11 LipogÉnesis - Apuntes 11 PDF

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Bioquímica metabólica

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LIPOGÉNESIS Y SÍNTESIS DE AG La lipogénesis es la síntesis de los ácidos grasos a partir del acetil-CoA obtenido a partir de la glucosa o de aminoácidos. Es una vía inversa a la beta oxidación con enzimas y localización diferentes. La lipogénesis tiene lugar en el citosol. Solo se lleva a cabo en el tejido adiposo y en el hígado donde también se acumulan estos. Desde estos dos órganos se secretan los ácidos grasos que se emplearán como fuente de energía por el resto de los tejidos. 1º fase: síntesis del palmitato a partir del acetil-CoA. Se da en el citoplasma y es la fase principal de la lipogénesis. 2º fase: elongación del ácido graso (se añaden más unidades de carbono). Se da en el REL y la mitocondria. No es lipogénesis propiamente dicha, puesto que eso solo se añade al paso anterior. 3º fase: desaturación por la cual se añaden dobles enlaces si fueran necesarios.

1. BIOSÍNTESIS DEL PALMITATO Requerimientos: • • •

Acetil-CoA: es el sustrato principal, fuente de los C. NADPH: es el agente reductor (obtenido de la vía de las pentosas-P o de la enzima málica). ATP: para la activación del Acetil-CoA.

Etapas: TRANSPORTE DEL ACETIL-COA DESDE LA MITOCONDRIA HASTA EL CITOSOL: se emplea un sistema de lanzaderas para el transporte, concretamente la lanzadera del citrato.

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El acetil-CoA se condensa con una molécula de oxaloacetato para dar una molécula de citrato por al citrato sintasa. El citrato atraviesa la membrana mitocondrial y sale al citosol. Este citrato se transforma en oxaloacetato por la citrato liasa y se libera el Acetil-CoA y oxalacetato de nuevo al citosol. El oxaloacetato por la malato DH se transforma en malato con requerimiento de NADH. El malato por la enzima málica se transforma en piruvato con desprendimiento de NADPH. El piruvato entra en la membrana mitocondrial, gracias a un contransporte con protones, y por la piruvato carboxilasa se transforma en oxaloacetato. Esta reacción está también presente en las reacciones anapleróticas. ACTIVACIÓN DEL ACETIL-COA: conversión del Acetil-CoA a malonil-CoA (forma activada del acetil-CoA para la lipogénesis), con gasto de 1 molécula de ATP. Esta reacción de carboxilación está catalizada por la Acetil-CoA carboxilasa (ACC) que requiere como cofactor a la biotina como grupo prostético (B8). Es el paso sobre el cual se lleva a cabo la mayor parte de la activación. SÍNTESIS DE LOS ÁCIDOS GRASOS: El tercrer paso lo lleva a cabo el complejo multienzimático de la ácido graso sintasa. El acetil-CoA se transforma en palmitato. El ácido graso que utiliza un sistema circular con dos proteínas transportadoras carriers de grupos acilo (ACP) en los cuales se anclan los ácidos grasos que se están elongando. El ácido graso activado está unido a la enzima, anclado a ella y ahí es donde se adicionan los ácidos grasos pequeños. 1 palmitato (16C) se produce a partir de 8 Acetil-CoAs requiere 7 ATPs y 14 NADPHs. Se requieren 7 ATPs y no 8 porque solo necesitamos activar 7 Acetil-CoAs ya que el primero se coloca tal cual.

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COMPLEJO DE LA ÁCIDO GRASO SINTASA Tiene: • ACP: acil carrier protein. • AT: acetil-CoA-ACP transacilasa. • KS: beta-cetoacil-ACP sintasa. • MT: malonil-CoA-ACP transacilasa. • KR: beta-cetoacil-ACP reductasa. • HD: 3-hidroxiacil-ACP deshidratasa.

•ER: 3-enoil-ACP reductasa. 1º brazo—> tiene un residuo de cisteína y un grupo tiol (SH). Es donde se une el primer Acetil-CoA y se libera un CoA. 2º brazo—> contiene un residuo de pantotina (B5) y un residuo de tiol. Es el lugar donde se produce la unión del malonil-CoA. Al unirse se libera el CoA. Los grupos tiol son los residuos que hacen que sea posible su unión a Acetil-CoA y al malonil-CoA. Todas estas reacciones las catalizan las transacetilasas. CONDENSACIÓN—> unión del Acetil-CoA y el malonil-CoA por la enzima condensante. Se libera una molécula de CO2 y el brazo corto queda vacío. REDUCCIÓN—> catalizada por la enzima reductasa. Necesitamos NADPH. DESHIDRATACIÓN—> catalizada por la enzima deshidratasa. REDUCCIÓN—> gasto de ATP.

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Por último el ácido graso de 4 átomos de carbono (ácido butílico) es el resultado que obtenemos de una primera vuelta del ácido graso sintasa. Lo normal es que el ácido graso siga creciendo. En el brazo largo se produce la elongación mientras en el brazo corto se produce la entrada del acetil-CoA. Para que pueda seguir creciendo en el brazo corto se coloca el butinil y en el brazo largo un nuevo malonil. Después se sigue el mismo proceso que en el caso anterior. Cuando ya tenemos el palmitoil se suelta y el ácido graso sintasa quedaría totalmente vacío. El tricloxán impide la lipogénesis en bacterias.

2. REGULACIÓN DE LA LIPOGÉNESIS: ACC ·POLIMERIZACIÓN DE LA ACETIL-COA CARBOXILASA: la acetil-CoA carboxilasa puede estar formando polímeros (activo) o monómeros. Cuando se elevan los niveles de citrato (que es un ciclo saturado y que no se necesita más ATP ni NADH). Se activa en la lipogénesis por polimerización de la Acetil-CoA carboxilasa. Cuando ya no se requiere lipogénesis la acetil-CoA carboxilasa se depolimeriza inducida por el producto final de la lipogénesis es el palmitil-CoA y, cuando se acumula, por el malonilCoA.

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·FOSFORILACIÓN-DEFOSFORILACIÓN: es una regulación covalente reversible. La AMPkinasa se activa por AMP. Cuando hay mucha AMP se precisa energía por lo que AMPkinasa es un sensor del estado energético de la célula. La forma fosforilada del ACC es la inactiva y la defosforilada la activa. La defosforilación la cataliza una fosfatasa que se activa por insulina por lo tanto la insulina activa la lipogénesis. Cuando las catecolaminas o el glucagón se unen a sus receptores activan un inhibidor de la fosfatasa por la cual están inhibiendo la lipogénesis.

Tejido adiposo: La glucosa entra al adipocito por GLUT4 que es sensible a la insulina, es decir, cuando aumenta l insulina glut4 se transloca a la membrana y esto permite la entrada de la glucosa. Una vez dentro para que llegue a dar el acetil coa se da la glucolisis para dar piruvato, la inusllina activa la glucolisis. Tras obtener el piruvato este entra en la mitocondria que va a la transformación a acetil coa. El acetil coa en vez de entrar en el ci-

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clo de Krebs se transforma en malonin coA y va a la adipogénesis. Se empieza a formar el acido graso y el palmitil coa inhibe el ACC por despolimerización de la enzima cuando ya hay suficiente palmitil. Para la adipogénesis se necesita NADPH que viene de la vía de las pentosas fosfato.

ELONGACIÓN DEL PALMITATO Elongación y a continuación desaturación si es necesaria. Síntesis de ag de > 16C Se da en la cara citoplasmática de la membrana del REL y en la mitocondria. Utiliza coA (en lugar de ACP) y enzimas aisladas ( en lugar de un complejo enzimático). EL sustrato mayoritario palimitil-coa y elvproducto mayoritario acido esteárico En sistema nervioso hasta 24 C Tipo de reacciones: condensación, reducción deshidratación y reducción. Partimos del acido graso activado que se condensa con el malonil a beta-cetoacil-CoA que se reduce con NADPH para dar beta-hidroxiacil-CoA que se deshidrata para dar transenoil-CoA y se reduce por ultimo a acil-coa. Los acidos grasos cuanto mas largos menos abundante

DESATURACIÓN Hay que introducir dobles enlaces por unas enzimas llamadas desaturasas que generan el doble enlace pero en el caso de los mamíferos ese doble enlace se puede introducir hasta el carbono 9 como máximo, no más allá de este. Eso significa que todos

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los ácidos grasos con dobles enlaces por encima del carbono 9 son ácidos grasos esenciales y tenemos que tomarlos en la dieta como el acido linoleico el linolénico o el araquidónico.(saber cuantos C tiene cada uno) La desaturasa 9 introduce los dobles enlaces en la posición 9 , estaremos oxidando al acido graso. Estas desaturasas necesitan en el centro activo Fe que pasa de Fe 2+ a 3+. BIOSÍNTESIS DE ACILGLICÉRIDOS Los acilglicéridos están compuestos por un esqueleto de glicerol (monosacárido alcohol) al que se unen ácidos grasos. SÍNTESIS DE TRIGLICÉRIDOS Se produce en: • •

• •

Tejido adiposo blanco: se almacenan en vacuolas en el citosol. Hígado: se incorporan a unas lipoproteínas denominadas VLDL (lipoproteínas de muy baja densidad. Tienen algo mas de triglicéridos que los quilomicrones. Se secretan a la circulación. Musculo esquelético y corazón: síntesis muy baja. Tiene como función degradarlas para obtener ATP de uso propio. Mucosa intestinal: a partir de los productos liberados durante la digestión de las grasas y los vierte a la circulación en forma de quilomicrones. En el resto de los tejidos no se sintetizan triglicéridos o su síntesis es tan escasa que no merecen mención.

SÍNTESIS DE LÍPIDOS COMPLEJOS ÁCIDO FOSFATÍDICO A partir de la glucosa y del glicerol es de donde se produce su síntesis: •

•

Glucosa: tras la glucolisis se transforma en dihidroxiacetona-p y a partir de esta es donde se produce la síntesis del ácido fosfatídico. Se lleva a cabo tanto en el hígado como en el tejido adiposo. La dihidroxiacetona-p se va a reducir a glicerol 3P por medio de la gliceraldehído 3P DH. Glicerol: por fosforilación se transforma en una fase en Glicerol 3-P y, a partir de aquí se transforma en ácido fosfatídico. Por la glicerol kinasa se fosforila en el carbono 3. Actividad muy elevada en el hígado y muy baja en el tejido adiposo.

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Glicerol-3P es el esqueleto del ácido graso en su forma activa (fosforilada). Nos faltan los ácidos grasos. Los ácidos grasos tienen que estar activados por el Acil-CoA (para que se activen se gastan 2ATPs). Necesitamos Acil-CoA y ATP. Al glicerol 3P, por medio del la transferasa se añade un ácido graso activado. Cuadno se produce la unión se libera un CoA à tenemos un monoacil glicerolP. Se repite el proceso y obtenemos el ácido fosfatídico (tiene un grupo P esterificando en el carbono 3).

SÍNTESIS DE TG La reacción de síntesis la cataliza la lipina (ácido fosfatídico fosfatasa). Está en el hígado, enterocitos y tejido adiposo, e hidroliza el enlace fosfodiester del carbono 3 y se libera un Pi. Se incorpora en el C3 un ácido graso (activado con CoA por un Acil-CoA sintasa). REGULACIÓN:

El hígado no puede almacenar TG. La insulina regula todos los pasos de la síntesis de TG. El LPL hidroliza los TG en ácidos grasos y glicerol. También puede hidrolizar las VLDL del hígado.

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