Zusammenfassung Stoffi II - 8 Folsäure PDF

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Zusammenfassung Stoffi II - 8 Folsäure...

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Zusammenfassung Stoffwechselphysiologie II – Wisker Vitamine 8 – Folsäure – Folat Allgemein • Coenzym für Übertragung von Ein-Kohlenstoff-Einheiten • Folate („Folacin“) → Oberbe-griffe für Verbindungen mit der biologischen Wirkung von Folsäure Chemischer Aufbau • Folate unterscheiden sich in • Zahl der Glutamatreste1 • Oxidationsstufe des Pteroylrestes • Art der gebundenen Ein-KohlenstoffEinheiten2 • Glutamat („Rest“)→ N-ständig Folsäure – Unterschiede in Anzahl der Glutamatreste • Substituierter Pteridinring + p-Aminobenzoesäure • + 1 Glutamatrest → Pteroylmonoglutamat (PteGlu) = Folsäure • + mehrere (2 – 10) Glutamatreste → Petroylpolyglutamat (PteGlun) = Folate Folsäure – Unterschiede in Oxidationsstufen • Folsäure • Dihydrofolat3 • Tetrahydrofolat Bildung von Tetrahydrofolat aus Folat • Tetrahydrofalt → im Intermediärstoffwechsel wirksame Form (meist als Polyglutamate)

1 Glutaminsäuren über Amidbindung anhängen 2 Die es überträgt 3 Können als Monoglutamate oder als Polyglutamate vorliegen

1

Nomenklatur • Folsäure (Pteroylmonoglutamat) → PteGlu • Tetrahydrofolsäure (Tetrahydropteroylmonoglutamat) → THF, FH4, H4PteGlu • Tetryhydrofolsäurepolyglutamat → H4PteGlun, THFGlun, FH4Glun Tetrahydrofelat (THF) • reaktive Übertragungssubstanzen für Ein-Kohlenstoff-Einheiten

Folate – Unterschiede in Ar der THF-gebundenen Ein-Kohlenstoff-Einheiten • N5-Methyl-THF → an N5 ist Methylgruppe • als einziges irreversibel • N5-Formyl-THF → an N5 ist Formaldehyd • N10-Formyl-THF → an N10 ist Formaldehyd • N5,10-Methenyl-THF → oxidiertes N5,N10Methylen-THF → Doppelbindung

Nahrungsfolate • Folsäure (PteGlu) → synthetisches Produkt (pharmazeutische Präparate) • Nahrungsfolat → 60 – 80% als Pteroylglutamate • meist Folsäurederivate • Dihydrofolate • Tetrahydrofolate • mit Ein-Kohlenstoff-Einheiten substituierte TH4

2

•

extrem empfindlich gegen Hitze, Licht, Waschen Lebensmittel

Gesamtfolat [μg/100g]

Lebensmittel

Gesamtfolat [μg/100g]

Broccoli

111

Leber (Schwein)

136

Porree

103

Schnitzel (Schwein)

3

Spinat

145

Hering

5

Kopfsalat

75

Hühnerei

67

Tomaten

50

Kuhmilch

6

Apfel

12

Gouda

21

Orangen

42

Weizenkorn

87

Weizenmehl Typ 405

10

•

1 μg Folat-Äquivalent = 1 μg Nahrungsfolat = 0,5 μg synthetische Folsäure

Folsäure – Absorption • Absorption nur als Monoglutamate4 • Polyglutamtate → im Darm enzymatisch in die Monoglutamat-Form überführt • Differenzierung • Niedrige Dosis (aktiv) → Aufnahme in Enterozyten über Carrier-vermittelten, Na +- & H+-abhängigen Mechanismus • Hohe Dosen (passiv, über > 4mg) → passive Diffusion • Bioverfügbarkeit im Schnitt für Gesamtfolat 50 – 70% • Folate aus tierischen Produkten besser verfügbar als pflanzlichen Absorption von synthetisierter Folsäure in Epithelzellen • Hohe Dosen an Folsäure → Überschreitung der metabolischen Kapazität der Folsäurereductasen • unveränderte Folsäure ins Pfortaderblut → Transport an Albumin gebunden zur Leber

Folate – Transport • In der Leber u.a. Umwandlung in Polyglutamat-Formen • bilden „Speicherform“ der Folate (→ Stoffwechselfalle) • „Leberspeicher“ liefert Folate für die übrigen Organe • Leberspeicher → 3 – 16 mg • Empfohlene Zufuhr → 0,3 mg/Tag (= 300μg) • Körperbestand → 15 – 30 mg • für Mobilisierung & Transport der Folate Polyglutamate zu Monoglutamaten hydrolysiert • Hauptsächliche Transportform → 5-Methyl-THF-Monoglutamat 4 Polyglutamate nicht membrangängig

3

Folate – Aufnahme in Gewebszellen • Aufnahme wahrscheinlich über Carrier • nach Aufnahme in der Zelle → 5-Methyl-THF-Monoglutamat wird demethyliert zu THFMonoglutamat • Enzym Methioninsynthase5 • dann erneute Polyglutamylierung6 → Folat bleibt in der Zelle • aber normale Körperzellen haben kaum Speichermöglichkeit für Folat → Speichern nur so viel wie nötig Biochemische Funktion der Folate • Coenzym bei Übertragung von Ein-Kohlenstoff-Einheiten für Synthesen • Im Prinzip Beteiligung an 2 Reaktionswegen • Biosynthese von Nucleotiden7 • Methylierungsreaktionen • Folate sind Ein-Kohlenstoff-Akzeptoren & -Donatoren • Wichtigste Ein-Kohlenstoff-Liefernanten für Folate8 • Serin • Histidin Tetrahydrofolsäure als Coenzym bei der Übertragung von 1-Kohlenstoffresten

• • •

5 6 7 8

4

Reaktion von THF zu N5,N10-Methylen-THF reversibel N5-Methyl-THF → Transportform N5-Methyl-THF zu Homocystein und weiter zu Methionin → CH3 auf Homocystein übertragen • Übertragene Methylgruppe wichtig für alle Methylierungsreaktionen im Stoffwechsel

Methionin → essentielle Aminosäure, kann regeneriert werden Erhöhte Affinität zu Substrate Purine, Desoxythymidin (TMP) Haben per se keine Ein-Kohlenstoff-Einheiten → müssen diese erst aufnehmen

5

• •

N5,N10-Methylen-THF zu N5,N10-Methylen-THF → Hydrolysierung an Doppelbindung N5,N10-Methylen-THF zu N5-Formimino-THF → Durch Desaminierung NH am N5 abgespalten

•

THF → Anion der Ameisensäure

Biochemische Funktion – Coenzym bei der Übertragung von Ein-Kohlenstoffresen für Synthesen

Reaktion von Folaten

• • •

•

THF → Dreh- & Angelpunkt DHF – Dehydrofolat Methionin durch Adenin aktiviert Homocystein zu Cystathionin → Biosynthese von Cystein9

Thymidylat-Synthese • Thymin → einzige Base, die nahezu ausschließlich in DNA vorkommt • Biosynthese → geschwindigkeitsbestimmender Schritt der DNA-Synthese • Thyminmangel führt zum Zelltod durch Apotose • Grafik • Desoxyuridinmonophosphat & N5,N10-Methylen-THF → Ausgangspunkte • Desoxathymidinmonophoshphat & Dihydrofolat-Redutase → 1. Syntheseprodukte • Dihydrofolat-Reductase zu THF → DHF über THF zu N5,N10-Methylen-THF

9 Von anderen Vitaminen abhängig

6

Folsäureantagonsiten • NH2 anstatt OH beim Antagonisten • Hemmen die Dihydrofolat-Reduktase kompetitiv • Folge → Veramung der Zelle mit THF • Synthese von Thymin vermindert • eingeschränkte DNA-Synthese • vermindert Tumorwachstum • Problem • fehlende Spezifität für Tumorgewebe → normale & Tumorzellen werden geschädigt • sekundär Folatmangel

Herkunft der C- und N-Atome der Purine

7

Reaktionen von Folaten

Aktivierung von Methionin

Methionin-abhängige Methylierungen • Überträger der CH3-Gruppen → S-Adenosylmethionin (SAM) • z.B. Methylgruppenakzeptor

Methyliertes Produkt

Phosphatidylethanolamin

Phospatidylcholin

Guanidinoacetat

Kreatin

Noradrenalin

Adrenalin

Protein

Myelin10

DNA

Methylierte DNA

RNA

Methylierte RNA

10 Elektrische Isolierung der Axone

8

9

•

Biosynthese von Phosphatidylcholin • 3-Schrittige Methylierung • Grafik • rot → Cholin • blau → Phosphorsäure mit Glycerin • SAH → S-Adenosyl-Homocystein • SAM → S-Adenosyl-Methionin

•

Biosynthese von Kreatin • Kreatinphosphat → benötigt zur Regeneration von ATP („Energiereserve“) • Grafik 1 • Kreatinkinase mitochondria → im Mitochondrium, Regeneration des Kreatinphosphats • Kreatinkinase cytosolisch → im Muskel, Kreationphosphat zu Kreatin unter PiAbspaltung (ADP → ATP (Energie))

Folatmangel • weltweit eine der häufigsten Hypovitaminosen • relativer Mangel • Ursachen • falsche Lebensmittelauswahl • hohe Verabeitungsverluste • Medikamente → Folsäureantagonisten • Alkoholismus • wegen Körpervorräten11 Mangelsymptome nach ca. 100 Tagen • primärer Mangel • v.a. sich schnell teilende Zelle → verminderte oder fehlende Thymidylat-Synthese vermindert DNA-Synthese • Mensch • Beeinträchtigung der Erythropoese → makrozytäre Anämie12 • Leukopenie13 & Thrombopenie14 • Malabsorption → Schleimhautschädigung15 • besonders während Schwangerschaft problematisch • Tiere • Anämie • Durchfälle → Folge der Malabsorption • fettige Leberdegeneration → gestörte Methylierungsreaktion • sekundärer Mangel • verminderte oder fehlende Thymidylat-Synthese → verminderte DNA-Synthese • Zusammenhang mit Vit B12-Mangel • fehlende Remethylierung von Homocystein zu Methionin → fehlende Regeneration von THF („Methylfolat-Falle“)

11 v.a. in Leber 12 v.a. Knochenmark & Erythrozyten → Zellen beginnen Zellteilung und „legen alles 2x an“, allerdings fehlt DNA-Kopie um Prozess zu beenden 13 Zu wenig Leukozyten 14 Zu wenig Thrombozyten 15 Nicht genug neue Zellen gebildet (Schleimhautzellen haben Halbwärtszeit von ca. 3 Tagen)

10...