1.1 Famarcocinética II ciclo 2022 apuntes PDF

Preview

Summary

INTRODUCCIÓNEn el libro de “Farmacología de Velázquez” hay 2 definiciones muy cortas, pero importantes: Farmacocinética : Lo que el cuerpo le hace al fármaco. Farmacodinamia : Lo que el fármaco le hace al cuerpo Acá hacemos un hincapié y nos preguntamos si a un paciente le recetamos un Alprazolam , ...

Description

INTRODUCCIÓN CANALES IÓNICOS En el libro de “Farmacología de Velázquez” hay 2 definiciones muy cortas, pero importantes: -

Farmacocinética: Lo que el cuerpo le hace al fármaco. Farmacodinamia: Lo que el fármaco le hace al cuerpo

Cuando abren los canales iónicos como lugar donde actúan los fármacos, es bueno clasificarlos: •

•

•

ACTIVADOS POR VOLTAJE: Es un estímulo eléctrico y cambia el potencial de membrana: K+, Ca2+, Na+ ACTIVADOS POR LIGANDO: es que puede ser endógena o exógena (EPI, GABBA, receptores de serotonina, receptores de glutamato inotrópicos. ACTIVADOS POR OTROS CANALES IÓNICOS: , activados por tracción (son mecanosensibles)

CANALES DE SODIO (NA+) Acá hacemos un hincapié y nos preguntamos si a un paciente le recetamos un , este: ¿Qué le ocasiona al cuerpo del paciente?: Pues le a eso se refiere la farmacodinamia DEFINICIÓN DE FARMACODINAMIA Es el estudio de los EFECTOS BIOQUÍMICOS, CELULARES Y FISIOLÓGICOS de los fármacos y sus MECANISMOS DE ACCIÓN

En la , en forma de potencial de acción o espiga. La densidad varía según el tipo de célula y su ubicación

CANALES DE CALCIO (CA++) Son activados por cambios potenciales. Su actividad es regulada o (s) por varios mediadores Están presentes en:

LUGAR DE ACCIÓN DE LOS FÁRMACOS ESTRUCTURAS QUE ACTÚAN COMO DIANA DE LA ACCIÓN FARMACOLÓGICA Las farmacológica:

de la acción

-

CANALES DE POTASIO (K+) Estos canales varían según: -

Pueden ser: 1.

-

2. 4.

como la

Músculo cardiaco Músculo liso Células endocrinas Células nerviosas Células gliales

Cinética Dependencia de voltaje Conducta Modificado por diversas sustancias

LOCALIZACIÓN DEL RECEPTOR

CANALES DE CLORO (CL-) -

(complejos GABAérgicos) (el lugar actúan estos anestésicos generales)

donde

-

El receptor puede estar en la o en el

RECEPTORES IONOTRÓPICOS: ACOPLADOS A CANALES IÓNICOS -

-

FÁRMACOS QUE ACTÚAN SOBRE CANALES IÓNICOS TIPO DE CANAL

SODIO

• • • •

POTASIO

• • • • • • • • •

CALCIO

-

-

-

FÁRMACO Anestésicos locales ( ) Antiarrítmicos (quinidina) Antiepilépticos ) Toxinas ( ) Insecticidas (Piretrinas y DDT) Diuréticos ( ) Aminopiridinas s (sulfonilureas) Toxinas ( ) Dihidropiridinas ( ) V Aminoglucósidos ( ) Cationes divalentes (Mg, CD)

-

•

•

La acción depende de qué tipo de receptor Gabaérgico se activa; puede ser GABA, BZD (benzodiacepinas), Barbitúricos, Anestésicos endovenosos o inhalatorios, etc. Apertura del Canal del Cloro, ingreso del cloro e hiperpolariza la neurona. Y produce Ansiolisis, sedación, hipnosis, anestesia general, etc.

RECEPTOR NICOTÍNICO Ionotrópicos de Glutamato:

En el tipo de canal sodio, los . de canal potasio, los como las sulfonilureas al actuar en este nivel En

el

tipo

En el tipo de canal calcio, los productos como la y pueden

La especificidad es la se La especificidad Ningún fármaco tiene una acción totalmente específica, pueden actuar sobre varias dianas

RECEPTOR FARMACOLÓGICO

-

GABAA. Receptor Nicotínico

GABAA: Regula el Sistema Nervioso Central (SNC)

Los tipos de canales son los siguientes: -

Kainato: AMPA: . La célula se despolariza y se genera el potencial de acción. NMDA:

Ionotrópicos de Acetilcolina:

ESPECIFICIDAD

-

Son estructuras proteicas de la membrana plasmática neuronal que f para determinados iones. Al ser canales iónicos este tipo de receptores

Canales iónicos activados por ligando:

-

-

, en el

-

La acetilcolina se pega al receptor de nicotínico, que permite el paso del sodio (Na+) o calcio (Ca++) Estos receptores están en los ganglios preganglionares (ganglios simpáticos, parasimpáticos) (SNA), placa neuromuscular y la médula adrenal.

RECEPTORES PROTEÍNA G

METABOTRÓPICOS:

ACOPLADOS

A

PROTEÍNA G (PG):

Son macromoléculas presentes en la célula funcionalmente importante, hay variedad de receptores Los fármacos interaccionan químicamente con esta diana, o sea con estos elementos de acuerdo al órgano En la imagen vemos a la acetilcolina acoplada a la proteína G en el receptor muscarínico

TIPOS DE PROTEÍNAS G: 1.

Proteínas G estimuladoras (PGS): • El ligando llega al receptor que está unido a PGS (proteína G estimulante) • El ATP pasa AMPcíclico. • • Se fosforilan otras proteínas, se activan los canales de calcio, y aumentan el calcio intracelular

TIPO DE RECEPTOR

se transforma en trifosfato de inositol que se encarga de liberar calcio del retículo sarcoplasmático 2.

Proteínas G inhibitorias (PGi) • El ligando no activa las subunidades de los receptores. • • • La célula se hiperpolariza. •

En resumen, podemos decir que la acetilcolina actúa en receptores ionotrópicos y metabotrópicos

Receptores acoplados a proteínas G: Síntesis de segundo mensajero químico (Ca2+, AMPc y GMPc) Receptores acoplados a canales iónicos: Apertura o cierre del canal

Tenemos 2 grupos de receptores: -

-

R-β acoplado a PG

Los acoplados a canal (que se llaman inotrópicos, aquí tenemos a los receptores nicotínicos) Los acoplados a proteínas G (aquí tenemos al receptor muscarínico)

Entonces, quiere decir que la acetilcolina actúa a través de receptor nicotínico y a través de receptor muscarínico, en este caso, nicotínico acoplado a canal y el muscarínico acoplado a proteína G.

ENZIMAS En este caso l

:

-

I

-

(efecto de mayor duración) que son análogos del sustrato de la reacción.

Observamos el receptor beta acoplado a proteína G, vemos el receptor, la proteína G, las subunidades y la enzima adenilciclasa. Cuando la epinefrina se une al receptor, esta proteína G va a encargarse de activar a la adenilciclasa va a transformar el ATP en AMP y este AMP va a activar a la proteinkinasa, quien va a tener múltiples funciones

la mediadores celulares;

y

R-α acoplado a PG

También tenemos al receptor alfa acoplado a PG (proteína G) Cuando se produce el estímulo, entonces, se activa esta fosfolipasa C, el PiP2 (difosfato de inositol)

Observamos algunos ejemplos para relacionar, por ejemplo; -

Se tiene a la enzima acetilcolinesterasa y a el fármaco neostigmina u organofosforados; estos

-

-

-

2 productos van a inhibir a esta enzima y van a evitar que la acetilcolina se desdoble en colina y acetato, de esta forma es bueno cuando la neostigmina lo inhibe y el paciente tiene , pero es malo cuando se produce por intoxicación de un organofosforado porque se desencadena una cantidad exagerada de acetilcolina. Otra enzima que vemos es la , que s responsables de lo que tiene que ver con la intestinal, renal, cardiaco; y cuando usamos , a esta enzima y ni otros productos. Otro ejemplo es la l, la ECA es una enzima convertidora de angiotensina y el

Tasa de Unión Concentración ❖

Afinidad: Es la r

Activación del receptor Es

❖

la

INTERACCIONES FÁRMACO – DIANA

. Se ve la a ella el l y de esa manera (para el ácido úrico)

MODOS DE INTERACCIÓN DE LIGANDOS CON LA CÉLULA BLANCO

Tipos de fármacos en función del mecanismo de acción: ❖ • •

MODOS DE INTERACCIÓN DE LIGANDOS CON LA CÉLULA BLANCO

❖

Agonista parcial: Actúa sobre un receptor específico actúa como antagonista del agonista completo)

Se dice que Es decir que INTERACCIONES FÁRMACO – RECEPTOR

-

Reversibles Irreversibles

que

AGONISTA • Agonista completo:

AGONISTA

Entonces, tenemos unión mediante enlaces:

: Muestra pero su la de un agonista puro

y

ACTIVIDAD INTRÍNSECA

•

Cuando se habla de interacción fármaco-receptor se tiene que saber si esta unión es mediante un enlace reversible o irreversible.

INTRÍNSECA (α) Agonista Puro: Presenta

además de afinidad por un receptor,

ANTAGONISTA Un f

cuando , pero

, es

La potencia de un fármaco se mide mediante la , que significa dosis necesaria para alcanzar el efecto en el 50%. E máx: efecto máximo

decir

DOSIS

POTENCIA

La dosis es un factor importante en el ámbito de farmacodinamia

Concentración de fármaco necesaria para obtener un efecto determinado (afinidad).

¿Qué dosis le voy a dar a mi paciente? Va a depender quizás de la edad o del estado funcional de sus órganos. ❖

La

que s

❖

Esta cantidad se puede expresar en unidad de volumen (µl, ml, L) o masa (µg, mg, g).

: Dosis que produce la respuesta farmacológica deseada en el 50% de la población. ): Dosis que produce respuestas o efectos tóxicos en el 50% de la población. Dosis Letal 50% (DL50%): Dosis que produce la muerte en el 50% de la población experimental. Esta dosis se determina en animales de laboratorio generalmente en especies de roedores.

En la imagen por ejemplo se ve que se está hablando de una droga A, una droga B y una droga C, cada vez que necesita más dosis para alcanzar el efecto máximo es menos potente, por eso

EFICACIA Describe la intensidad de la respuesta causada por un fármaco (

ÍNDICE TERAPEÚTICO El índice terapéutico o IT CONSTITUYE UNA expresa numéricamente como una

Se la (DL50/DE50)

Cuando nosotros manejamos un paciente siempre pensamos en el fármaco como eficacia y no como potente

Siempre para hacer la comparación, esa es la curva dosis-respuesta, acá se tiene el efecto máxima potencia y esto es eficacia.

Se expresa como una sobre , este término es importante para hablar de seguridad.

Relación entre la dosis del fármaco que produce un efecto tóxico y la que produce un efecto terapéutico ❖ ❖

: 0: .

MÁRGEN TERAPEUTICO Es la , o también tóxica, y l (DOSIS TÓXICA/DOSIS TERAPÉUTICA). En farmacología clínica se emplea como equivalente de Índice. SEGURIDAD Y EFICACIA

EJEMPLO WARFARINA (ESTRECHO)

Un fármaco ES BENEFICIOSO cuando produce el efecto deseado (EFICACIA) con un nivel aceptable de efectos secundarios (SEGURIDAD). EFECTO ADVERSO ❖

❖

Problema médico inesperado que sucede durante el tratamiento con un medicamento u otra terapia. Los efectos adversos son leves, moderados o graves, y es posible que tengan otras causas diferentes al medicamento o la terapia que se administran. También se llama evento adverso.

Pero también hay otra terminología de idiosincrasia, es un efecto que no se espera y que a veces se presenta en los pacientes sin ningún antecedente

La , por eso que hay que tener mucha cautela con la dosificación porque fácilmente nos podemos ir hacia la toxicidad. EJEMPLO PENICILINA (AMPLIO)

La FDA es una agencia reguladora que pertenece a los U.S. DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES. Una de sus RESPONSABILIDADES DE LA FDA es PROTEGER AL PÚBLICO DE MEDICAMENTOS NOCIVOS. En el Perú no existe una empresa parecida a la FDA. No podemos decir genérico, barato, pero eficaz. Normalmente pero si tiene menos no es adecuado y no se debe vender TOLERANCIA (se refiere en el lapso de días a semanas); l MECANISMOS a) Farmacocinética: Inducción enzimática

La entonces, es más versátil para poder manejar al paciente. VENTANA TERAPEÚTICA Cociente entre la (NO TÓXICA) Y LA Se estima que

el Esta tolerancia puede ser mediante mecanismos farmacocinéticos: inducción enzimática, por ejemplo, con fenobarbital, la Warfarina s y

pulmonares, pero que ocurre si al paciente recibe fenobarbital, entonces, no va a tener una seguridad de decir que está protegiéndolo.

INTERACCIONES FARMACO – RECEPTOR

TOLERANCIA b) Farmacodinamia: Modificaciones nivel del receptor o alteraciones de la membrana celular. Ejemplos Morfina, derivados de opioides TAQUIFILAXIS l en períodos cortos de tiempo. (se refieren a minutos o horas) Ejemplos: Algunas aminas administradas en cortos intervalos desarrollan tolerancia aguda o Taquifilaxis (Dobutamina, noradrenalina, habiendo que aumentar la dosis) DESENSIBILIZACIÓN Y TAQUIFILAXIA Describen la c Mecanismos: ❖

❖ ❖ ❖ ❖

Aquí se está introduciendo a los que son agonistas y los que son antagonistas, los agonistas competitivos y los antagonistas competitivos, por ejemplo: se tiene un receptor donde actúa un agonista y un antagonista, ellos compiten por este receptor, y tengo un agonista alostérico y un antagonista, si estoy dando un agonista alostérico se une a este receptor y permite que este tenga más afinidad, al revés, si es un antagonista alostérico se une y evita que tenga efecto.

Clasificación de Agonistas y Antagonistas.

Alteraciones de los Receptores. Cuando las personas inhalan el salbutamol de forma permanente los receptores beta 2 comienzan a desaparecer, entonces, se necesita aumentar la dosis o usar un fármaco adicional. Agotamiento de Mediadores. Aumento del Metabolismo del fármaco. Mecanismos Fisiológicos de Compensación. Expulsión del fármaco de la célula diana. CURVA DOSIS – RESPUESTA

Agonistas se unen al receptor por afinidad y tienen actividad intrínseca, y si se unen al receptor por afinidad y no tienen esta actividad intrínseca se llaman antagonistas. Se ve 2 curvas dosis-respuesta, se ve la curva hipérbola que usa de preferencia lugares de experimentación o a nivel de laboratorio in vitro. Y se ve la curva sigmoidea que se usa con el paciente, pero las 2 tienen que ver con la dosis-respuesta.

Hay totales y parciales, competitivos y no competitivos. DISTINCIÓN ENTRE LA UNIÓN DEL FÁRMACO Y LA ACTIVACIÓN DEL RECEPTOR

Gradual: (Individual) ❖ ❖

o Es la

Cuantal (Poblacional, Respuesta del todo o nada): s (población)

❖ ❖

Es la

❖

Mide la frecuencia con que una dosis produce respuesta

Si el fármaco se une al receptor y genera una respuesta se llama agonista, si el fármaco se une al receptor y no hay respuesta se llama antagonista.

CURVA DOSIS – EFECTO Descripción gráfica de los conceptos de agonista puro, parcial y antagonista

• • •

A: Agonista puro B y C: Agonistas parciales D: Antagonista

El antagonista tiene afinidad, pero no hay respuesta. TIPOS DE FÁRMACOS EN FUNCIÓN DEL MECANISMO DE ACCIÓN ❖ ❖

: y INTRÍNSECA (α). Fármacos antagonistas: Presenta afinidad, pero

AGONISTAS COMPLETOS •

•

Un fármaco se une a un receptor y na r que imita la respuesta al ligando endógeno. Fármaco que se une a un receptor, estabilizándolo en su estado conformacional activo.

En la imagen se ve un agonista puro, pleno, que llega al 100%, se ve un agonista parcial que a las justas llega a 47, 48%, pero cuando estos dos están administrándose en forma simultánea este agonista parcial se transforma en antagonista y esta curva se tiene que desviar a la derecha. AGONISTA INVERSO Inverso es aquel que tiene eficacia, pero no genera una respuesta igual que el agonista normal, sino una respuesta inversa, por ejemplo, si los benzodiacepinas producían sedación, ansiólisis este agonista inverso produce excitación, carcinogénesis y convulsión, a eso se refiere esta definición. •

•

•

•

• AGONISTA PARCIAL •

• • •

Los receptores no unidos suelen ser inactivos y requieren de interacción con un agonista para asumir una conformación activa. Algunos receptores pueden ser activos sin necesidad de que esté presente un agonista. Estabilizan la forma R inactiva. Revierten la actividad constitutiva de los receptores y tienen el EFECTO FARMACOLÓGICO OPUESTO AL DE LOS AGONISTAS receptores

Tiene EFICACIA (ACTIVIDAD INTRÍNSECA) mayor de cero, pero menor que la de un agonista completo. Incluso si todos los receptores están ocupados NO PUEDEN PRODUCIR UNA EMÁX de la misma magnitud que la de un agonista completo. Puede tener AFINIDAD MAYOR, MENOR O EQUIVALENTE a la de un agonista completo. Puede ACTUAR COMO ANTAGONISTA de un agonista completo.

El agonista inverso tiene actividad intrínseca “per se”, pero su efecto biológico es opuesto al del agonista. Los agonistas para el receptor de GABAA provocar un efecto sedante, mientras que los agonistas inversos tienen efectos convulsivos o incluso ansiogénicos.

Los agonistas parciales se unen a su receptor, pero su respuesta está por debajo del 100%, asimismo estos agonistas parciales en presencia de un agonista se pueden transformar en antagonistas. •

•

Un fármaco es agonista parcial cuando POSEE AFINIDAD POR UN RECEPTOR, pero desencadena una RESPUESTA MENOR QUE LA DE UN AGONISTA PURO (MENOR EFICACIA). En presencia de agonista puro se comporta como ANTAGONISTA COMPETITIVO «Ejemplos: β-carbolinas y Benzodiacepinas»

HIPERALGESIA OPIOÍDEA Ejemplo de Agonista Inverso

• • •

Normalmente los opioides producen analgesia, pero llega el momento en que por un mecanismo de sensibilización sistémica produce hiperalgesia, estamos hablando de un efecto contrario, agonista inverso.

REDUCCIÓN: Rongalita-sales mercuriales. PRECIPITACIÓN: Yoduros y tanino alcaloides. INACTIVACIÓN: Glucosa-cianuros formación de cianhidrinas.

con con

ANTAGONISMO FISIOLÓGICO Un antagonista puede actuar en un receptor completamente independiente, iniciando efectos que son funcionalmente opuestos a las del agonista. Un ejemplo clásico es el antagonismo por la epinefrina a la histamina: •

•

Antagonista son los fármacos que disminuyen las acciones de otro fármaco o de un ligando endógeno. Carecen de actividad intrínseca y, por lo tanto, no producen efectos por sí mismo, pero tienen fuerte afinidad TIPOS DE FÁRMACOS ANTAGONISTAS

DATO: La histamina produce broncoconstricción y la epinefrina produce la broncodilatación ANTAGONISMO FARMACOLÓGICO: Puede ser: Farmacocinético: •

ANTAGONISMO •

•

QUIMICO (INCOMPATIBILIDAD QUÍMICA): Se da entre moléculas muy reactivas, las cuales más bien se neutralizan. (aquí se habla específicamente de la heparina con la protamina) FISIOLÓGICO O FUNCIONAL: Se da en substancias que tienen acciones opuestas, pero mecanismos diferentes, se unen a diferente receptor. (puede ser acetilcolina, adrenalina)

ANTAGONISTA QUÍMICO Se da cuando DOS FÁRMACOS INTERACTÚAN ENTRE SI originando un compuesto inactivo o menos tóxico: • • •

QUELANTES: Plomo-EDTA, Arsénico-dimercartol. ABSORCIÓN: Carbón animal o vegetal. NEUTRALIZACIÓN: ácidos- bases.

La histamina se une a los receptores de histamina H1 sobre el músculo liso bronquial, causando la constricción y el estrechamiento del árbol bronquial. La epinefrina o salbutamol es un agonista de los 2- adrenérgicos en el músculo liso bronquial, lo que provoca que los músculos se relajen.

Absorción, Excreción.

Distribución,

Metabolismo,

Farmacodinámico: • • • •

Sitio de Acción: Competitivo o No ...