TEMA 7 Farmacología I PDF

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Primera parte de la asignatura
profesora: Dolores Viña...

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TEMA 7.- Mecanismos generales de acción de los fármacos CLASIFICACIÓN DE LOS FÁRMACOS POR SU MECAMISNO DE ACCIÓN Una vez que el medicamento se ha absorbido y distribuido, alcanza el lugar de acción (biofase), pudiendo así interaccionar con su diana e interferir con los procesos bioquímicos, dando como resultado final el efecto farmacológico provocado por esa acción. Aunque este es el esquema general seguido por la mayor parte de los fármacos, hay sustancias que causan sus efectos sin interaccionar con ningún componente endógeno concreto. Esto lleva a poder clasificar a los fármacos en 2 grandes grupos atendiendo a la forma en que causan sus efectos:

1. Fármacos inespecíficos Inducen sus efectos debido a su mera presencia en lugares determinados y como consecuencia directa de sus propiedades fisicoquímicas. Modifican las propiedades fisicoquímicas del fármaco. Existen varios ejemplos representativos de este grupo de sustancias: •

Purgantes salinos. Son sales administradas por vía oral en forma de solución muy concentrada. No son capaces de atravesar las membranas celulares, y en el intestino retienen agua, haciendo las heces más fluidas, ya que incrementan la presión osmótica en el intestino, y se arrastra agua desde la sangre.

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Los agentes sustitutivos del plasma usados en caso de pérdida masiva de sangre mantienen la presión oncótica de las proteínas.

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Los agentes antiácido usados en procesos de ulceración gástrica son solo sustancias que suben el pH del medio en el que se encuentran. Los desinfectantes que son agentes oxidantes (agua oxigenada) o los hemostásicos que son precipitantes de proteínas. Las sustancias radiopacas usadas como contraste en los diagnósticos radiológicos. Resinas de intercambio iónico Agentes osmóticos Mucolíticos Tensoactivos o surfactantes

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Adsorbentes y quelantes

2. Fármacos específicos

Sus efectos se deben a la interacción específica con componentes moleculares con capacidad funcional, lo que se denomina habitualmente receptor farmacológico o diana farmacológica. La interacción modifica la función del componente celular involucrado y así induce una serie de cambios bioquímicos que son, en suma, los responsables del efecto farmacológico. Quizá el primer paso en el establecimiento del mecanismo de acción de los fármacos fue el hecho de considerar que sólo era responsable del efecto causado el fármaco que llegaba o estaba presente en el ‘’lugar de acción’’. Así surge el término de biofase: lugar que debe alcanzar el fármaco y en el que debe estar en una [ ] adecuada para causar su acción. Posteriormente, se establece que debe existir un ‘’receptor’’ o lugar concreto de interacción del fármaco en la biofase. Este lugar debe estar en una molécula dotada de funcionalidad, ya que de otra manera, la interacción no tendría consecuencias fisiológicas (ejemplo: la unión de los fármacos a las proteínas plasmáticas tiene consecuencias farmacocinéticas, pero no causa efectos farmacológicos). Así, los fármacos no son capaces de producir sus efectos porque desarrollen funciones o reacciones no habituales en la célula, sino que causan efectos por modificar (aumentar o disminuir) los procesos celulares básicos. Según la trascendencia que tienen en la función celular, unas moléculas son mejores que otras para ser receptores farmacológicos (dianas farmacológicas). Destacan los ácidos nucleicos, y sobre todo las proteínas de distinto tipo (enzimas metabólicas, transportadores, proteínas estructurales y receptores de ligandos endógenos). La importancia funcional del componente celular afectado por el fármaco y su presencia en el organismo (generalizada o localizada en algún lugar) son 2 factores importantes que condicionan los efectos que pueden causarse. -Si la diana del fármaco es una molécula con una función dada en la mayoría de las células, los efectos farmacológicos serán generalizados, y si además la función de la diana es vital, el riesgo de intoxicación será alto. -Por otro lado, si el receptor está localizado en una o varias zonas concretas del organismo, la selectividad en la acción del fármaco será mayor. Aún así, si la función afectada es vital, la toxicidad puede ser considerable. En todo lo indicado hay que considerar también la presencia adecuada del fármaco, esto es, su distribución generalizada o no, y la cantidad presente en la biofase, que serán función de la dosis administrada y de su farmacocinética.

MOLÉCULAS FUNCIONALES COMO DIANA EN LA ACCIÓN DE LOS FÁRMACOS Destacan los ácidos nucleicos y las proteínas. ÁCIDOS NUCLEICOS

Son el receptor farmacológico de agentes como los anticancerígenos del grupo de los alquilantes, que establecen enlaces covalentes entre las bases del DNA impidiendo que se separen y deteniendo así la proliferación celular. De forma similar funcionan los denominados agentes intercalantes. Ambos afectan también a las células sanas en división, por lo que causan reacciones adversas importantes.

PROTEÍNAS

Dentro de este grupo existen diferentes alternativas.

CANALES IÓNICOS Son proteínas transmembrana que permiten atraversarla de forma específica para un ion concreto. El movimiento se da a favor de gradiente. Por ejemplo, el K+ sale de la célula y el Cl- entra en la célula, y ambos repolarizan, y el Na+, que entra, y el Ca2+, que sale, ambos despolarizan. Los canales iónicos pueden ser, según su funcionamiento: 1. Canales operados por voltaje. El canal se abre o se cierra en respuesta a un cambio de potencial transmembrana. 2. Canales operados por ligando (receptor). Una parte del canal tiene un lugar específico de interacción con un ligando endógeno. Como resultado de la interacción, el canal se abre o se cierra. En ocasiones, el canal está asociado al sistema receptor, que es el lugar de interacción con el ligando, pero esta zona no forma parte de la molécula que constituye el canal; es decir, el receptor y el canal son moléculas distintas, aunque funcionen coordinadamente. 3. Canales operados mecánicamente. Su funcionamiento (apertura/cierre) depende de fuerzas mecánicas que tensionan o distienden el canal. En el funcionamiento de un canal se pueden distinguir 3 estados: • •

Abierto (activo). Cerrado. En reposo, en este estado puede activarse.

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Cerrado inactivo. No se puede activar, es un estado refractario.

1-CANALES OPERADOS POR VOLTAJE (dependientes de voltaje) Destacan los canales de Na+, K+ y Ca2+. Tienen como función regular el potencial transmembrana, propagar el potencial de acción en las células excitables y regular los cambios de [ ] intracelular de Ca2+. Constan de varias subunidades proteicas que, a su vez, constan de varios dominios transmembrana (secuencias de aminoácidos que atraviesan la membrana de lado a lado). Una parte del canal es la zona sensora del cambio de voltaje. Este provoca el cambio de conformación y la apertura del canal. Ejemplos: •

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Canales de sodio (Na+). Al abrirse entra sodio en la célula y se produce despolarización. Se pueden bloquear por toxinas, como la tetrodotoxina y la saxotoxina. Son la diana de los fármacos anestésicos locales. Canales de calcio (Ca2+). Existen diversos tipos (L, N, P/Q, Y y R). responden a cambios de voltaje, pero en su regulación participan otros componentes celulares (proteínas G, segundos mensajeros, etc.). la entrada de calcio a la célula causa efecto excitador (secreción, contracción, activación enzimática, etc.). están presentes en neuronas (N y P), músculo liso y cardíaco (T y L). existen fármacos que bloquean los canales de calcio del músculo vascular y por ello son útiles en patologías como la hipertensión o la angina ( dihidropiridas). Canales de potasio (K+). Al activarse (abrirse) provocan la salida de potasio con la consiguiente hiperpolarización. El cromakalin es una sustancia capaz de activar los canales de potasio, aunque sus efectos son menos evidentes de lo que cabría esperar. Las sulfonilureas provocan la liberación de insulina por parte de las células β pancreáticas debido a que bloquean el canal.

2-CANALES OPERADOS POR LIGANDO (RECEPTOR) El ligando se une a una molécula de la membrana y se produce como consecuencia de la apertura o cierre del canal. Pueden darse 2 situaciones: • •

El canal es el receptor (esto es, existe un lugar de unión del ligando en la molécula que constituye el canal). El canal y el receptor son moléculas diferentes, aunque ambas se acoplen a través de un sistema transductor.

En los 2 casos se considerarán como receptores celulares y se revisarán más adelante.

BOMBAS IÓNICAS Y TRANSPORTADORES En las bombas iónicas la hidrólisis de ATP suministra la energía necesaria para el movimiento en contra de gradiente electroquímico que produce la bomba (son ATPasas). Existen 3 tipos fundamentales de bombas denominadas P, V y F. También existen las MDR. •

Tipo P. Destacan: o ATPasa Na+/K+: mantiene la asimetría de Na+ y K+ a través de la membrana. Son el blanco en la acción de los cardiotónicos que inhiben la bomba y así activan el intercambiador de Na+/Ca2+ y se favorece el trabajo cardíaco en la insuficiencia. o ATPasa H+/K+: responsable de la formación de ácido en el estómago. El omeprazol es un inhibidor de esta bomba, lo que permite su uso como antiulceroso o inhibidor de la secreción gástrica. o ATPasa de Ca2+: es la responsable del acúmulo de Ca2+ en las vesículas intracelulares y de la expulsión de Ca2+ a través de la membrana plasmática. Participa en la homeostasis de Ca2+.

Por cada ATP hidrolizado se transportan 2 Ca2+ del citosol al interior del retículo sarcoplasmático o al exterior de la célula. •

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Tipo V: son importantes en el mantenimiento de pH ácidos en orgánulos subcelulares ligados a los procesos de endocitosis/exocitosis. Son importantes también en los procesos de almacenamiento de neurotransmisores en sus gránulos. Tipo F: están localizadas en mitocondrias y cloroplastos.

Otras bombas también asociadas a ATP transportan moléculas e iones de forma que pueden expulsar fármacos de su lugar de acción (Gp P-170, MDR, etc.). Los transportadores en sus modalidades de uniporter, simporter y antiporter mueven una o varias moléculas a favor o en contra de gradiente electroquímico sin aporte de energía en forma de ATP hidrolizado. Son importantes como posibles dianas en la acción farmacológica los transportadores de la nefrona (lo que da lugar a la existencia de algunos fármacos diuréticos) o los existentes en las neuronas (por ejemplo, inhibidores de la recaptación de serotonina como la fluoxetina o inhibidores en la recaptación de dopamina y noradrenalina como la cocaína). Transporte activo secundario: muy grandes y sin poros. SERT , NERT, DAT. Recaptación de neurotransmisores.

PROTEÍNAS ESTRUCTURALES Los componentes del citoesqueleto pueden ser también blanco en la acción farmacológica de algunas sustancias. Debido a la participación del citoesqueleto en los procesos de división celular, algunos anticancerosos actúan por bloqueo del citoesqueleto. Ejemplos: • •

Taxol. Estabiliza la polimerización. Vincristina y vinblastina. Impiden el ensamblaje de las moléculas de tubulina.

El citoesqueleto consta de filamentos de activa, filamentos intermedios y microtúbulos. Estos últimos se forman por polimerización de la tubulina y participan en el movimiento, la división celular y el transporte de vesículas citoplasmáticas.

ENZIMAS La actuación sobre las enzimas que transforman los productos endógenos abre grandes posibilidades terapéuticas. Normalmente es la inhibición encimática lo que se produce, con lo cual se acumula el precursor (sustrato) y disminuye el producto. De ello se derivan las correspondientes consecuencias biológicas. La inhibición se puede dar por mecanismos diferentes puede causarse inhibición reversible o irreversible y la inhibición puede ser competitiva y no competitiva.

RECEPTORES CELULARES Los receptores celulares son moléculas proteicas implicadas en la comunicación celular con base química. Son los encargados de recibir el mensaje y de facilitar su ejecución al transmitirlo a la maquinaria efectora de la célula a la que está destinado (a través de un sistema de transducción). Para un organismo pluricelular no sólo es fundamental un centro coordinador de todas las funciones (como puede ser el sistema nervioso), sino que también es vital que las distintas zonas anatómicas puedan establecer comunicación entre sí con el fin de armonizar sus tareas. En este sentido, la información transmitida en forma de moléculas específicas a un sistema altamente eficaz y muy extendido en las diferentes especies. Dependiendo de la distancia recorrida por el mensaje (el ligando endógeno) la comunicación puede ser:

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Endocrina: la molécula viaja a través de la sangre hasta el receptor.

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Paracrina: son mediadores celulares y neurotransmisores, aunque estos últimos tienen unos condicionantes propios que pueden hacer que formen un grupo propio (la célula productora y la diana están cerca).

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Autocrina: la molécula actúa sobre la propia célula. Suele ir acompañada de la comunicación paracrina.

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Yuxtacrina: contacto celular entre receptor y molécula unida a la membrana de células adyacentes.

Dependiendo de la naturaleza del mensaje:

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Mensaje hidrofílico: se traslada desde el origen hasta la diana por sí mismo, pero antes tiene que atravesar la membrana celular, donde hay un receptor que lo reconoce y mediante la transducción de señales, entra en la célula.

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Mensaje lipofílico: debe ser trasladado unido a un transportador (proteína); una vez que alcanza la célula diana el ligando se separa de su transportador y atraviesa la membrana celular interaccionando con receptores intracelulares, tras lo cual e complejo receptor-ligando se dirige al núcleo y actúa sobre el DNA modificando la transcripción génica....