Transaminacion - Resumen de los libros de Harper, Baynes y Pacheco de Bioquimica Medica PDF

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Resumen de los libros de Harper, Baynes y Pacheco de Bioquimica Medica...

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TRANSAMINACION, DESAMINACION Y CICLO DE LA UREA: Degradacion de los aminoácidos: Aminoacidos destinados al metabolismo debe desaminarse para proporcionar esqueleto carbonado. 3 mecanismos para eliminación del grupo amino: Transaminacion: Transferencia del grupos amino a un grupo aceptos cetoacido apropiado, dada por aminotransferasas o transaminasas, de los grupos alfa amino se transfieren de un alfa a.a. a un alfa cetoacido. Hay una variedad de aminotransferasas, están en citoplasma y mitocondiras, tienen dos tipos de especificidad: 1) el tipo de alfa aminoácido que dona el gripo alfa amino 2) cetoacido que acepta el grupo amino. La mayoría usa glutamato como donador del grupo amino, por que se produce glutamato cuando el alfa cetoglutarado (intermediario del ciclo del ac cítrico) acepta grupo aminos, estas 2 moleculas, tienne función en metabolismo de aa y metabolismo en general. Par oxalacetato/aspartato participa en eliminación del nitrógeno en ciclo de la urea, función del par piruvato7alanina, es en el ciclo de alanina. El cetoglutarao y oxalacetato son intermediarios del ciclo del acido cítrico, transaminacion representan mecanismo para satisfacer necesidades energéticas de las células, en ciclo glucosa-alanina reacciones de transaminacion se usan para reciclar piruvato entre musculo e hígado. Aminotransferasas utilizan fosfato de piridoxal, cofactor derivado de Vit B (piridoxina) como componente fundamental de su mecanismo catalítico, piridoxamina es intermediario en reacción. Atomos de nitrógeno a urea por dos fuentes, glutamato y aspartato. Transferencia de grupo amino puede parecer proceso improductivo e inútil en si mismo, pero cuando se considera naturaleza de cetoacidos aceptores que son cetoglutarato y oxalacetato, y de sus productos glutamato y aspartatos, queda la lógica de este metabolismo, 2 atomos de nitrógeno en urea derivan solo de estos dos aa, enlazando el catabolismo de aa y metabolismo energético, amoniaco que procede del glutamato por glutamato deshidrogenasa (GDH), entra en ciclo de la urea como carbamil fosfato, ac aspártico aporta segundo nitrógeno de la urea, en este proceso se genera fumarato que puede ser reclicado a oxaloacetato mediante ciclo de ATC, este oxaloacetato puede aceptar otro grupo amino y reentrar a ciclo de la urea, o utilizarse el fumarato para metab energético o para gluconeogénesis. Canalizacion de grupos NH2, de aa al GLU y ASP, proporciona nitrógeno para síntesis de la urea, para el ciclo de la urea. Papel de glutamina: Amoniaco se destoxifica por incorporación a glutamina y a la larga a la urea: GLU sirve para precurso de GLN, proceso que consume molecula de amoniaco, esto es importante por que GLN y ALA, es transportador de grupos aminos, entre varios tejidos y el hígado, presente en sangre a concentraciónes mayores a otros AA. 3 formas del mismo esqueleto carbonado cetoglutarato, glutamato y glutamina, se convierten en otras por amino transferasas: glutamina sintetasa, glutaminasas y GDH, esta GLN sirve como tampón para utilización del amoniaco y portadora del grupo amino. Ya que amoniaco es toxico debe estar en equilibrio entre producción y utilización. Reaccion de GDH es reversible, en condiciones normales si se necesitan grupos aminos para la biosíntesis de aminoácidos y otros procesos biosinteticos. CICLO DE LA UREA: Via hepática para dsehacerse del exceso de nitrógeno: Urea, es el producto principal de excreción del nitrógeno, este fue el primer ciclo definido, su descripción precedio a la del ciclo de los ATC. Inicio de este ciclo se considera la síntesis de carbamoil fosfato a partir de ion amonio, derivado del glutamato por la

GDH y bicarbonato en mitocondrias hepáticas. Esta reacción es catalizada por carbamoil fosfato sintetasa I (CPS I), se encuentra en matriz mitocondrial. Isoenzima mitocondrial, CPS I es inusual por hecho de que requiere N-acetilglutamato como cofactor, es una de las 2 carbamoil fosfato sintetasas desempeñan funciones en metabolismo, la segunda CPS II, se encuentra en citosol, no requiere N acetilglutamato e interviene en biosíntesis de pirimidinas. Ornitina transcarbamoilasa cataliza condensación de carbamoil fosfato en aa ornitina para formar citrulica. Citrulina se condensa con aspartato y forma argininosuccinato, este paso catalizado por argininosuccinato sintetasa y requiere ATP, reacion de ATP a AMP, pirofosfato inorgánico (PPi) formaicion de arginosuccinato incorpora al compkejo el segundo atomo de nitrógeno, este es escindido por arginosuccinasa en arginina y fumarato estos pueden reingresar en ciclo de la urea, mientras urea va a sangre, es transportada por el riñon y excretada en orina.

Ciclo de la urea dispone casi 90% del nitrógeno excedente, Urea se forma del amoniaco, CO2 y aspartato, ecuación global de la síntesis de urea: CO2+NH4+Aspartato+3 ATP+2 H2O →Urea+Fumarato+2 ADP+2 Pi +AMP+PPi+5 H Sintesis de urea es en hepatocitos, comienza con formación de fosfato de carbamoil en matriz mitocondrial, sustratos de esta reacción catalizada por fosfato sintetasa de carbamoil (CPSI) son NH4 y HCO3. Como en síntesis de fosfato de carbamoil se requieren 2 moleculas de ATP, esta es irreversible. Una para activar HCO3 y otra para fosforilar el carbamato. El fosfato de carbamoil reacción con ornitna para formar citrulina. Esta sintetiza en una reacción de sustitución del acilo nucleofila, el cual el grupo amino de la ornitina es el nuceofilo y el fosfato es el grupo saliente. Esta reacción cataliza la transcarbamoilasa de ornitina, se completa por que se libera fosfato del carbamoil. Una vez formada, citrulina se transporta al citoplasma, reacciona con arpartato para formar argininosuccinato (NH2 del aspartato, que se forma del oxalacetato por transaminacion en hígado, proporciona el segundo nitrógeno para la urea) En esta reacción que es catalizada por argininosuccinato sintasa, citrulina se activa al reaccionar con ATP para formar un intermediario arginina-AMP y pirofosfato. Nitrogeno del amino de aspartato actua como nucleofilo, desplaza AMP para formar argininosuccinato.

Reaccion de sustitución del acilo se impulsa por división del pirofosfato por acción de pirofosfatasa, después liasa de arginosuccinato divide argininosuccinato en arginina (precursor de la urea) y fumarato Un residuo de histadina, dentro del sitio activo de enzima actuando como base, extrae proton del sustrato para formar carbanion, este expulsa al nitrógeno forma enlace C=C, nitrógeno acepta proton de un donador de protones (HA) (histidina protonada) Reaccion final del ciclo, arginasa cataliza hidrolisis de arginina para formar ornitina y urea. Una vez formada urea, se difunde a los hepatocitos al torrente sanguíneo, riñon elimina orina, ornitina vuelve a mitocondrias para condersarse con fosfato carboil e iniciar ciclo, arginasa solo en hígado, la urea se produce en este órgano. Tras transporte de vuelta a matriz mitocondrial, el fumarato se hidrata para formar malato, un componente del ciclo del ac cítrico se utiliza para generar energía o convertirse en glucosa o aspartato.

Ciclo de la urea se distribuye entre la matriz mitocondrial y el citoplasma 2 primeros pasas del ciclo de la urea son en mitocondria, después van al citoplasma por transporte pasivo. Este ciclo se completa en citoplasma con liberación de urea a partir de arginina y regeneración de ornitina. Ornitina se transporta de nuevo a membrana mitocondrial para continuar el ciclo. Carbonos procedentes del fumarato, liberados en el paso catalizado por argininosuccinasa, también puede reingresar a mitcondira y reciclados por enzimas del ciclo de ATC, hasta oxaloacetato y a Aspartato, compeltando segunda parte del ciclo. Sintesis de urea tiene lugar en el hígado, probable que el papel de arginasa en otros tejidos se relaciones de forma mas estrecha con requerimientos de ornitina para síntesis de poliaminas que con la producción de urea. Control del ciclo de la urea Urea es molecula toxica, síntesis se controla estrictamente, por reguladores a largo y corto plazo. Concentraciones de cinco enzimas del ciclo se altaran por variaciones del consumo de proteínas en alimentos, varios días después de un cambio de alimento, incrementa concentraciones enzimáticas al doble o triple. Muchas hormonas participan en modificaciones de velocidades de síntesis de enzimas. Glucagon y glucocorticoides activan transcripción de las enzimas del ciclo de la urea, mientras insulina reprime. Enzimas del ciclo de la urea están controladas a corto paso por concentraciones de sustratos, ejem síntesis de urea se induce con dieta alta en proteínas y ayuno, fosfato sintetasa de carbamoil I es activada de forma alosterica por acetilglutamato, esta ultima es indicador de concentración de glutamato, una fuente de NH4. El acetilglutamato (NAG) se produce por glutamato y de acetilCoA, en reacción catalizada por acetilglutamato sintasa, se activa alostericamente por arginina, activación de CPSO por NAG. La conducción del sustrato intensifica eficencia del ciclo de la urea, se observa que todos metabolitos del ciclo urea, solo la urea, el producto de al via, se mezcla sin restricciones con otros metabolitos del citoplasma. N-acetilglutamato, una arginina indirecta es regulador alosterico para el ciclo de la urea. Ciclo de la urea regulado por la concentración de N-acetilglutamato, activador alosterico esencial de la CPS I. Arginina es un activador alosterico de la N-acetilglutamato sintasa, que es una fuente de ornitina para ciclo de la urea, concentraciones de enzimas también aumenta o disminuyen en respuesta a dieta con mucha o poca proteína. Ademas, en acidosis, síntesis y excreción de urea también disminuye y aumenta excreción de NH4, como mecanismo para excretar protones en la orina. Debe destacarse que en ayuno se descomponen a aa libres para gluconeogénesis. Incremento en degradación proteica durante ayuno ocasiona aumento en la síntesis y excreción de urea, mecanismo para deshacerse del nitrógeno liberado. Defectos de enzimas tiene consecuencias graves, niños nacen con defectos en alguna de las primeras cuatro enzimas de esta via, volviéndose letárgicos, disminuye TC, y pueden tener dificultades respiratorias. Concentraciones de amoniaco aumentan rápido y aparece edema cerebral, síntomas son mas graves cuando están afectados los pimeros pasos del ciclo. Sintomas son mas graves cuando están afectados los primeros pasos del ciclo, un defecto en cualquier enzima, es un problema serio para causar hiperamoniemia y conducir edema del SNC, coma y muerte. Defecto mas común es en ornitina transcarbamoilasa y muestra patrón hereditaro ligado al cromosoma X. Resto de defectos conocidos son autosómicos recesivos. Deficiencia de arginasa, la ultima enzima del ciclo, da lugar a síntomas menos graves, pero se caracteriza por el aumento de concentraciones de arginina en sangre y al menos aumento moderado de amoniaco. Elevados niveles en sangre debe hacer hemodiálisis. Seguida de administración de benzoato sódico y fenilactato. Se conjugan con glicina y glutamina, formando complejos hidrosolubles, atrapando amoniaco no toxica que puede excretarse en orina.

Metabolismo del esqueleto carbonado de los AA Metabolismo de aa establece conexiones con el metabolismo de COH y de lípidos, cuando se examina metabolismo de esqueletos de los 20 aa mas comunes, hay interconexión con COH y lípidos, los carbonos pueden convertirse en intermediarios de la via glucolitica, del ciclo de los ATC o del metabolismo lipídico, primera paso es transferecia de un grupo amino por transamiacion a cetoglutarato u oxalacetato, suministrando glutamato y aspartato, fuentes de atomos de nitrógeno del ciclo de la urea Unica excepción es lisina que no tiene transaminacion, regla general es perdida de grupo amino, seguida del metabolismo en via central, o una o mas converciones en una de las vías centrales. Ejemplos que siguen primer esquema son ALA, GLU, ASP, que dan piruvato, cetoglutarao y oxaloacetato. AA de cadena ramificada, LEU, VAL, ISO y aromáticos, TYR, TRP y PHE tienen ultimo esquema mas complejo. Los aa pueden ser glucogénicos o cetogenicos. Según carbonos de un aa entran en metabolismo, puede ser glucogénico o cetogenico, posecion de capacidad de aumentar glucosa o cuerpos cetónicos. AA que introducen carbonos en ciclo de ATC a altura de cetoglutarato, succinil CoA, fumarato o el oxaloacetato y los que produen piruvato pueden ocasionar todos ellos, un aumento en síntesis neta de glucosa por gluconeogénesis y son glucogénicos. AA que proporcionan a altura de acetil-CoA o acetoacetil-CoA se consideran cetogenicos. A causa del ciclo de ATC no puede haber flujo neto de carbonos entre acetato o equivalentes desde los aa cetogenicos a glucosa por gluconeogénesis. Hay algunos que poseen estructuras mas complejas y generan aa de ambos tipos. AA glucogénicos: Alanina, arginina, asparagina, ac aspártico, cisteína, cistina, glutamina, ac glutámico, glicina, histidina, metionina, prolina, serina, valina. Cetogenicos: Leucina, lisina Glucogenicos y cetogenicos: Isoleucina, fenilalanina, treonina, triptófano y tirosina.

Los 20 aa son metabolizados por vías complejas a productos intermediarios en metabolismo de los COH y lípidos: ALA, ASP y GLU son gluconeogenicos, ya sea por transaminacion o desaminacion oxidativa, alfa-cetoacido resultante es precursor del oxalacetato por vías metabólicas centrales. Oxalacetato puede convertirse en fosfoenolpiruvato y posteriormente en glucosa por gluconeogénesis, otros aa glucogénicos alcanzan el ciclo de los ATC o intermediarios a través de diferentes pasos tras eliminación de grupos amino. LEU es un aa cetogenico su catabolismo es transaminacion para producir 2-cetoisocarproato este requiere descarboxilacion oxidativa por complejo deshidrogenasa para hacer isovaleril-CoA, posterior conduce a formación de 3hidroxil-3metilglutaril-CoA, es precursor de acetil-CoA como de cuerpos cetónicos. Propionil CoA derivado de aa como del metabolismo de ac grasos de cadena impar, acaba conviertiendose en succinil CoA.

TRP ejemplo de aa que genera glucogénicos como cetogenicos, después de división de anillo heterocíclico y compleja serie de reacciones, nucleo de estructura del aa se libera como ALA mientras que el resto de carbonos en glutaril-CoA. Evolucion ha dejado a nuestra especie sin capacidad de sintetizar mitad de aa requeridos para sinteis de proteínas y otras biomoléculas: Seres humanos usan 20 aa para construir péptidos y proteínas esenciales para fxs de sus células, biosíntesis de aa implica síntesis de esqueletos carbonados de cetoacidos, seguida de adicion de gupo amino por transaminacion. Seres humanos son capaces de llevar biosíntesis de esqueletos carbonados de solo la mitad aprox de estos a-cetoacidos. AA que no podemos sintetizar se denominan aa esenciales y deben estar en la dieta. Casi todos los aa pueden clasificarse como E y NE, unos requieren calificación adicional. Ejem CIS es un no esencial por que se deriva del no esencial SER, azufre debe proceder del aa esencial o requerido MET, igualmente TYR no es necesario, pues se deriva de un esencial PHE, esta relación se considera en enfermedad FENILCETONURIA

. Precursores de numerosos compuestos esenciales Ademas su papel como unidades estructurales para péptidos y proteínas, aa son precursores esenciales de serie de neutrotransmisores, hormonas, mediadores de inflamación y moléculas transportadores y efectoras. HIS, puede ser ejemplo, sirve precursora de Histamina, asi como GLU, GLY y ASP que actúan como neurotransmisores, otros ejemplos es el GABA, procede del GLU asi como TYR, deriva de PHE. TYR por lo tanto es precursor de DOPA, dopamina, adrenalina, hormonas tiroideas, triyodotironina y tiroxina y melanina. ENFERMEDADES HEREDITARIAS DEL METABOLISMO Enfermedades metabólicas heredadas son conocidas como errores innatos en el metabolismo.

FENILCETONURIA: Deficiencia de fenilalanina hidroxilasa, hidroxilacion de PHE es paso para degradación normal del esqueleto carbonado de este aa y en la síntesis de TYR, cuando no se trata este defecto da lugar a excreción urinaria excesiva de fenilpiruvato y felilactato y produce retraso mental profundo. Ademas tienden a mostar pigementacion cutánea muy clara, marcha, bipedestacio y sedentacion no habituales y elevada frecuencia de epilepsia. 1 de cada 30 mil nacidos vivos. Dieta baja en PHE. Deteccion precox y siguiendo dieta restringida en PHE, pero complementada con TYR se evita mayor parte del retraso mental. Madres homocigotas para este defecto tienen probabilidada elevada de tener niños con defectos congénitos y retraso mental, a menos que su concentración de PHE pueda controlarse con dieta. Feto en desarrollo es sensible a efecto toxicos de concentración elevadas de PHE y fenilcetonas. No todas las hiperfenialaninemias son consecuencia de un defecto en PHE hidrozxilasa. Alcaptonuria (enf de orina oscura) Segundó defecto hereditario en via fenilalanina-tirosina implica deficiencia de enzima que cataliza oxidación del ácido homogentisico, intermediario en el catabolismo de la TYR y PHE, en esta enfermedad que se presenta en 1 de cada a millón de RN se acumula ac homogentisico que es excretado en orina. Este compuesto se oxida a alcaptona en presencia o al ser tratado con álcalis lo que ocasiona oscurecimiento de orina. Individuos con esto presetan deposito de pigmento oscuto (color ocre) en tejido cartilaginoso, con lesión tisular posterior que produce artritis grave. Sintomas se inician en tercera a cuarta década de la vida. Esta es benigna, hay pocos recursos de tratamiento. ORINA DE JARABAE DE ARCE: Metabolismo normal de AA ramificados, LEU, ISO y VAL implica perdida de grupo amino seguida de descarboxilacion oxidatica de cetoacido resultante, este paso es por descarboxilasa de cetoacido de cadena ramificada, complejo multienzimatico asociado conmembrana interna de mitocondria. 1 de cada 300 mil un defecto en esta enzima da lugar en acumulación de cetoacidos en sangre y después a cetoaciduria de cadena ramificada, se trata de afeccion que puede causar retraso físico y mental con olor a jarabe de arce en orina, tx con dieta baja en proteínas, aunque no en todos los casos, en algunos un suplemento con dosis altas de pirofosfato de tiamina, cofactor de este complejo...