAR el ligando fijo seguro que aun no lo conocemos. En la foto se ve como cada PPAR tiene sus ligandos, y como cada uno tiene diversos. Cuando se observa esta gran capacidad de aceptar ligandos, se ve como muchos de estos ligandos, para serlo, tienen que estar en concnetraciones altas, y eso hace dudar de si en condiciones fisiologicas esto sería real. Además de que es dificil de cuantificar, muchos se interconvierten con otros de forma habitual, por eso no se conoce muy bien el tema de los ligandos. Se les llama “promiscuos”. Esto da dificultad a la hora de definir sus ligandos. TEORIA: estos PPAR tienen la capacidad de reconocer tantos ligandos para así comprobar cuantos AG hay en la célula, o derivados, y en función de la concentración, activarse o no. Ser “sensores” en el mas amplio sentido de la palabra. Los ligandos endógenos son los que vienen del cuerpo y sus metabolitos. Los ligando sintéticos serán agonistas de estos PPAR, y muchos de estos, tienen efecto farmacológico. Se les llama a muchos FIBRADOS. Son farmacos que se les da a personas con dislipidemis (TAG altos): son exclusivos de PPAR α. Si lo que hace PPAR α es activar la beta oxidación y producción de cuerpos cetónicos, significa que estan en modo catabolico, no anabolico, no se almacenarán como TAG. Por lo que el hecho de tener PPAR α activado supone en modo general que los AG se consuman y no pasen a TAG. Por eos consigue bajar los TAG. Otro fármaco es la TZD (thiaxiahidinediones), es para personas diabéticas, bajan los niveles de glucosa. Cuando se inventaron estos fármacos, se veia que bajan la glucosa. Ahora sabemos que es ligando de PPAR ɣ: activa lipogenesis, ¿eso que tiene que ver con la glucosa? Pues que el PPAR ɣ estimula la expresion de genes que acumulan TAG, y con esta bajada de TAG en la sangre se considera que mejora la sensibilidad a la insulina, y por eso mejoraría la captacion de la glucosa, es un proceso muy indirecto. Uno de los efectos secundarios sería que los individuos aumentan de peso corporal. Volvemos al esquema anterior: Son genes diana de algunas hormonas, y algunas adipocinas. La adiponectina es una hormona que actua sobre otros tejidos haciendo que uamente la sensibilidad a la insulina. La resistina tambien mejoraría la captacion de la glucosa. La leptina

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regula el apetito y pérdida de peso. Por lo que todo contribuye a la sensibilidad a la insulina.

PPAR ɣ también tiene que ver con la inflamación.

En la dieta podemos introducir diferentes tipos de AG y activarán a unos PPAR u otros. Los ácidos grasos saturados o el acido palmitico activan únicamente a las PPAR α. Lo AG omega 3 y algunos omega 6, ellos y sus metabolitos son activadores importantes de estos PPAR. Con el omega 3 se conseguiría bajar los TAG gracias a estas activaciones, ademas de que bloquea a los RXR. Este es uno de los motivos por lo que es buena la ingesta de omega 3. Otro efecto beneificioso es que tienen actividad antiinflamatoria. ¿Porque omega 3 sí y omega 6 no? Porque cada uno genera unos eicosanoides diferentes, y se considera que las series que se generan del omega 3 no son tan inflamatorias (o incluso anti inflamatorias), que no las del omega 6  los omega 3 tienen mas beneificios que omega 6. Ademas el hecho de que los omega 3 activen estos PPAR, hace que tambien tengan efecto antiinflamtorio. La inflamación viene dada por la presencia de citocinas, y se ha visto que PPAR ɣ inhibe la secreción de TNF alfa por ejemplo. Podría ser que algunas citocinas inflamatorias sean genes directos de PPAR ɣ, o por la represión de NF kappa ß (factor de transcripción muy relacionado con las cascadas de inflamación. Está secuestrado en el citosol, hasta que le llega la señal, y va a transcribir genes de citocinas inflamatorias). Se considera que estos PPAR pueden interaccionar con los NF kappa ß cuando están activos, impidiendo que se haga la transcripción de citocinas inflamatorias. TODO ESTO ES DEL OMEGA 3. 3) LXR Liver X Receptor: fue el primer lugar donde se descubrió, existen dos formas, la alfa y la beta. Tambien pueden formar dímeros con RXR, y en este caso siempre estarán unidos al elemento de respuesta y al represor. Cuando se una el ligando, se va correpresor, y llegan los coactivadores ¿Ligando de LXR? Moleculas derivadas de colesterol  sensor de la cantidad de colesterol. Los efectos de LXR no solo afectan al colesterol, sino también a la glucosa y TAG.

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El RXR también tiene su propio ligando, que se cree que es un derivado de vitamina A (ácido retinoico, todo trans, o con dobles enlaces, por eso en la imagen se ve 9-cis). ¿Qué ligando “manda” cuando estan tanto el ligando de RXR como el LXR? Aun se está estudiando.

Estas moleculas oxidadas derivadas del colesterol pueden ser ligandos de LXR.

Colesterol alto, se oxidan sus derivados, y activa LXR, que activará genes que bajarán esta alta concentración. Vemos sus genes diana. LXR aumentará la salida del colesterol a ácidos biliares, ya que no se puede degradar. Se convierte a bilis en el hígado, aunque tenemos en todo el cuerpo  transporte reverso de colesterol. Las moleculas o proteínas que controlan este transporte (muchas lipoproteinas), están codificadas por los genes diana de LXR. Además de aumentar la salida del colesterol, también bloquean la entrada  es un sistema homeostático. TRANSPORTE REVERSO DE COLESTEROL

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El hígado elimina el colesterol transformándolo en ácidos biliares, tiene CYP7A1, codificado por un gen diana de LXR. Es la enzima que oxida el colesterol a ácidos biliares. Cuánto más de esta enzima hay, más colesterol se eliminará formando sales biliares. El macrófago es un ejemplo de célula no-Hígado, no puede eliminarlo. Cuando hay colesterol en exceso, la célula tiene que sacar colesterol a la sangre e impedir su entrada  procesos regulados por LXR. Genes diana LXR: ABCA1 (transportador que está en la membrana que permite que el colesterol salga y vaya al HDL). ABCA1 para hacer su funcion necesita trabajar conjuntamente con ABCG1 y ARL7. Ya tenemos la salida solucionada. Un gen diana del LXR es IDOL, éste es una E3 ubiquitina ligasa, y lo que hace es que su proteina es un receptor de LDL. Si se activa LXR por mucho colesterol, se empieza a transcribir IDOL y ubiquitina los receptores impidiendo que las LDL incorporen el colesterol que traen del exterior. Asi todo el colesterol va al higado, pasa a ácidos biliares, que sí que se pueden eliminar.

El otro punto de control de los niveles de colesterol  colesterol de la dieta. Tiene un papel fundamental controlando la absorcion de colesterol. Vemos en la imagen un enterocito, y el colesterol se absorbe a traves del transportador NPC1L1. Cuanto mas NPC 11

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haya, mas colesterol entra (FC: free colesterol), el cual entrará y se empaquetará en último término en QM. Los enterocitos no solo tienen transportadores para incorporar colesterol sino que también para salir en función a los niveles generales de éste, eso lo hace el dímero ABCG5 y G8, el cual saca al lumen el colesterol que no quiere. La caracteristica es que el LXR tiene como gen diana el ABCG5 y G8, altos niveles de colesterol, activa LXR, que hace que se secreten transporatdores de ese tipo, y por lo tanto pueda sacar ese exceso. LXR no tiene como diana NPC1L1, por lo que no controla cuanto entra, pero sí cuando sale. Aunque, aun no se sabe porque mecanismo, tiene influencia LXR sobre la expresion de NPC1L1 y sobre ACAT ( esterificacion de colesterol), inhibiendo parcialmente sus procesos. Todas las células tienen que tener un sistema para sacar colesterol, por lo que también tendrán ABCA1, pasando a HDL en vez de a QM. Hay otros elementos de respuesta a LXR:

Síntesis de ácidos grasos: -

LXR activa SREBP1C, es un gen diana: aumenta la expresión de genes lipogénicos, así que como resultado...